FARESTON
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Fareston 60 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 60 mg di toremifene (come citrato) Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Bianca, rotonda, piatta, arrotondata ai bordi con dicitura TO 60 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston non � raccomandato in pazienti affette da tumori con recettore per l�estrogeno negativo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata � di 60 mg, una compressa, al giorno. Insufficienza renale: Non � necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale. Danno epatico: Il toremifene deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere anche sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche, b) Caratteristiche osservate nelle pazienti).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Una pregressa iperplasia dell�endometrio e una grave insufficienza epatica rappresentano controindicazioni all�impiego a lungo termine del toremifene. Ipersensibilit� al toremifene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima dell�inizio del trattamento deve essere effettuata una visita ginecologica, prestando particolare attenzione a pre-esistenti anormalit� dell�endometrio.
Successivamente la visita ginecologica deve essere ripetuta almeno una volta l�anno.
Le pazienti che presentano in aggiunta un rischio di tumore dell�endometrio, es.
pazienti ipertese o diabetiche, con elevato BMI (>30) o trattate precedentemente con terapia ormonale sostitutiva, devono essere attentamente controllate (vedere anche sezione 4.8 Effetti indesiderati). Pazienti con anamnesi positiva per grave malattia tromboembolica, in generale, non devono essere trattate con toremifene (vedere anche sezione 4.8 Effetti indesiderati). Pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o affette da angina pectoris grave devono essere attentamente controllate. 2 All�inizio del trattamento con toremifene pu� insorgere ipercalcemia in pazienti con metastasi ossee che, pertanto, devono essere attentamente controllate. Non sono disponibili dati sistematici in pazienti con diabete instabile, in pazienti con condizioni generali gravemente compromesse o in pazienti con insufficienza cardiaca.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti specifici studi di interazione. I farmaci che riducono l�escrezione renale di calcio, es.
i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia. Gli induttori enzimatici, quali il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono aumentare il metabolismo del toremifene riducendone cos� la concentrazione sierica allo steady-state.
In casi di questo genere pu� essere necessario raddoppiare la dose giornaliera. Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e anticoagulanti tipo warfarin, la quale induce un importante aumento del tempo di sanguinamento.
Pertanto la somministrazione contemporanea del toremifene con i suddetti farmaci deve essere evitata. Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da farmaci inibitori del sistema enzimatico CYP 3A, indicato come responsabile delle principali vie metaboliche del toremifene stesso.
Esempi di questi farmaci sono il ketoconazolo e gli antimicotici della stessa classe, eritromicina e troleandomicina.
L�uso concomitante di questi farmaci con il toremifene deve essere valutato con attenzione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L�uso del toremifene � raccomandato nelle pazienti in post-menopausa.
A causa della mancanza di dati specifici nell�uomo, il toremifene non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l�allattamento. Negli studi di riproduzione animale il toremifene impedisce l�impianto, travaglio disfunzionale e riduce la sopravvivenza perinatale.
Inoltre il trattamento durante il periodo di organogenesi determina modifiche nell�ossificazione, anomalie costali ed edema fetale. Nei ratti, nel corso dell�allattamento � stata osservata una diminuzione dell�incremento del peso corporeo della prole.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Gli effetti indesiderati pi� frequenti sono vampate di calore, sudorazione, sanguinamento uterino, leucorrea, affaticamento, nausea, rash, prurito, sensazione di instabilit� e depressione.
Le reazioni sonoin genere di carattere lieve e per la maggior parte dovute all�azione ormonale del toremifene.  3Reazioni indesiderate suddivise per organi/sistemi 

Organi/sistemi Molto comuni* Comuni* Non comuni* Rari* Molto rari*
Disturbi riproduttivi nelle donne   sanguinamen to uterino, leucorrea ipertrofia endometriale polipi endometriali iperplasia endometriale, tumore dell�endomet rio
Disturbi di carattere generale vampate di calore, sudorazione affaticament o, edema aumento di peso, cefalea    
Disturbi gastrointestinal i   nausea, vomito perdita di appetito, costipazione    
Disturbi della cute e suoi annessi   rash, prurito     alopecia
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico   sensazione di instabilit� insonnia vertigini  
Disturbi psichiatrici   depressione      
Disturbi dell�apparato respiratorio     dispnea    
Disturbi della visione         opacit� corneale transitoria
Disturbi della coagulazione � piastrine e sanguinamento     eventi tromboembolic i    
Disturbiepatici e biliari       aumento delle transaminasi ittero

