FEMARA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Femara � 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Principio attivo: letrozolo Ciascuna compressa rivestita contiene 2,5 mg di letrozolo. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 "Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite, giallo scuro, rotondeggianti, leggermente biconvesse con i bordi smussati.
Una parte riporta impressa la scritta "FV" e l'altra "CG".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

- Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo. - Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. - Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa. - Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. L�efficacia non � stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale estrogenico negativo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti adulte e anziane La dose consigliata di Femara � di 2,5 mg una volta al giorno.
Non � richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nel trattamento adiuvante, si raccomanda di continuare la terapia con Femara per 5 anni o fino a recidiva.
Nel trattamento adiuvante, � disponibile un�esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento � stata di 25 mesi). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene � disponibile un�esperienza clinica di 3 anni (durata mediana del trattamento). Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con Femara deve essere continuato finch� la progressione tumorale diventa evidente. FEMARA - torna all'INDICE farmaci 2.
Bambini Non pertinente. Pazienti con compromissione della funzionalit� epatica e/o renale Non � richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. I dati disponibili non sono conclusivi in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego� e 5.2 �Propriet� farmacocinetiche").

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato ormonale premenopausale; gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 5.3 �Dati preclinici di sicurezza�).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Femara non � stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Femara � stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalit� epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica.
In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2 - 3 volte rispetto ai volontari sani.
Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2 "Propriet� farmacocinetiche"). Femara � un agente potente nell�abbassare gli estrogeni.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, la durata mediana del follow-up di rispettivamente 30 e 39 mesi � insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di letrozolo.
Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densit� minerale ossea prima dell�inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo.
Il trattamento o la profilassi dell�osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Femara con questi farmaci non d� luogo ad interazioni clinicamente significative. Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c�� alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti. Non vi � alcuna esperienza clinica relativa all�uso di Femara in associazione con altri farmaci antitumorali. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450.
I citocromi CYP2A6 e CYP3A4 non svolgono un ruolo importante nel FEMARA - torna all'INDICE farmaci 3.
metabolismo del farmaco.
Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilit� dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ristretto.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Letrozolo � controindicato nelle donne prima della menopausa, durante la gravidanza o l�allattamento (vedere paragrafo 5.3 �Dati preclinici di sicurezza�).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poich�, con l'uso di Femara, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed � stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Femara � stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Femara nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento Femara e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo trattamento standard con tamoxifene (entrambi i gruppi di trattamento Femara e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse.
Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata.
La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze fisiologiche della deprivazione estrogenica (es.
vampate). Negli studi clinici condotti nella fase metastatica le reazioni avverse pi� frequentemente riportate sono state vampate di calore (10,8%), nausea (6,9%) e affaticamento (5,0%).
Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica (per es.
vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalit�, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con Femara rispetto al gruppo trattato con placebo � vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%).
La maggioranza di tali eventi � stata osservata durante il primo anno di trattamento.
C�� stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con Femara rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%). Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalit�, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo Femara e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, P=0,006). Dagli studi clinici e dall�esperienza successiva alla commercializzazione di Femara , sono state raccolte le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1: FEMARA - torna all'INDICE farmaci 4.
Tabella 1 Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza, partendo da quelle pi� frequenti , utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune ≥ 1% e  10%, non comune ≥ 0,1% e  1%, raro ≥ 0,01% e  0,1%, molto raro  0,01%, inclusi casi isolati. Infezioni e infestazioni Non comune: Infezione del tratto urinario Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) Non comune: Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene) Alterazioni del sangue e sistema linfatico Non comune: Leucopenia. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: Anoressia, aumento dell'appetito, ipercolesterolemia.
Non comune: Edema generalizzato. Disturbi psichiatrici Comune Depressione Non comune: Ansia inclusi nervosismo, irritabilit�. Alterazioni del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri. Non comune: Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare. Disturbi agli occhi Non comune Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata. Alterazioni cardiache Non comune: Palpitazioni, tachicardia. Alterazioni del sistema vascolare Non comune: Tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici. Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare. Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Non comune Dispnea Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comune: Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea. Non comune: Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci. Alterazioni del sistema epatobiliare Non comune Aumento degli enzimi epatici Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Aumento della sudorazione Comune: Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare.
Non comune: Prurito, secchezza della pelle, orticaria.
Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo FEMARA - torna all'INDICE farmaci 5.
Molto comune Artralgia Comune: Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee.
