FLOLAN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

FLOLAN 0,5 mg/50 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione FLOLAN 0,5 mg Polvere per soluzione per infusione FLOLAN 1,5 mg/50 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

FLOLAN 0,5 mg/50 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo epoprostenolo sodico 0,531 mg pari a epoprostenolo 0,5 mg FLOLAN 0,5 mg Polvere per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo epoprostenolo sodico 0,531 mg pari a epoprostenolo 0,5 mg FLOLAN 1,5 mg/50 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo epoprostenolo sodico 1,593 mg pari a epoprostenolo 1,5 mg Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per infusione Polvere per soluzione per infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Dialisi renale L�epoprostenolo � indicato come alternativa all'eparina durante la dialisi renale, specialmente quando esiste un alto rischio di problemi emorragici in seguito all'uso di eparina. Ipertensione polmonare primitiva L�epoprostenolo � anche indicato per il trattamento endovenoso a lungo termine dell�ipertensione polmonare primitiva nei pazienti delle classi funzionali III e IV della NYHA (New York Heart Association).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L�epoprostenolo polvere deve essere ricostituito prima dell�uso.
Ogni ulteriore diluizione deve essere eseguita usando unicamente le soluzioni consigliate (vedere 6.6). Dialisi renale L�epoprostenolo � somministrabile solo per infusione continua, sia intravascolare che nel sangue che affluisce al dializzatore. Adulti Il seguente schema di infusione � risultato efficace: Prima della dialisi: 4 ng/kg/min per via endovenosa per 15 minuti. Durante la dialisi: 4 ng/kg/min nell�accesso arterioso del dializzatore. L'infusione dovrebbe essere sospesa al termine della dialisi. Le dosi consigliate per la dialisi renale devono essere superate solo sottoponendo il paziente ad uno stretto controllo della pressione. Bambini ed anziani Non sono disponibili informazioni specifiche sull�uso di epoprostenolo nella dialisi renale in bambini o pazienti anziani. Ipertensione polmonare primitiva 1 - 10 I seguenti schemi di infusione sono risultati efficaci: Adulti Trattamento a breve termine (acuto) con titolazione del dosaggio Per determinare la velocit� di infusione nel trattamento a lungo termine � richiesta una procedura a breve termine con dosi a scalare somministrate attraverso un catetere venoso periferico o centrale. La velocit� di infusione iniziale � di 2 ng/kg/min e deve essere aumentata con incrementi pari a 2 ng/kg/min ogni 15 minuti o pi� fino a quando non vengano raggiunti il massimo beneficio emodinamico o gli effetti farmacologici dose-limitanti. Se la velocit� iniziale di infusione di 2 ng/kg/min non � tollerata, si deve identificare una dose inferiore che sia tollerata dal paziente. Infusione continua a lungo termine L�infusione continua a lungo termine di epoprostenolo deve essere effettuata attraverso un catetere venoso centrale.
Infusioni intravenose periferiche temporanee possono essere usate fino a che un accesso centrale non sia stabilito. Infusioni a lungo termine devono essere iniziate ad una velocit� inferiore di 4 ng/kg/min rispetto alla velocit� di infusione massima tollerata determinata durante il trattamento a breve termine con dosi a scalare. Se la velocit� di infusione massima tollerata � inferiore a 5 ng/kg/min, l�infusione a lungo termine deve essere iniziata alla met� della velocit� di infusione massima tollerata. Modifica della posologia Modifiche della velocit� di infusione a lungo termine devono essere basate sulla persistenza, ricorrenza o peggioramento nel paziente dei sintomi relativi all�ipertensione polmonare primitiva o alla comparsa di eventi avversi dovuti a dosi eccessive di epoprostenolo. In generale, col passare del tempo, si evidenzia la necessit� di incrementare la posologia rispetto alla dose a lungo termine iniziale. Incrementi della posologia devono essere presi in considerazione se i sintomi di ipertensione polmonare primitiva persistono o ricorrono dopo un miglioramento. La velocit� di infusione deve essere aumentata con incrementi da 1 a 2 ng/kg/min ad intervalli sufficienti da consentire lo stabilirsi della risposta clinica; tali intervalli devono essere di almeno 15 minuti.
A seguito dello stabilirsi di una nuova velocit� di infusione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione, la pressione arteriosa in orto e clinostatismo e la frequenza cardiaca devono essere monitorate per diverse ore al fine di assicurarsi che la nuova dose sia tollerata. Durante l�infusione a lungo termine, la presenza di eventi farmacologici dose-correlati simili a quelli osservati durante il periodo di titolazione del dosaggio, pu� necessitare una riduzione della velocit� infusionale, tuttavia gli eventi avversi possono occasionalmente risolversi senza alcuna modifica della posologia. La riduzione della posologia deve essere condotta gradualmente con decrementi di 2 ng/kg/min ogni 15 minuti od oltre fino a che si risolvano gli effetti dose-limitanti. Devono essere evitate l�interruzione brusca di epoprostenolo ovvero riduzioni cospicue ed improvvise della velocit� infusionale.
Tranne che nelle situazioni di pericolo di vita (per esempio, perdita di conoscenza, collasso, ecc.) la velocit� infusionale di epoprostenolo deve essere modificata solo sotto controllo medico. Bambini Esistono dati limitati sull�impiego di epoprostenolo per l�ipertensione polmonare primitiva nei bambini. Anziani Esistono dati limitati sull�impiego di epoprostenolo nei pazienti di et� superiore a 65 anni.
In generale, la identificazione della dose in un paziente anziano deve essere condotta con attenzione, tenendo conto della maggiore frequenza di insufficienza della funzionalit� epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti, di altre terapie farmacologiche.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