 *Le reazioni indesiderate sono ordinate secondo la loro frequenza usando la seguente convenzione:molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1-000, <1/100), rare (>1/10-000,<1/1-000), molto rare (<1/10-000 inclusi casi isolati) Gli eventi tromoembolici includono trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere anche sezione 4-8 Effetti indesiderati).La terapia con il toremifene � stata associata a variazioni dei livelli degli enzimi epatici (aumento delle transaminasi) e, in occasioni molto rare, a pi� gravi anormalit� della funzionalit� epatica (ittero). In pazienti con metastasi ossee sono stati riportati alcuni casi di ipercalcemia all�inizio della terapia con il toremifene. Durante il trattamento pu� svilupparsi ipertrofia endometriale a causa del parziale effetto estrogenico del toremifene.  4Esiste un rischio di aumento di alterazioni dell�endometrio che includono iperplasia, polipi e tumore.
Ci� pu� essere dovuto al sottostante meccanismo/stimolazione estrogenica (vedere anche sezione 4-8Effetti indesiderati). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In studi su volontari sani si sono osservati vertigini, cefalea e sensazione di instabilit� a dosi di 680 mg/die.
Non esiste alcun antidoto specifico e il trattamento � sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Anti-estrogeni, codice ATC: L02BA02 Il toremifene � un derivato non steroideo del trifeniletilene.
Come avviene per altri farmaci appartenenti a questa classe, es.
tamoxifen e clomifene, il toremifene si lega ai recettori per gli estrogeni e pu� cos� svolgere un�attivit� estrogenica, antiestrogenica o entrambe, a seconda della durata del trattamento, della specie animale, del sesso, dell�organo bersaglio e della variabile selezionata.
In genere, tuttavia, i derivati non steroidei del trifeniletilene svolgono un�attivit� prevalentemente antiestrogenica nei ratti e nell�uomo ed estrogenica nei topi. Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario, il trattamento con toremifene � associato ad una modesta riduzione sia del colesterolo sierico totale che delle proteine a bassa densit� (LDL). Il toremifene si lega in modo specifico ai recettori per gli estrogeni, in maniera competitiva con l�estradiolo, e inibisce la sintesi del DNA estrogeno-indotta e la replicazione cellulare.
In alcuni tumori sperimentali e/o in seguito all�utilizzo di alte dosi, il toremifene mostra effetti anti-tumorali che non sono estrogeno-dipendenti. L�effetto anti-tumorale del toremifene nel carcinoma mammario � principalmente dovuto al suo effetto antiestrogenico, anche se altri meccanismi (mutamenti dell�espressione oncogenica, della secrezione dei fattori di crescita, induzione di apoptosi ed influenza sulla cinetica del ciclo cellulare) possono essere coinvolti nella sua attivit� anti-tumorale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il toremifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale.
I picchi di concentrazione sierica si ottengono entro 3 ore (range 2 � 5 ore).
L�assunzione di cibo non determina alcun effetto sull�assorbimento del farmaco ma pu� ritardare di 1,5 � 2 ore il raggiungimento del picco di concentrazione.
Le variazioni dovute all�assunzione di cibo non sono clinicamente significative. La curva di concentrazione sierica pu� essere descritta secondo una equazione biesponenziale.
L�emivita della prima fase (distribuzione) � di 4 ore (range 2 � 12 ore) e quella della seconda fase (eliminazione) � di 5 giorni (range 2 � 10 giorni).
I parametri di disponibilit� basale (CL e V) non potevano essere valutati a causa della mancanza di studi per somministrazione endovenosa.
Il toremifene si lega in misura notevole (>99,5 %) alle proteine sieriche, prevalentemente all�albumina. Il toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali giornaliere comprese tra 11 e 680 mg.
Al dosaggio raccomandato di 60 mg/die, la concentrazione media di toremifene allo steady-state � pari a 0,9 g/ml (range 0,6 - 1,3 g/ml). 5 Il toremifene viene ampiamente metabolizzato.
Nel siero umano il metabolita principale � l�N- demetiltoremifene con emivita media di 11 giorni (range 4 � 20 giorni).