Non comune Artrite Alterazioni renali e delle vie urinarie Non comune Aumento della frequenza urinaria. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non comune Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: Vampate di calore, affaticamento incluso astenia Comune Malessere, edema periferico Non comune: Piressia, secchezza della mucosa, sete Indagini diagnostiche Comune: Aumento di peso Non comune: Perdita di peso

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con Femara. Non � noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Inibitore  non  steroideo  dell�aromatasi  (inibitore  della  biosintesi  di  estrogeni);  agente antineoplastico. Effetti farmacodinamiciL�eliminazione dell�effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni � un prerequisito per  la  successiva  risposta  tumorale  nei  casi  in  cui  la  crescita  del  tessuto  tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina.
Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall�azione dell�enzima aromatasi che   converte   gli   androgeni   surrenali   -   principalmente   l�androstenedione   ed   il testosterone - in estrone ed estradiolo.
La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso pu� pertanto essere ottenuta mediante l�inibizione specifica dell�enzima aromatasi.Il letrozolo � un inibitore non steroideo dell�aromatasi.
Esso inibisce l�enzima aromatasi legandosi         competitivamente   all�eme         del     citocromo     P450  dell�aromatasi,       con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove � presente.Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali.
La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.Nelle   pazienti   in   postmenopausa   con   carcinoma   mammario   in   fase   avanzata somministrazioni  giornaliere  di  0,1-5  mg  sopprimono  le  concentrazioni  plasmaticheFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        6- basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate.
Adosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilit� della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene  una  maggiore  soppressione  della  produzione  estrogenica.  Tale  soppressione  � stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.L'inibizione dell'attivit� dell'aromatasi da parte del letrozolo � altamente specifica.
Non� stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica.
Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonch� della attivit� della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di0,1-5 mg di letrozolo.
Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimanedi trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, nonha  documentato  alcuna  riduzione  della  produzione  di  aldosterone  o  di  cortisolo.
Conseguentemente,   non   �   stato   necessario   somministrare   integratori   a   base   di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.Non � stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni(androstenedione   e   testosterone)   in   donne   sane   in   postmenopausa   dopo   un'unica somministrazione  di  0,1  -  0,5  e  2,5  mg  di  letrozolo,  nonch�  delle  concentrazioni plasmatiche         di       androstenedione     nelle   pazienti       in       postmenopausa       trattate       con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici.
N� i livelli plasmatici di LH ed FSH, n� la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all�uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo. Trattamento adiuvanteUno  studio  multicentrico,  in  doppio  cieco  ha  randomizzato  pi�  di  8000  donne  in postmenopausa   con   carcinoma   della   mammella   in   fase   precoce   dopo   intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:Opzione 1:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anniC.
tamoxifene per 2 anni seguito da Femara per 3 anniD.
Femara per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anniOpzione 2:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anni I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30giorni dopo la data dello �switch�.
L�analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sar� effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario. Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per pi� di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o pi�. L�obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come  il  tempo  tra  la  randomizzazione  ed  il  primo  evento  di  recidiva  della  malattia primaria  a  livello  loco-regionale  o  a  distanza  (metastasi),  sviluppo  di  carcinoma invasivo  controlaterale  della  mammella,  comparsa  di  un  secondo  tumore  primario  inFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        7- sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo.
Femara ha ridotto del 19%il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  tamoxifene  (hazard  ratio  0,81;  P=0,003).  Il  tasso  di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni � stato dell�84,0% per Femara e dell�81,4% per tamoxifene.
Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con Femara � evidente   a   12   mesi   e   si   mantiene   per   oltre   5   anni.   Femara   ha   inoltre   ridotto significativamente  il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  tamoxifene,  sia  quando  era  stata somministrata  chemioterapia  (hazard  ratio  0,72;  P=0,018)  sia  senza  chemioterapia(hazard ratio 0,84; P=0,044). Per  la  sopravvivenza  globale,  obiettivo  secondario  dello  studio,  �  stato  riportato  un totale di 358 decessi (166 nel gruppo Femara e 192 nel gruppo tamoxifene).
Non � stata osservata  una  differenza  significativa  tra  i  trattamenti  in  termini  di  sopravvivenza globale  (hazard  ratio  0,86;  P=0,15).  La  sopravvivenza  libera  da  malattia  a  distanza(metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, � risultata   differente   sia   complessivamente   (hazard   ratio   0,73;   P=0,001)   sia   nei sottogruppi  pre-specificati.  Femara  ha  ridotto significativamente  del  17%  il  rischio  di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02). Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non � stata ottenuta una differenza significativa nel   carcinoma   mammario   controlaterale   (hazard   ratio   0,61;   P=0,09).   Un�analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo � risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurreil  rischio  di  recidiva  in  pazienti  con  linfonodi  positivi  (HR  0,71;  IC  95%  0,59,  0,85; P=0,0002)  mentre  nelle  pazienti  con  linfonodi  negativi  non  si  �  evidenziata  una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89).