L�epoprostenolo � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L�epoprostenolo � controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione ventricolare sinistra grave. L�epoprostenolo non deve essere usato in modo cronico in pazienti che sviluppino edema polmonare durante la titolazione della dose.
Generalmente controindicato in gravidanza e durante l�allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

A causa dell�elevato pH della soluzione finale per infusione, si deve porre attenzione nell'evitare stravasi durante         la       somministrazione       con     i         conseguenti    rischi   di       danno  tissutale.
L�epoprostenolo � un potente vasodilatatore polmonare e sistemico.
Gli effetti cardiovascolariwww.gsk.it � Area Medico Scientifica
 2 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   che   si   manifestano   durante   l�infusione   regrediscono   entro   30   minuti   dalla   fine   dellasomministrazione.Se si verifica una ipotensione eccessiva durante la somministrazione di epoprostenolo, si deve ridurre la dose o l�infusione deve essere interrotta.
L�ipotensione pu� essere profonda in seguito a sovradosaggio e pu� causare perdita di coscienza (vedere 4-9).La  frequenza  cardiaca  e  la  pressione  arteriosa  devono  essere  controllate  durante  l�infusione  di epoprostenolo.L�epoprostenolo pu� aumentare o abbassare la frequenza cardiaca.
Tali variazioni possono dipendere sia dalla frequenza cardiaca di base che dalla concentrazione di epoprostenolo somministrato.Gli effetti di epoprostenolo sulla frequenza cardiaca possono essere mascherati dal concomitante uso di farmaci che agiscono sui riflessi cardiovascolari.Sono stati riportati elevati livelli sierici di glucosio durante l�infusione di epoprostenolo nell�uomo.Dialisi renaleL'effetto ipotensivo di epoprostenolo pu� essere accentuato dall'uso di "tampone acetato" nella soluzione dialitica durante la dialisi renale.Durante dialisi renale con epoprostenolo ci si deve assicurare che la gittata cardiaca aumenti in maniera

consistente in modo che il rilascio di ossigeno ai tessuti periferici non diminuisca.    
L�epoprostenolo   non   �   un   anticoagulante   convenzionale.   Esso   �   stato   usato   con successo, in
sostituzione  dell'eparina,  nella  dialisi  renale,  ma  in  una  piccola  percentuale  di  casi, si  �  avuta la