Le sue concentrazioni allo steady-state sono circa il doppio rispetto a quelle del composto originario.
L�attivit� antiestrogenica � simile a quella del composto originario mentre l�effetto antitumorale � minore. Il metabolita principale si lega alle proteine plasmatiche in maniera anche pi� marcata del toremifene, infatti la frazione legata alle proteine � > 99,9 %.
Nel siero umano sono stati identificati tre metaboliti minori: il (deaminoidrossi)toremifene, il 4.idrossitoremifene e l�N,N-didemetiltoremifene.
Sebbene presentino effetti ormonali teoricamente interessanti, le loro concentrazioni durante il trattamento con toremifene sono troppo basse per avere una qualche importanza dal punto di vista biologico. Il toremifene viene eliminato soprattutto sotto forma di metaboliti attraverso le feci, ipotizzandone una circolazione enteroepatica.
Circa il 10% della dose somministrata viene eliminata attraverso le urine sotto forma di metaboliti.
A causa della lenta eliminazione, le concentrazioni sieriche allo steady-state si raggiungono in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane. b) Caratteristiche osservate nelle pazienti L�efficacia clinica antitumorale e le concentrazioni sieriche non hanno correlazioni positive alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg. Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda il polimorfismo metabolico.
Il complesso enzimatico riconosciuto come responsabile del metabolismo del toremifene nell�uomo � una ossidasi epatica a funzione mista citocromo P450-dipendente.
La principale via metabolica, vale a dire l�N- demetilazione, viene mediata prevalentemente dal CYP 3A. La farmacocinetica del toremifene � stata valutata in uno studio aperto con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti: soggetti normali, pazienti con funzionalit� epatica compromessa (AST media 57 U/L - ALT media 76 U/L - gamma GT media 329 U/L) o attivata (AST media 25 U/L - ALT media 30 U/L - gamma GT media 91 U/L - pazienti trattati con antiepilettici) e pazienti con funzionalit� renale compromessa (creatinina: 176 �mol/L).
In questo studio le cinetiche del toremifene in pazienti con funzionalit� renale compromessa non erano alterate in modo significativo se confrontate con quelle dei soggetti normali.
L�eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo significativo nei pazienti con funzionalit� epatica attivata e diminuiva nei pazienti con funzionalit� epatica compromessa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� acuta del toremifene � bassa con una DL-50 superiore a 2000 mg/kg nei ratti e nei topi.
In studi di tossicit� ripetuta, la causa di decesso nei ratti � rappresentata da dilatazione gastrica.
In studi di tossicit� acuta e cronica la maggior parte dei risultati sono correlabili agli effetti ormonali del toremifene.
Gli altri risultati non sono significativi dal punto di vista tossicologico.
Il toremifene non ha mostrato alcuna attivit� genotossica e non si � rivelato cancerogeno nel ratto.
Nei topi gli estrogeni provocano tumori dell�ovaio e del testicolo nonch� iperostosi e osteosarcoma.
Il toremifene ha un effetto specie-specifico estrogeno-simile nei topi ed � causa di tumori di questo tipo.
Si ritiene che questi risultati abbiano scarsa importanza ai fini della sicurezza del farmaco nell�uomo, dove il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno. 6

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Amido di mais Lattosio Povidone Acqua depurata Glicolato di amido di sodio Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister costituito dall�accoppiamento di una pellicola di PVC verde con un foglio di alluminio, contenuto in scatola di cartone. Confezioni: 30 e 100 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ORION CORPORATION Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finlandia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

14 febbraio 1996 7

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

8

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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