Questo ridotto  beneficio  osservato  in  pazienti  con  linfonodi  negativi  �  stato  confermato  da un�analisi esplorativa di interazione (p=0,03). Le pazienti in trattamento con Femara hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto   a   quelle   in   trattamento   con   tamoxifene   (1,9%   vs   2,4%).   In   particolare l�incidenza  del  carcinoma  dell�endometrio  �  stata  inferiore  con  Femara  rispetto  a tamoxifene (0,2% vs 0,4%). I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3: Le analisi riassuntive riportate nella Tabella  4  non  riportano  i  due  gruppi  di  terapie  sequenziali  previsti  dall�opzione  di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia: Tabella 2   Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale  (ITT population)   Sopravvivenza libera da malattia
  FemaraN="4"003
  TamoxifeneN="4"007
 Hazard Ratio      P1(95 % IC)(endpoint primario)-eventi (definizione da protocollo, totale)Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)Sopravvivenza globale(endpoint secondario)- numero dei decessi (totale)Sopravvivenza libera da malattia
 351    428   0,81 (0,70 - 0,93)  0,0030  184    249   0,73 (0,60 - 0,88) 0,0012166    192    0,86 (0,70 - 1,06)  0,1546sistemica (endpoint secondario) 323   383   0,83 (0,72 - 0,97) 0,0172FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        8- FemaraN="4"003
 TamoxifeneN="4"007
 Hazard Ratio      P1(95 % IC)Carcinoma mammario controlaterale(invasivo)  (endpoint secondario)IC = intervallo di confidenza,
 19      31      0,61 (0,35 - 1,08)  0,09101   Logrank test, stratificato per l�opzione randomizzazione e per l�uso della chemioterapia adiuvanteTabella 3    Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e perprecedente chemioterapia adiuvante(ITT population) Hazard Ratio, IC 95% per hazard ratio  p1Sopravvivenza libera da malattiaStato linfonodale- Positivo- Negativo Precedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza globaleStato linfonodale- Positivo- NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza libera da malattia a distanzaStato linfonodale-  Positivo-  NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoIC = intervallo di confidenza1   livello di significativit� �modello Cox
    0,71 (0,59 - 0,85)0,98 (0,77 - 1,25)0,72 (0,55 - 0,95)0,84 (0,71 - 1,00)0,81 (0,63 - 1,05)0,88 (0,59 - 1,30)0,76 (0,51 - 1,14)0,90 (0,71 - 1,15)  0,67 (0,54 - 0,84)0,90 (0,60 - 1,34)0,69 (0,50 - 0,95)0,75 (0,60 - 0,95)
    0,00020,88750,01780,04350,11270,50700,18480,3951  0,00050,59730,02420,0184FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        9- Tabella 4    Analisi �primary core�: endpoints di efficacia secondo l�opzione dirandomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT population)  Endpoint    Opzione     Statistica  Letrozolo   TamoxifeneSopravvivenza libera da malattia(Endpoint primario,definizione da protocollo)
 1        Eventi / n    100 / 1546  137 / 1548 HR (IC 95%), P     0,73 (0,56 - 0,94), 0,01592       Eventi / n    177 / 917    202 / 911HR (IC 95%), P     0,85 (0,69 � 1,04), 0,1128Globale        Eventi / n    277 / 2463 339 / 2459HR (IC 95%), P     0,80 (0,68 - 0,94), 0,0061  Sopravvivenza libera damalattia (con esclusione di tumori secondari)
 1        Eventi / n    80 / 1546    110 / 1548HR (IC 95%), P     0,73 (0,54 � 0,97), 0,02852       Eventi / n    159 / 917    187 / 911HR (IC 95%), P     0,82 (0,67 - 1,02), 0,0753Globale        Eventi / n    239 / 2463 297 / 2459HR (IC 95%), P     0,79 (0,66 � 0,93), 0,0063  Sopravvivenza libera damalattia a distanza(endpoint secondario)
 1        Eventi / n    57 / 1546    72 / 1548HR (IC 95%), P     0,79 (0,56 - 1,12), 0,19132       Eventi / n    98 / 917      124 / 911HR (IC 95%), P     0,77 (0,59 - 1-00), 0,0532Globale        Eventi / n    155 / 2463  196 / 2459HR (IC 95%), P     0,78 (0,63 - 0,96), 0,0195  Sopravvivenza globale(endpoint secondario)
 1        Eventi / n    41 / 1546    48 / 1548 HR (IC 95%), P     0,86 (0,56 � 1,30), 0,46172       Eventi / n    98 / 917      116 / 911HR (IC 95%), P     0,84 (0,64 - 1,10), 0,1907Globale        Eventi / n    139 / 2463  164 / 2459HR (IC 95%), P     0,84 (0,67 - 1,06), 0,1340P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l�uso della chemioterapia adiuvante e per l�analisi globale per l�opzione randomizzazione e per l�uso della chemioterapia adiuvante  La  durata  mediana  del  trattamento  (popolazione  valutata  per  la  sicurezza)  era  di  25mesi, il 73% delle pazienti � stato trattato per pi� di 2 anni, il 22% delle pazienti per pi�di  4  anni.  La  durata  mediana  del  follow  up  era  di  30  mesi  sia  per  letrozolo  sia  per tamoxifene.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        10- Eventi avversi che potrebbero essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportatinel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene.