formazione di coaguli nel circuito extracorporeo cos� da richiedere la sospensione della dialisi.Quando  l�epoprostenolo  �  usato  da  solo,  misure  come  quelle  del  tempo  di  coagulazione  del  sangue intero attivato possono non essere attendibili.Non  si  sono  riscontrate  complicanze  emorragiche  con  l�uso  di  epoprostenolo,  ma  questa  possibilit� dovrebbe  essere  considerata  quando  si  somministra  il  farmaco  a  pazienti  con  diatesi  emorragica spontanea o indotta da farmaci.Ipertensione Polmonare PrimitivaL�epoprostenolo deve essere usato solo da clinici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di tale patologia.La titolazione del dosaggio a breve termine con l�epoprostenolo deve essere condotta in una strutturaospedaliera  con  personale  idoneo  ed  attrezzata  per  il  monitoraggio  emodinamico  e  il  trattamento  di emergenza.Alcuni  pazienti  con  ipertensione  polmonare  primitiva  hanno  sviluppato  edema  polmonare  durante  la titolazione della dose, che pu� essere associata a malattia polmonare veno-occlusiva.L�epoprostenolo  �  infuso  in  modo  continuo  attraverso  un  catetere  venoso  centrale  permanente  per mezzo di una piccola pompa infusionale portatile.Pertanto  la  terapia  con  l�epoprostenolo  richiede  da  parte  del  paziente  attenzione  nella  ricostituzione sterile del farmaco, nella sua somministrazione, nella cura del catetere venoso centrale permanente, edisponibilit� ad una continua ed attenta educazione a questa pratica.Nella preparazione del farmaco e nella cura del catetere deve essere applicata una tecnica sterile.Anche  brevi  interruzioni  nella  somministrazione  dell�epoprostenolo    possono  dar  luogo  ad  un  rapido aggravamento sintomatico.
La decisione di somministrare l�epoprostenolo per l�ipertensione polmonare primitiva,  deve  essere  basata  sulla  consapevolezza  da  parte  del  paziente  che  esiste  una  elevata probabilit�  che  la  terapia  con  l�epoprostenolo  sar�  necessaria  per  periodi  prolungati,  anche  per  anni; deve  essere  quindi  attentamente  considerata  la  capacit�  del  paziente  di  prendersi  cura  del  catetere endovenoso permanente e della pompa infusionale.La soluzione tampone di glicina non contiene conservanti pertanto un flaconcino deve essere usato una sola volta e quindi eliminato.  

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�epoprostenolo pu� potenziare l'azione dell'eparina.
Quando si somministra l�epoprostenolo a pazienti che ricevono contemporaneamente anticoagulanti si consiglia il monitoraggio dei parametri della coagulazione. L'effetto vasodilatatore dell�epoprostenolo pu� aumentare od essere aumentato per l'uso concomitante di altri vasodilatatori. Come riportato con altri analoghi delle prostaglandine, l�epoprostenolo pu� ridurre l�efficacia trombolitica dell�attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) aumentandone la clearance epatica. Quando vengono impiegati contemporaneamente FANS o altri farmaci che influenzano l�aggregazione piastrinica, c�� la possibilit� che l�epoprostenolo aumenti il rischio di emorragia.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Fertilit� 3 - 10 Vedere 5.3.
Gravidanza In assenza di un'adeguata esperienza sull'uso di epoprostenolo in gravidanza umana, i potenziali benefici per la madre vanno confrontati con i rischi, sconosciuti, per il feto (vedere 4.3 e 5.3). Allattamento Non sono disponibili informazioni sull'uso di epoprostenolo durante l'allattamento; � pertanto necessario decidere se interrompere l�allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l�importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non vi sono dati relativi agli effetti di epoprostenolo, impiegato nella dialisi renale sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. L�ipertensione polmonare primitiva ed il suo trattamento terapeutico possono avere effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comuni >1/10 (>10%), comuni >1/100 e <1/10 (>1% e <10%), non comuni >1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), rari >1/10000 e <1/1000 (>0,01% e <0,1%), molto rari <1/10000 (<0,01%). L�interpretazione degli eventi avversi comparsi durante la somministrazione a lungo termine di epoporostenolo � resa difficile dalle caratteristiche cliniche della patologia di base che viene trattata. Infezioni ed infestazioni Molto comuni Sepsi, setticemia (per lo pi� correlate al sistema di somministrazione dell� epoprostenolo) Disturbi del sangue e del sistema linfatico Comuni Calo della conta piastrinica Disturbi psichiatrici Comuni Ansia, nervosismo Molto rari Agitazione Disturbi del sistema nervoso Molto comuni Cefalea Disturbi cardiaci Comuni Tachicardia � stata riportata in seguito a somministrazione di epoprostenolo a dosi pari a 5 ng/kg/min ed inferiori. In volontari sani, con una dose di epoprostenolo maggiore di 5 ng/kg/min sono stati descritti casi di bradicardia, accompagnati talvolta da ipotensione ortostatica. In volontari sani coscienti, a seguito di somministrazione endovenosa di una dose di epoprostenolo equivalente a 30 ng/kg/min, � stata riportata bradicardia associata ad una considerevole caduta della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Disturbi vascolari Molto comuni Arrossamento del viso (osservato anche in pazienti anestetizzati) Molto rari Pallore Disturbi gastrointestinali Molto comuni Nausea, vomito Comuni Coliche addominali, talvolta riportate come sensazione di fastidio a livello addominale Non comuni Secchezza delle fauci Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Molto rari Sudorazione Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo Molto comuni Dolore alla mascella Disturbi generali e relativi al sito di somministrazione Molto comuni Dolore al sito di iniezione* Rari Infezione locale*, dolore toracico Molto rari Arrossamento al sito di infusione*, occlusione del lungo catetere intravenoso, senso di affaticamento, costrizione toracica *Associato con il sistema di somministrazione dell�epoprostenolo. Durante l'infusione di epoprostenolo sono stati riscontrati elevati valori di glicemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Segni e sintomi In generale, gli eventi osservati in seguito a sovradosaggio di epoprostenolo rappresentano effetti 4 - 10 farmacologici esagerati del farmaco. Trattamento In caso di sovradosaggio ridurre la dose o interrompere l'infusione, ed avviare appropriate misure terapeutiche; per esempio espandere il volume plasmatico e/o adeguare il flusso della pompa .

