FASTURTEC
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Fasturtec 1,5 mg/ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Dopo ricostituzione 1 ml di Fasturtec concentrato contiene 1,5 mg di rasburicase. Fasturtec è un enzima urato-ossidasi ricombinante prodotto da un ceppo geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae.
Rasburicase è una proteina tetramerica con identiche subunità di massa molecolare di circa 34 kDa. 1 mg corrisponde a 18,2 EAU*. *1 unità di attività enzimatica (EAU) corrisponde alla capacità dell’enzima di convertire 1 mole di acido urico in allantoina in un minuto nelle condizioni operative descritte: 30 °C  1 °C, tampone TEA pH 8,9.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione La polvere è un granulo (pellet) intero o rotto di colore bianco o biancastro. Il solvente è un liquido limpido e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento e profilassi dell’iperuricemia acuta, allo scopo di prevenire l’insufficienza renale acuta, in pazienti con neoplasie ematologiche maligne con cospicua massa tumorale e a rischio di lisi o riduzione tumorale rapida all’inizio della chemioterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Fasturtec deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto di chemioterapia delle neoplasie ematologiche maligne. Fasturtec deve essere usato solo immediatamente prima e durante l’inizio della chemioterapia, in quanto ad oggi, non ci sono dati sufficienti per consigliare cicli ripetuti di trattamento. La dose raccomandata di Fasturtec è 0,20 mg/kg/die.
Fasturtec viene somministrato una volta al giorno tramite infusione endovenosa di 30 minuti in 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (vedere paragrafo 6.6 ). La durata del trattamento con Fasturtec può arrivare fino a 7 giorni, la durata esatta deve essere stabilita sulla base di un adeguato monitoraggio dei livelli di acido urico nel plasma e di una valutazione clinica. La somministrazione di rasburicase non richiede nessun cambiamento nel tempo o nella programmazione dell’inizio della chemioterapia citoriduttiva. La soluzione di rasburicase deve essere infusa per 30 minuti.
Allo scopo di prevenire ogni possibile incompatibilità tra farmaci, la soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa da quella utilizzata per l’infusione di agenti chemioterapici.
Se l’uso di una linea separata non è possibile, si deve lavare la linea con una soluzione salina tra l’infusione di agenti chemioterapici e rasburicase.
Per l’istruzione per l’uso vedere paragrafo 6.6.. Dato che rasburicase può degradare l’acido urico in vitro, devono essere utilizzate precauzioni particolari durante la manipolazione di campioni per la determinazione di acido urico plasmatico, vedere paragrafo 6.6 . Informazioni aggiuntive sulle popolazioni speciali. Pazienti con insufficienza renale o epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti pediatrici: poiché non è necessario un aggiustamento della dose, la dose raccomandata è 0,20 mg/kg/die.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Deficit di G6PD e altri disordini metabolici cellulari conosciuti come causa di anemia emolitica.
Il perossido di idrogeno è un sottoprodotto della conversione di acido urico ad allantoina.
Per prevenire una possibile anemia emolitica indotta da perossido di idrogeno, rasburicase è controindicato in pazienti con questi disordini.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Rasburicase, come altre proteine, può indurre reazioni allergiche nell’uomo.
L’esperienza clinica con Fasturtec dimostra che i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati di tipo allergico, specialmente gravi reazioni di ipersensibilità compresa anafilassi (vedere paragrafo 4.8).
In questi casi il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e una terapia appropriata deve essere iniziata. Deve essere usata cautela nei pazienti con anamnesi di allergie atopiche. Ad oggi, su pazienti trattati più volte sono disponibili dati insufficienti per raccomandare cicli multipli di trattamento.
Sono stati identificati anticorpi anti-rasburicase in pazienti trattati e in volontari sani a cui è stato somministrato rasburicase. In pazienti che hanno assunto Fasturtec è stata segnalata metaemoglobinemia.
Fasturtec deve essere interrotto immediatamente e definitivamente in pazienti che hanno sviluppato metaemoglobinemia e devono essere intraprese misure appropriate (vedere paragrafo 4.8). In pazienti che hanno assunto Fasturtec è stata segnalata emolisi.
In questi casi il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e devono essere intraprese misure appropriate (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di Fasturtec riduce i livelli di acido urico fino ad abbassarli a livelli normali e attraverso questo meccanismo riduce la possibilità di sviluppare insufficienza renale dovuta alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali a causa dell’iperuricemia.
La lisi tumorale può anche esitare in iperfosfatemia, iperkalemia e ipocalcemia.
Fasturtec non è direttamente efficace nel trattamento di queste anomalie.
I pazienti, pertanto, devono essere strettamente monitorati. Fasturtec non è stato studiato nei pazienti con iperuricemia nell’ambito di disordini mieloproliferativi. Non ci sono dati disponibili per consigliare l’uso sequenziale di Fasturtec e allopurinolo. Per assicurare misurazioni accurate del livello plasmatico di acido urico, durante il trattamento con Fasturtec si deve seguire una stretta procedura di manipolazione dei campioni (vedere paragrafo 6.6 ).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi metabolici.