Gli eventi avversi pi� comuni che si sono manifestati con Femara sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea.Di questi solo l�artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio Femara rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene).
Il trattamento con Femara � stato associato ad un pi� alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene).
Complessivamente, indipendentemente dalla causalit�, sono stati riportati,in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per  proporzioni  analoghe  di  pazienti  in  entrambi  i  gruppi  di  trattamento  (10,8%  per letrozolo, 12,2% per tamoxifene).
Tra questi, sono stati riportati eventi tromboemboliciin misura significativamente meno frequente con Femara (1,5%) rispetto a tamoxifene(3,2%)         (P<0,001)     mentre         l�insufficienza        cardiaca      �        stata  riportata     in         misura significativamente  pi�  frequente  con  Femara  (0,9%)  rispetto  a  tamoxifene  (0,4%)(P=0,006).  Tra  le  pazienti  con  valori  basali  di  colesterolo  totale  sierico  compresi nell�intervallo  di  normalit�,  si  �  osservato  un  aumento  del  colesterolo  totale  sierico superiore  a  1,5  volte  il  limite  superiore  normale  nel  5,4%  delle  pazienti  nel  braccio Femara rispetto all�1,1% nel braccio tamoxifene. Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifeneIn  uno  studio  multicentrico,  in  doppio  cieco,  randomizzato,  controllato  verso  placebo che ha coinvolto pi� di 5100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della  terapia  adiuvante  con  tamoxifene  (da  4-5  a  6  anni)  sono  state  randomizzate  al trattamento con Femara o a placebo.Un�analisi aggiornata effettuata ad un follow-up mediano di circa 39 mesi (il 70% delle pazienti era stato seguito per almeno 3 anni) ha evidenziato che Femara riduce del 44%il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  placebo  (hazard  ratio  0,56;  P<0,00001).  Il  beneficio statisticamente   significativo   a   favore   di   letrozolo   nel   DFS,   �   stato   osservato indipendentemente   dallo   stato   linfonodale   (linfonodi   negativi:   hazard   ratio   0,49; P=0,0004; linfonodi positivi: hazard ratio 0,58, P=0,00007).Per  la  sopravvivenza  globale,  obiettivo  secondario  dello  studio,  �  stato  riportato  un totale di 224 decessi (109 nel gruppo Femara, 100 nel gruppo placebo e 15 nel gruppo che ha fatto lo �switch� da placebo a Femara).
Complessivamente non � stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,80; P=0,10).In  questo  aggiornamento,  (durata  mediana  del  follow  up  era  di  3  anni)  i  risultati  del sottostudio  per  la  valutazione  della  densit�  minerale  ossea  (BMD)  (222  pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 3 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo  avevano  maggiori  diminuzioni  della  densit�  minerale  ossea  (BDM)  totale dell�anca (diminuzione mediana del 4% nella densit� minerale ossea (BMD) rispetto ad una diminuzione mediana del 1,7% nel gruppo placebo (P=0,131, corretto per l�uso di bifosfonati,    P=0,645).   Le   pazienti   in   trattamento   con   letrozolo   avevano   una diminuzione maggiore della densit� minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente  diversa.  Nel  sottostudio  per  la  valutazione  della  densit�  minerale ossea (BMD) � stata obbligatoria l�assunzione concomitante di supplementi di calcio edi vitamina D.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        11- Nello stesso aggiornamento, (durata mediana del follow up era di 47 mesi) i risultati delsottostudio  per  la  valutazione  dei  lipidi  (310  pazienti  arruolate)  non  hanno  mostrato alcuna  differenza  significativa  tra  il  gruppo  Femara  e  il  gruppo  placebo  nei  valori  di colesterolo  totale  o  in  alcuna  frazione  lipidica.  Nell�analisi  aggiornata,  nel  braccio Femara  il  7,7%  delle  pazienti  aveva  riportato  durante  il  trattamento  eventi  avversi cardiovascolari rispetto al 6,1% nel braccio placebo.