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: antiaggreganti piastrinici, esclusa l�eparina Codice ATC: B01AC09 Meccanismo d�azione FLOLAN � epoprostenolo, il sale monosodico dell�epoprostenolo, una prostaglandina normalmente prodotta dalla tunica intima dei vasi sanguigni.
L�epoprostenolo � il pi� efficace inibitore dell'aggregazione piastrinica che si conosca.
E� anche un potente vasodilatatore. Molte delle azioni dell�epoprostenolo avvengono tramite stimolazione dell�adenilato ciclasi con conseguente aumento dei livelli intracellulari di 3'-5' adenosin monofosfato ciclico (cAMP).
Nelle piastrine umane � stata descritta una stimolazione sequenziale di adenilato ciclasi, seguita da attivazione della fosfodiesterasi.
Elevati livelli di cAMP regolano le concentrazioni di calcio intracellulare, stimolando la rimozione del calcio e pertanto l�aggregazione piastrinica viene alla fine inibita dalla riduzione del calcio citoplasmatico, dal quale dipendono i cambiamenti di forma delle piastrine, l�aggregazione e la reazione di rilascio. Effetti farmacodinamici Infusioni di 4 ng/kg/min per 30 minuti hanno dimostrato di non avere effetto significativo sulla frequenza cardiaca o sulla pressione, sebbene l�arrossamento facciale possa verificarsi a questi livelli. DIALISI RENALE L�effetto dell�epoprostenolo sull�aggregazione piastrinica � dose-dipendente se somministrato via endovenosa tra 2 e 16 ng/kg/min e si � osservata a dosi pari o superiori a 4 ng/kg/min una significativa inibizione dell�aggregazione indotta dall�adenosina difosfato. Si � osservato che gli effetti sulle piastrine scompaiono entro 2 ore dall�interruzione dell�infusione, e che le modifiche emodinamiche dovute all�epoprostenolo ritornano alla situazione basale entro 10 minuti dal termine di una seduta infusionale di 60 minuti effettuata ad un dosaggio di 1.16 ng/kg/min. Dosi circolanti pi� elevate di epoprostenolo (20 ng/kg/min) disperdono gli aggregati piastrinici circolanti ed aumentano fino a due volte il tempo di sanguinamento cutaneo. L'epoprostenolo potenzia l'attivit� anticoagulante dell�eparina di circa il 50%, probabilmente per riduzione del rilascio del fattore neutralizzante l'eparina. IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA Infusioni endovenose di epoprostenolo fino a 15 minuti hanno dimostrato di produrre aumenti dose- correlati dell�indice cardiaco (CI) e della gittata ventricolare sistolica (SV) e riduzioni dose-correlate della resistenza vascolare polmonare (PVR) della resistenza polmonare totale (TPR) e della pressione arteriosa sistemica media (SAPm).
Gli effetti dell�epoprostenolo sulla pressione media dell�arteria polmonare (PAPm) nei pazienti con ipertensione polmonare primitiva sono stati variabili e di scarsa entit�. Gli effetti emodinamici cronici dopo 12 settimane di terapia con epoprostenolo sono stati in genere simili a quelli osservati durante la somministrazione acuta.
L�indice cardiaco, la gittata ventricolare sistolica e la saturazione dell�ossigeno arterioso erano aumentati, mentre la pressione media dell�arteria polmonare, la pressione atriale destra (RAP), la resistenza polmonare totale, la resistenza vascolare sistemica (SVR) erano diminuite nei pazienti ai quali veniva somministrato l�epoprostenolo cronicamente, rispetto agli altri pazienti ai quali non veniva somministrato.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A causa dell�instabilit� chimica, dell�elevata potenza e breve emivita dell�epoprostenolo, non sono stati identificati saggi precisi ed accurati per quantificare l�epoprostenolo nei fluidi biologici. Assorbimento Non pertinente Distribuzione L�epoprostenolo somministrato per via endovenosa viene rapidamente distribuito dal sangue ai tessuti. Metabolismo A valori fisiologici normali di pH e temperatura, l'epoprostenolo � degradato spontaneamente a 6.oxo- prostaglandina F1alfa sebbene si formino anche altri prodotti in seguito a degradazione enzimatica. In seguito a somministrazione nell�uomo di epoprostenolo radiomarcato sono stati trovati almeno 16 composti, 10 dei quali sono stati identificati a livello di struttura. A differenza di molte altre prostaglandine, l�epoprostenolo non � metabolizzato nel passaggio attraverso il 5 - 10 circolo polmonare Eliminazione L�emivita della degradazione spontanea a 6.oxo-prostaglandina F1alfa nell�uomo � prevista durare non piu� di 6 minuti, ma puo� anche durare 2.3 minuti come valutato dalla velocit� di degradazione in vitro dell�epoprostenolo nel sangue umano intero. In seguito a somministrazione nell�uomo di epoprostenolo radiomarcato, si � avuto un recupero di radioattivit� a livello delle urine e delle feci rispettivamente dell�82% e 4%. Speciali popolazioni di pazienti* (*se appropriato) Non pertinente Studi clinici Non pertinente