Dato che rasburicase è esso stesso un enzima, dovrebbe essere un candidato improbabile per un’interazione tra farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per rasburicase, non sono disponibili dati clinici riguardanti donne in gravidanza trattate.
Non sono stati condotti studi su animali riguardo agli effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto il rischio potenziale per l’uomo.
Fasturtec non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne che allattano al seno. Non è noto se rasburicase viene escreto nel latte umano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Fasturtec è somministrato come terapia di supporto in concomitanza alla chemioterapia citoriduttiva di neoplasie maligne avanzate quindi, dato il numero significativo di eventi avversi dovuti alla malattia di base e al suo trattamento, è difficile attribuire la causalità di eventi avversi. Gli eventi avversi correlati al farmaco più significativi sono state reazioni allergiche comuni, principalmente rash.
Casi di ipotensione (< 1%), broncospasmo (< 1%), rinite (< 0,1%) e gravi reazioni di ipersensibilità (< 1%), compresa anafilassi (< 0,1%) sono state attribuite anche a Fasturtec. In studi clinici, disordini ematologici quali emolisi, anemia emolitica e metaemoglobinemia sono causati da Fasturtec non comunemente.
La digestione enzimatica di acido urico a allantoina da parte di rasburicase produce perossido di idrogeno e in alcune popolazioni a rischio, quali quelle con deficit di G6PD, sono state osservate anemia emolitica o metaemoglobinemia. Inoltre, reazioni avverse di grado 3 o 4 possibilmente attribuibili a Fasturtec e riportate negli studi clinici, sono elencate sotto, per classificazione sistemica organica e frequenza.
Le frequenze sono state definite come segue: comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100). 

  Comune Non comune
Patologie del sistema nervoso   Cefalea
Patologie gastrointestinali   DiarreaVomitoNausea
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione Febbre  

  All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In base al meccanismo di azione di Fasturtec, un sovradosaggio porterebbe a concentrazioni plasmatiche di acido urico basse o non determinabili e a un aumento della produzione di perossido di idrogeno.
Quindi i pazienti sospettati di aver ricevuto un sovradosaggio devono essere monitorati per emolisi e devono essere intraprese misure generali di supporto in quanto non è stato identificato un antidoto specifico per Fasturtec.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF07. Nell’uomo, l’acido urico è il prodotto finale del catabolismo delle purine.
L’aumento acuto dei livelli plasmatici di acido urico, conseguente ad una massiva lisi di cellule maligne e durante chemioterapia citoriduttiva, può portare al deterioramento della funzionalità renale e all’insufficienza renale, che sono legate alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali.
Rasburicase è un agente uricolitico molto potente che catalizza l’ossidazione enzimatica di acido urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto dal rene nelle urine. L’ossidazione enzimatica di acido urico conduce alla formazione stechiometrica di perossido di idrogeno.
L’aumento di perossido di idrogeno al di sopra dei livelli fisiologici può essere eliminato da antiossidanti endogeni e l’unico aumento di rischio è quello di emolisi in pazienti con deficit di G6PD e in pazienti con anemia non ereditaria. Nei volontari sani una marcata diminuzione dose-correlata dei livelli plasmatici di acido urico è stata osservata in un intervallo di dose di Fasturtec da 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg. Uno studio comparativo randomizzato di fase III, con l’utilizzo della dose raccomandata, ha mostrato un inizio significativamente più rapido dell’azione di Fasturtec in confronto ad allopurinolo.
Quattro ore dopo la prima dose, c’era una differenza significativa (p < 0,0001) nel cambiamento medio percentuale dal livello basale di concentrazione plasmatica di acido urico nel gruppo Fasturtec (-86,0%) in confronto al gruppo allopurinolo (-12,1%). Il tempo per la prima conferma di livelli normali di acido urico nei pazienti iperuricemici è 4 ore per Fasturtec e 24 ore per allopurinolo.
Inoltre, questo rapido controllo dell’acido urico in questa popolazione si accompagna a miglioramenti della funzionalità renale.
A sua volta questo permette un’efficiente escrezione del carico di fosfato serico, prevenendo un’ulteriore deterioramento della funzionalità renale da precipitazione di calcio/fosforo. Popolazione pediatrica: Nei principali trial clinici pre-registrativi, 246 pazienti (< 18 anni) sono stati trattati con rasburicase alle dosi di 0,15 mg/kg/die o 0,20 mg/kg/die per 1 - 8 giorni (principalmente da 5 a 7 giorni).
I risultati di efficacia, valutati su 229 pazienti, hanno mostrato un tasso di risposta totale (normalizzazione dei livelli di acido urico nel plasma) del 96,1%.
I risultati sulla sicurezza, valutati su 246 pazienti, sono congruenti con il profilo degli eventi avversi riscontrato nella popolazione generale. Gli studi di sicurezza a lungo termine condotti su 867 pazienti (< 18 anni) trattati con rasburicase ad una dose di 0,20 mg/kg/die per 1.24 giorni (principalmente da 1 a 4 giorni) hanno evidenziato un profilo di sicurezza ed efficacia, congruenti con quelli degli studi registrativi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo steady state viene raggiunto al giorno 2 - 3.