Tali eventi comprendono infarto del  miocardio  (Femara  0,8%,  vs  placebo  0,6%);  angina  che  necessita  di  intervento chirurgico (0,6% in entrambi i bracci di trattamento); peggioramento o angina di nuova insorgenza  (Femara  1,3%  vs  placebo  1,0%);  eventi  tromboembolici  (Femara  0,6%  vs placebo 0,3%) e accidente cerebrovascolare (Femara 1,0% vs placebo 0,7%).Non  sono  state  osservate  differenze  significative  nei  punteggi  riassuntivi  relativi  agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualit� di vita rispetto al placebo.
Nella valutazione delle pazienti sono  state  osservate  differenze  in  favore  di  placebo  in  particolare  per  la  funzionalit� fisica, il dolore corporeo, la vitalit� e gli aspetti sessuali e vasomotori.Anche  se  statisticamente  significative  queste  differenze  non  sono  state  considerate clinicamente rilevanti. Trattamento di prima linea:In  donne  in  post-menopausa  con  carcinoma  mammario  avanzato  �  stata  condotta  una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando Femara (letrozolo)2,5  mg  e  tamoxifene  20  mg  come  terapia  di  prima  linea.  Su  una  popolazione  di  907 pazienti, letrozolo � risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5: Tabella 5  - Risultati (follow-up mediano = 32 mesi) 

Variabile Statistica Femara TamoxifeneN="4"53 N = 454
Tempo alla progressione Mediana(IC 95%)  Hazard ratio(IC 95%)p 9-4 mesi      6-0 mesi(8-9 � 11-6 mesi)   (5-4 � 6-3 mesi)  0.78(0.62 � 0.83)<0.0001
Risposta obiettiva al tumore RC+RP(IC 95%) Odds ratio(IC 95%)p 145 (32%)   95% (21%)(28 - 36%)  (17 � 25%)1.78(1-32 � 2-40)0.0002
Beneficio clinico RC+RR+NC>24settimaneOdds ratio(IC 95%)p 226 (50%)   173 (38%) 1.62(1-24 � 2-11)0.0004

FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        12- Tempo    al    fallimento    deltrattamento
 Mediana(IC 95%) Hazard ratio(IC 95%)
 9-1 mesi(8-6 � 9-7 mesi)
   0.73(0.64 � 0.84)
 5-7 mesi(3-7 � 6-1 mesi) p        <0.0001  Il tempo alla progressione di malattia � stato significativamente maggiore cos� come lapercentuale di risposte � stata pi� elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto  a  quelle  trattate  con  tamoxifene  sia  nel  caso  di  tumori  con  stato  recettoriale positivo  sia  nel  caso  di  stato  recettoriale  sconosciuto.  Similmente,  il  tempo  alla progressione di malattia � stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente pi� elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata  una  terapia  adiuvante  antiestrogenica.  Il  tempo  alla  progressione  di malattia  �  stato  significativamente  maggiore  per  letrozolo  indipendentemente  dal  sito dominante di malattia.
Il tempo mediano alla progressione di malattia � stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di12.1 mesi per Femara rispetto a 6-4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8-3 mesi per Femara rispetto a 4-6 mesi per tamoxifene).La percentuale di risposte � stata significativamente maggiore per Femara nelle pazienti con  sede  di  malattia  solo  ai  tessuti  molli  (50%  per  Femara  e  34%  per  tamoxifene)  e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per Femara e 17% per tamoxifene).Il  disegno  dello  studio  permetteva  alle  pazienti  di  effettuare  alla  progressione  di malattia         il       cross-over   all'altro       trattamento o        l'interruzione        dello  studio.
Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che � stato di fatto completato entro 36 mesi.