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Mutagenesi, cancerogenesi Epoprostenolo � stato testato in vitro nel test di Ames usando ceppi di Salmonella, in un saggio di eluizione alcalina per la valutazione dei danni sul DNA e nel test del micronucleo nel ratto a dosi di 0, 10, 20 o 40 mg/kg in somministrazioni separate per via intraperitoneale.
Non si sono evidenziati segni di mutagenesi in nessuno di questi tre saggi. Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per determinare se l�epoprostenolo sia un potenziale cancerogeno. Tossicologia riproduttiva L�epoprostenolo non ha evidenziato segni di teratogenesi quando somministrato a ratti o conigli durante la gravidanza. Uno studio effettuato con ratti maschi e femmine a cui era stata somministrata per via sottocutanea rispettivamente per 74 o 63 giorni una dose di 0, 10, 30 o 100 microgrammi/kg/die, non ha evidenziato effetti sulla fertilit�. Sono stati effettuati nei ratti e nei conigli studi che tra di loro coprono tutti gli stadi del ciclo riproduttivo, usando dosi di epoprostenolo fino a 100 microgrammi/kg/die.
Non sono stati evidenziati effetti significativi sull�estro, fertilit�, gestazione, parto ed allattamento fino allo svezzamento. Nella progenie esaminata pre e post-partum non c�era evidenza di tossicit� fetale o teratogenesi e nella prole allevata lo sviluppo fisico e comportamentale e la fertilit� erano normali. Farmacologia animale Uno studio di farmacocinetica nei conigli ha evidenziato che la distribuzione totale nel corpo � di 1015 ml/kg e la clearance totale corporea � di 4,27 ml/kg/sec.
In seguito ad iniezione per via endovenosa di epoprostenolo radiomarcato, le pi� elevate concentrazioni sono state riscontrate nel fegato, reni ed intestino tenue.
Durante infusione negli animali, sono state raggiunte entro 15 minuti concentrazioni allo stato stazionario di epoprostenolo marcato con il trizio, proporzionali alla velocit� di infusione.
I livelli tissutali calano rapidamente senza evidenza di accumulo o ritenzione a lungo termine di un composto correlato al farmaco. L�escrezione urinaria dei metaboliti dell�epoprostenolo � stimata essere il 40% della dose somministrata nei ratti e il 90% nei cani, l�escrezione biliare corrisponde al resto.
In entrambe le specie l�escrezione urinaria era superiore al 95% entro 25 ore dalla somministrazione.
Una elevata clearance epatica � stata osservata in cani anestetizzati, con rimozione in un singolo passaggio di circa l�80% del farmaco.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Flaconcino di polvere: glicina, sodio cloruro, mannitolo Flaconcino di solvente: glicina, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Epoprostenolo deve essere ricostituito utilizzando solo il solvente tamponato sterile fornito.
Ogni ulteriore diluizione deve essere eseguita usando solo le soluzioni raccomandate (vedere 6.6). Epoprostenolo non deve essere somministrato con altre soluzioni o farmaci per uso parenterale quando venga utilizzato nell�ipertensione polmonare primitiva (vedere 6.6).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Tre anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il flaconcino contenente epoprostenolo va conservato ad una temperatura non superiore a 25�C ed al riparo dalla luce. 6 - 10 Conservare in luogo asciutto.
Non congelare. La soluzione tampone di glicina va conservata ad una temperatura non superiore a 25�C ed al riparo dalla luce.
Non congelare.
Essa non contiene conservanti, per cui va usata una sola volta e poi eliminata. La ricostituzione e diluizione devono effettuarsi immediatamente prima dell�uso (vedere 4.2 e 6.6). Soluzioni di epoprostenolo appena preparate per il trattamento dell�ipertensione polmonare primitiva devono essere usate entro 12 ore a 25�C, o conservate fino a 40 ore a 2�-8�C e poi usate entro 8 ore a 25�C. Laddove una pompa infusionale consenta l�impiego di una tasca refrigerata, la soluzione di epoprostenolo pu� essere usata in un periodo di 24 ore, a condizione che la tasca refrigerata stessa sia cambiata come necessario durante il giorno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Polvere contenuta in flaconcini di vetro con tappo di gomma butilica sintetica e ghiera di alluminio. FLOLAN 0,5 mg/50ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere + flaconcino solvente da 50 ml FLOLAN 0,5 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere FLOLAN 1,5 mg/50ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere + 2 flaconcini solvente da 50 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La stabilit� delle soluzioni di epoprostenolo � dipendente dal pH.