Non si è osservato un accumulo inatteso di rasburicase.
Nei pazienti il volume di distribuzione è stato 110 - 127 ml/kg, che è comparabile al volume vascolare fisiologico.
La clearance di rasburicase è stata di circa 3,5 ml/h/kg e l’emivita di eliminazione di circa 19 ore.
I pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica sono stati principalmente bambini e adolescenti.
Basandosi su questi dati limitati sembra che la clearance aumenti (circa 35%) nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una esposizione sistemica più bassa. Rasburicase è una proteina e quindi: 1) non dovrebbe legarsi a proteine 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire la via di altre proteine, per esempio idrolisi peptidica 3) è improbabile che sia un candidato nelle interazioni tra farmaci. L’eliminazione renale di rasburicase è considerata una via minore per la clearance di rasburicase.
Dato che il metabolismo dovrebbe avvenire per idrolisi peptidica, un’insufficienza epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
L’interpretazione degli studi non-clinici è impedita dalla presenza di urato-ossidasi endogeno nei modelli animali standard.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: alanina mannitolo sodio fosfato dibasico dodecaidrato sodio fosfato dibasico diidrato sodio fosfato monobasico diidrato. Solvente: poloxamer 188 acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa rispetto a quella utilizzata per l’infusione di agenti chemioterapici, per prevenire ogni possibile incompatibilità da farmaco.
Se non è possibile utilizzare una linea separata, la linea deve essere lavata con una soluzione salina tra l’infusione degli agenti chemioterapici e di rasburicase. Per l’infusione non si devono utilizzare filtri. Per la diluizione non utilizzare soluzioni di glucosio, a causa di una potenziale incompatibilità.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. - Dopo ricostituzione o diluizione si raccomanda l’uso immediato.
Tuttavia, la stabilità è stata dimostrata per 24 ore tra +2 °C e +8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Polvere in flaconcino: conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare. Conservare nel confezionamento originale, in modo da proteggere dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fasturtec è fornito in confezioni da: 3 flaconcini da 1,5 mg di rasburicase e 3 fiale da 1 ml di solvente.
La polvere è fornita in flaconcini di vetro chiaro (tipo I) da 3 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 2 ml. 1 flaconcino da 7,5 mg di rasburicase e 1 fiala da 5 ml di solvente.
La polvere è fornita in flaconcini di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Rasburicase deve essere ricostituita con l’intero volume della fiala di solvente fornita (un flaconcino di 1,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala di 1 ml di solvente; un flaconcino di 7,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala di 5 ml di solvente).
La ricostituzione porta a una soluzione con concentrazione 1,5 mg/ml di rasburicase da diluire ulteriormente in una soluzione 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio per uso endovenoso. Ricostituzione della soluzione: Aggiungere il contenuto di una fiala di solvente ad un flaconcino contenente rasburicase e miscelare girandolo molto delicatamente in condizioni di asepsi controllate e validate.
Non agitare. Esaminare visivamente prima dell’uso.
Devono essere utilizzate soltanto soluzioni limpide, incolori e prive di particelle. Solo per uso singolo, ogni soluzione inutilizzata deve essere eliminata. Il solvente non contiene conservanti, quindi la soluzione ricostituita deve essere diluita in condizioni di asepsi controllate e validate. Diluizione prima dell’infusione: Il volume di soluzione ricostituita richiesto dipende dal peso del paziente.
Può essere necessario usare più fiale per ottenere la quantità di rasburicase richiesta per una somministrazione.
Il volume di soluzione ricostituita richiesto, prelevato da una o più fiale, deve essere ulteriormente diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume totale di 50 ml.
La concentrazione di rasburicase nella soluzione finale per l’infusione dipende dal peso corporeo del paziente. La soluzione ricostituita non contiene conservanti, quindi la soluzione diluita deve essere infusa immediatamente. Infusione: L’infusione della soluzione finale deve essere effettuata in 30 minuti. Manipolazione del campione: Se è necessario controllare il livello di acido urico del paziente, deve essere seguita una rigida procedura di manipolazione dei campioni per ridurre ogni degradazione ex vivo.
Il sangue deve essere raccolto in provette precedentemente congelate contenenti l’anticoagulante eparina.
I campioni devono essere immersi in un bagno ghiaccio/acqua.
I campioni di plasma devono essere preparati immediatamente per centrifugazione in una centrifuga precedentemente raffreddata (4 °C).
Infine, il plasma deve essere mantenuto in un bagno ghiaccio/acqua e analizzato per l’acido urico entro 4 ore.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

sanofi-aventis 174, avenue de France F - 75013 Paris Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/170/001.002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 23 Febbraio 2001 Data dell’ultimo rinnovo: 23 Febbraio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni dettagliate su questo prodotto sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei M

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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