Il tempo mediano al cross-over � stato di 17 mesi (da Femaraa tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a Femara).La  sopravvivenza  globale  mediana  per  Femara  come  trattamento  di  prima  linea  del carcinoma  mammario  in  stadio  avanzato  �  risultata  di  34  mesi  rispetto  a  30  mesi  per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo).
Femara ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza  fino  ad  almeno  24  mesi.  La  percentuale  di  sopravvivenza  a  24  mesi  � stata  del  64%  nel  gruppo  trattato  con  Femara  e  del  58%  nel  gruppo  trattato  con tamoxifene.
La mancanza di un vantaggio per Femara sulla sopravvivenza globale pu� essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.La      durata         totale della  terapia        endocrina     (tempo         alla    chemioterapia)       �         stata significativamente  maggiore  per  Femara  (mediana  di  16,3  mesi,  IC  95%:  15-18  mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047). Trattamento di seconda linea:In      pazienti       in       postmenopausa       con     carcinoma    mammario     in       fase   avanzata, precedentemente  trattate  con  antiestrogeni,  sono  state  condotte  due  sperimentazioni cliniche,  controllate,  di  confronto  tra  due  dosi  di  letrozolo  (0,5  mg  e  2,5  mg)  e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non � emersa una differenza statisticamente  significativa  tra  letrozolo  (2,5  mg)  e  megestrolo  acetato  (P=0,07).
Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di rispostaFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        13- obiettiva  del  tumore  (24%  versus  16%;  P=0,04)  e  la  durata  dell�effetto  terapeutico(P=0,04).
La sopravvivenza globale non � risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).Nel secondo studio, il grado di risposta non � risultato statisticamente significativo tra letrozolo  (2,5  mg)  e  aminoglutetimide  (P=0,06).  Il  letrozolo  (2,5  mg)  �  risultato statisticamente   superiore   all�aminoglutetimide   per   quanto   riguarda   il   tempo   alla progressione (P=0,008), la durata dell�effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).  

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilit� media assoluta: 99,9%).
Il cibo riduce lievemente la velocit� di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129  20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7  18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l�entit� dell�assorbimento (AUC) non varia.
Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocit� di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo pu� essere assunto indipendentemente dai pasti. Distribuzione Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche � di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) � legata all�albumina.
La concentrazione negli eritrociti � pari a circa l�80% del livello plasmatico.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l�82% della radioattivit� plasmatica � rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti � bassa.
Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti.
Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state � di circa 1,87  0,47 l/kg. Metabolismo ed eliminazione La principale via di escrezione del letrozolo � rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h).
Tale clearance � tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h).
E� stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita.
La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell�ambito della escrezione globale del letrozolo.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l�88,2  7,6% della radioattivit� � stata recuperata nelle urine ed il 3,8%  0,9% nelle feci entro 2 settimane.
Almeno il 75% della radioattivit� recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7  7,8% della dose) � stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato. L�apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale � di circa 2 giorni.
Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state � stato raggiunto entro 2.6 settimane.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte pi� elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte pi� alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi � una lieve mancanza di linearit� della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione FEMARA - torna all'INDICE farmaci 14.
giornaliera di 2,5 mg.
Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si pu� concludere che non vi � accumulo continuo di letrozolo. L�et� non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo. Popolazioni speciali Nell�ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalit� renale (clearance della creatinina delle 24 h 9.116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg.
In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalit� epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalit� epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalit� epatica.
La farmacocinetica di letrozolo � stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t�) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%.
Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nell�ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi � stata alcuna evidenza di tossicit� sistemica o a carico di organi bersaglio. La tossicit� acuta del letrozolo � stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg.
Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicit� moderata a dosi fino a 100 mg/kg. Nell�ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attivit� farmacologica del composto.
La dose priva di effetti avversi � risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie. Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicit� In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi.
Nelle ratte � stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo. La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati.
Tuttavia, non si � potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle propriet� farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo. Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, � questo l�unico problema derivante dall�estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull�animale alla specie umana. Questo rinforza le controindicazioni proposte al paragrafo 4.3 �Controindicazioni� e 4.6 �Gravidanza e allattamento�. FEMARA - torna all'INDICE farmaci 15.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, amido glicolato sodico, ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30�C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di PVC/PE/PVDC/alluminio - Astuccio da 30 compresse Blister di PVC/PE/PVDC/alluminio - Astuccio da 100 compresse -. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni,1 -21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Femara� 30 compresse A.I.C.
n.
033242013/M Femara� 100 compresse A.I.C.
n.
033242025/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 21 marzo 1997 Rinnovo: 24 luglio 2001

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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