Per la ricostituzione della polvere di epoprostenolo si deve usare unicamente il solvente fornito e per ulteriori diluizioni si devono usare solo le soluzioni  raccomandate  per  infusione,  nel  rapporto  stabilito,  altrimenti  il  pH  richiesto  pu�  non  essere mantenuto.RICOSTITUZIONE E DILUIZIONEParticolare attenzione deve essere presa per la preparazione dell�infusione e per il calcolo della velocit�di infusione.
La procedura sotto descritta deve essere seguita attentamente.La  ricostituzione  e  la  diluizione  dell�epoprostenolo  devono  essere  effettuate  in  condizioni  asettiche, immediatamente prima dell'uso clinico.DIALISI RENALELa confezione usata per la dialisi renale contiene   un flaconcino di vetro con 0,5 mg di epoprostenolo polvere sterile, un flaconcino contenente 50 ml di soluzione tamponata sterile di glicina ed un filtro.
Ricostituzione1.      Utilizzare solo la soluzione tampone sterile fornita per la ricostituzione.2.      Aspirare  circa  10  ml  di  soluzione  tampone  sterile  in  una  siringa  sterile,  iniettarli  nel  flaconcino contenente   0,5   mg   di   polvere   di   epoprostenolo   ed   agitare   delicatamente   fino   a   completa dissoluzione.3.      Aspirare nella siringa la risultante soluzione di epoprostenolo e reiniettare la stessa nel rimanente volume della soluzione tampone sterile, miscelando accuratemente.Si ottiene cos� una soluzione concentrata che contiene 10-000 ng/ml di epoprostenolo.
Solo questa soluzione concentrata � adatta per ulteriori diluizioni prima dell'uso.Quando 0,5 mg di polvere per infusione endovenosa di epoprostenolo vengono ricostituiti con 50 ml di una soluzione tamponata sterile, l�iniezione finale ha un pH di circa 10,5 ed un contenuto in ioni sodio di circa 56 mg.DiluizioneLa soluzione concentrata di epoprostenolo � di norma diluita ulteriormente prima dell�uso.Pu� essere diluita con una soluzione salina fisiologica (0,9%), purch� non si superi il rapporto di 6 volumidi soluzione salina per 1 volume di soluzione concentrata, per esempio 50 ml di soluzione concentrata diluita ulteriormente con un massimo di 300 ml di soluzione salina.Altre comuni soluzioni per uso endovenoso non sono soddisfacenti per diluire la soluzione concentrata poich� non si raggiunge il pH richiesto.
Le soluzioni di epoprostenolo sono meno stabili a bassi valori di pH.Per  diluire  la  soluzione  concentrata,  aspirare  la  stessa  in  una  siringa  pi�  grande,  e  poi  collegare  allasiringa il filtro sterile fornito nella confezione.Immettere  la  soluzione  concentrata  direttamente  nella  soluzione  di  infusione  scelta,  esercitando  una pressione  decisa  ma  non  eccessiva.  Il  tempo  abitualmente  richiesto  per  filtrare  50  ml  di  soluzione concentrata � di 70 sec.
Agitare bene.Il filtro va usato una sola volta e poi eliminato.La soluzione per infusione di   epoprostenolo, cos� ricostituita e diluita, ha un pH intorno a 10 ed a 25�Cconserver� il 90% della attivit� farmacologica iniziale per circa 12 ore.www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 7 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Calcolo della velocit� di infusioneLa velocit� di infusione pu� essere calcolata con la seguente formula: Velocit� di infusione = dosaggio (ng/kg/min) x peso corporeo (kg)(ml/min)       concentrazione della soluzione (ng/ml) Velocit� di infusione (ml/ora) = velocit� di infusione (ml/min) x 60Formule di velocit� di infusione (esempi)Quando usato in dialisi renale l�epoprostenolo pu� essere somministrato in soluzione concentrata (a) o in forma diluita (b)  a.       usando la soluzione concentrata, per esempio 10-000 ng/ml di epoprostenolo: 

Dosaggio(ng/kg/min)  Peso corporeo (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100
1 0.18 0.24 0.30 0.36 0.42 0.48 0.54 0.60
2 0.36 0.48 0.60 0.72 0.84 0.96 1-08 1-20
3 0.54 0.72 0.90 1-08 1-26 1-44 1-62 1-80
4 0.72 0.96 1-20 1-44 1-68 1-92 2-16 2-40
5 0.90 1-20 1-50 1-80 2-10 2-40 2-70 3-00
  Velocit� di flusso in ml/ora

  b.       Soluzione diluita: una soluzione diluita comunemente usata �:10 ml di soluzione concentrata � 40 ml di soluzione fisiologica (0,9%).
Concentrazione risultante = 2000 ng/ml di epoprostenolo: 

Dosaggio(ng/kg/min)  Peso corporeo (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100
1 0.90 1-20 1-50 1-80 2-10 2-40 2-70 3-00
2 1-80 2-40 3-00 3-60 4-20 4-80 5-40 6-00
3 2-70 3-60 4-50 5-40 6-30 7-20 8-10 9-00
4 3-60 4-80 6-00 7-20 8-40 9-60 10-80 12.00
5 4-50 6-00 7-50 9-00 10-50 12.00 13-50 15-00
  Velocit� di flusso in ml/ora

 Quantit� opportune di soluzione concentrata possono essere diluite con una soluzione sterile fisiologicasalina  nel  caso  di  somministrazione  con  una  pompa  in  grado  di  rilasciare  infusioni  costanti  di  piccolo volume. IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVALe confezioni utilizzate per il trattamento dell�ipertensione polmonare sono:     Flaconcino di vetro contenente 0,5 mg di epoprostenolo polvere sterile fornito insieme a flaconcino di vetro contenente 50 ml di soluzione tamponata sterile di glicina ed un filtro.    Flaconcino di vetro contenente 0,5 mg di epoprostenolo polvere sterile    Flaconcino di vetro contenente 1,5 mg di epoprostenolo polvere sterile fornito insieme a due flaconcinidi vetro contenenti 50 ml di soluzione tamponata sterile di glicina ed un filtro. Inizialmente  si  deve  usare  una  confezione  contenente  una  soluzione  tamponata.  Durante  la  terapia cronica la concentrazione finale della soluzione pu� essere aumentata con l'aggiunta di ulteriori flaconcinidi polvere di epoprostenolo da 0,5 mg o 1,5 mg.www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 8 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Per aumentare la concentrazione finale della soluzione possono essere usati solo flaconcini contenenti lastessa quantit� inclusa nella confezione iniziale.Ricostituzione:Deve essere eseguita seguendo le stesse istruzioni date per la dialisi renale.
Un flaconcino da 1,5 mg di epoprostenolo ricostituito con 50 ml di diluente sterile d� luogo ad una concentrazione di 30.000 ng/ml.Diluizione:L�epoprostenolo pu� essere utilizzato o come soluzione concentrata o nella forma diluita nel trattamento della ipertensione polmonare primitiva.Solo il diluente sterile fornito pu� essere usato per l'ulteriore diluizione della soluzione ricostituita.
Non deve  essere  impiegata  la  soluzione  fisiologica  salina  quando  l�epoprostenolo  venga  utilizzato  neltrattamento della ipertensione polmonare primitiva.L�epoprostenolo non deve essere somministrato con altre soluzioni o farmaci per uso parenterale quando venga utilizzato nella ipertensione polmonare primitiva.Per diluire la soluzione concentrata, aspirare la stessa in una siringa pi� grande e collegare alla siringa il filtro sterile fornito nella confezione.Immettere la soluzione concentrata direttamente nel solvente sterile, esercitando una pressione decisama  non  eccessiva;  il  tempo  abitualmente  richiesto  per  filtrare  50  ml  di  soluzione  concentrata  �  70secondi.
Mescolare bene.Il filtro va usato una sola volta e poi eliminato.Le concentrazioni comunemente utilizzate nel trattamento della ipertensione polmonare primitiva sono le seguenti:        15-000 ng/ml - 1,5 mg di epoprostenolo ricostituito e diluito con il solvente sterile fino ad un volume totale di 100 ml.        10-000 ng/ml - Due flaconcini da 0,5 mg di epoprostenolo ricostituito e diluito fino ad un volume totaledi 100 ml.        5-000 ng/ml - Un flaconcino da 0,5 mg di epoprostenolo ricostituito e diluito fino ad un volume totaledi 100 ml. Calcolo della velocit� di infusioneLa velocit� di infusione pu� essere calcolata utilizzando la formula sopra riportata per la dialisi renale.Di  seguito  sono  riportati  esempi  di  alcune  concentrazioni  comunemente  usate  nella  ipertensione polmonare primitiva.  Velocit� di infusione per una concentrazione di 15-000 ng/ml 

Dosaggio (ng/kg/ min) Peso corporeo (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100
4       1-0 1-1 1-3 1-4 1-6
6   1-0 1-2 1-4 1-7 1-9 2-2 2-4
8 1-0 1-3 1-6 1-9 2-2 2-6 2-9 3-2
10 1-2 1-6 2-0 2-4 2-8 3-2 3-6 4-0
12 1-4 1-9 2-4 2-9 3-4 3-8 4-3 4-8
14 1-7 2-2 2-8 3-4 3-9 4-5 5-0 5-6
16 1-9 2-6 3-2 3-8 4-5 5-1 5-8 6-4
  Velocit� di flusso in ml/ora

 Velocit� di infusione per una concentrazione di 5-000 ng/ml 

Dosaggio(ng/kg/ min) Peso corporeo (kg)
  10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
2       1-0 1-2 1-4 1-7 1-9 2-2 2-4
4   1-0 1-4 1-9 2-4 2-9 3-4 3-8 4-3 4-8
6   1-4 2-2 2-9 3-6 4-3 5-0 5-8 6-5 7-2
8 1-0 1-9 2-9 3-8 4-8 5-8 6-7 7-7 8-6 9-6
10 1-2 2-4 3-6 4-8 6-0 7-2 8-4 9-6 10-8 12.0

   www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 9 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   

12 1-4 2-9 4-3 5-8 7-2 8-6 10-1 11-5 13-0 14-4
14 1-7 3-4 5-0 6-7 8-4 10-1 11-8 13-4 15-1 16-8
16 1-9 3-8 5-8 7-7 9-6 11-5 13-4 15-4 17-3 19-2
  Velocit� di flusso in  ml/ora

 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd - Greenford - Gran Bretagna Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Verona.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flaconcino polvere + flaconcino solvente da 50 ml A.I.C.: 027750013 FLOLAN 0,5 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere A.I.C.: 027750025 FLOLAN 1,5 mg/50 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere + 2 flaconcini solvente da 50 ml A.I.C.: 027750037

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

FLOLAN 0,5 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa Marzo 2000 /Dicembre 2002 FLOLAN 1,5 mg/50 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Marzo 2000 / Dicembre 2002

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

10 - 10 �

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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