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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

FLUDARA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni flaconcino contiene fludarabina fosfato (equivalente a fludarabina-5-diidrogeno fosfato) 50 mg.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Fludara è indicato per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B con sufficiente riserva midollare e che non hanno risposto o la cui malattia è progredita durante o dopo trattamento con almeno un protocollo terapeutico standard contenente un agente alchilante.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell'uso di farmaci antitumorali.

Si raccomanda di somministrare Fludara esclusivamente per via endovenosa. Non sono mai stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.

- Adulti

La dose consigliata di Fludara è di 25 mg di fludarabina fosfato per m2 di superficie corporea somministrata per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flacone deve essere ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato (vedi punto "Istruzioni per l'uso"). Nei pazienti con ridotta funzionalità renale le dosi devono essere adattate. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e deve essere instaurato uno stretto monitoraggio ematologico per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni si rimanda al punto "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso". Il trattamento con Fludara è controindicato in caso di clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min.

La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 0,9%. In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione NaCl 0,9% e infusa in circa 30 minuti.

La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.

Viene raccomandata la somministrazione di Fludara sino al raggiungimento della migliore risposta (generalmente 6 cicli) e poi il trattamento dovrà essere sospeso.

- Bambini

L'efficacia e la tollerabilità di Fludara nei bambini non sono ancora state stabilite.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Fludara è controindicato nei pazienti che presentino ipersensibilità al prodotto o ai suoi componenti, in pazienti con compromessa funzionalità renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti con anemia emolitica scompensata.

Fludara è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Nel corso di studi clinici preliminari di aggiustamento della posologia nei quali Fludara è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2 /die per 5-7 giorni) di quelle consigliate per il trattamento della LLC. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC è stata osservata una tossicità neurologica grave (vedi "Effetti indesideri"). I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di segni da effetti secondari neurologici.

Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

Non vi sono dati disponibili riguardo l'uso di Fludara in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, Fludara deve essere impiegato con cautela e somministrato se l'atteso beneficio supera ogni potenziale rischio.

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (range 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (range 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, si consiglia un accurato controllo ematologico durante la somministrazione di Fludara.

Fludara è un potente farmaco antineoplastico che può potenzialmente determinare gravi effetti collaterali. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare un'eventuale tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). Con frequenza elevata l'esito di tale malattia è stato fatale. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione reversibili di preesistenti lesioni tumorali della cute durante o successivamente alla terapia con Fludara.

La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si è manifestata in pazienti con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.

Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, sono stati riferiti nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto in pericolo la vita del paziente e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica hanno manifestato una ricomparsa del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.

Pazienti in trattamento con Fludara dovranno essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni correlabili all'anemia emolitica autoimmune (riduzione dell'emoglobina associata ad emolisi e positività del test di Coombs). In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi paragrafo precedente) e somministrazione di corticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l'anemia emolitica autoimmune.

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina: questo è indice dell'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno evidenziato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min). Perciò nel caso che le condizioni cliniche depongano per una compromissione renale, o in pazienti di età superiore a 70 anni, dovrà essere valutata la clearance della creatinina. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per evidenziare l'insorgenza di tossicità. Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min. Poiché i dati relativi all'uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti.

Le donne in età fertile, così come gli uomini, dovranno adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso.

Durante e dopo trattamento con Fludara devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

Interazioni - [Vedi Indice]In uno studio condotto con Fludara associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si è evidenziata un'alta incidenza non accettabile di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina.

L'efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall'uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell'adenosina.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

- Gravidanza

Fludara non deve essere usato in gravidanza.

È necessario raccomandare alle donne in età fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se dovesse verificarsi una gravidanza.

Una esperienza limitatissima sull'uomo avvalora i dati degli studi di embriotossicità negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche. Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato un passaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare.

- Allattamento

L'allattamento al seno deve essere sospeso durante trattamento con Fludara.

Non è ancora accertato se il farmaco sia escreto nel latte materno. Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non è stata valutata l'influenza del trattamento con Fludara sulla capacità di guidare o di usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I più comuni effetti collaterali comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: affaticamento, debolezza, stomatite, malessere generale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

Gli effetti collaterali più frequentemente riportati e le reazioni più chiaramente correlate all'assunzione del farmaco vengono qui di seguito elencati suddivisi in base al distretto corporeo interessato indipendentemente dalla loro gravità. Le loro frequenze (comuni ³ 1%, occasionali ³ 0,1% e <1%) sono basate sui dati delle sperimentazioni cliniche indipendentemente dalla correlazione causale con Fludara. Gli eventi rari (<01%) sono stati rilevati principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio.

- Stato fisico generale

Sono stati comunemente osservati infezioni, febbre, affaticamento, debolezza, malessere generale, brividi.

- Sistema ematopoietico e linfatico

Eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono stati riscontrati nella maggior parte dei pazienti trattati con Fludara. La mielosoppressione può essere grave e da accumulo. L'effetto prolungato di Fludara sulla riduzione del numero dei linfociti-T può condurre ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche.

Fenomeni autoimmuni clinicamente significativi sono stati occasionalmente riscontrati in pazienti trattati con Fludara (vedi punto "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

- Disturbi metabolici e nutrizionali

La sindrome da lisi tumorale è stata osservata in pazienti trattati con Fludara. Questa complicanza può includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperkaliemia, ematuria, formazione di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale. L'insorgenza di questa sindrome può essere preannunciata da dolore al fianco ed ematuria.

Edema è stato riscontrato comunemente.

Occasionalmente possono riscontrarsi modificazioni dei livelli degli enzimi epatici e pancreatici.

- Sistema nervoso

Comunemente si osserva neuropatia periferica. Stato confusionale è stato riscontrato occasionalmente. Coma e agitazione compaiono raramente.

- Organi di senso

Disturbi visivi sono eventi comuni nei pazienti trattati con Fludara. In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecità.

- Sistema respiratorio

In associazione con il trattamento con Fludara si è manifestata comunemente polmonite. Si sono inoltre osservate occasionalmente reazioni di ipersensibilità polmonare verso Fludara (infiltrati polmonari/pneumopatie interstiziali/fibrosi) associate a dispnea e tosse.

- Apparato digerente

Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni. Emorragia gastrointestinale, principalmente correlata alla trombocitopenia, è stata riscontrata in pazienti trattati con Fludara.

- Sistema cardiovascolare

In pazienti trattati con Fludara sono stati osservati rari casi di insufficienza cardiaca e aritmia.

- Sistema urogenitale

Rari casi di cistite emorragica sono stati riferiti in pazienti trattati con Fludara.

- Cute e annessi

Rash cutanei sono stati riportati comunemente in pazienti trattati con Fludara.

In rari casi può svilupparsi sindrome di Steven-Jones o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Antitumorale, citotossico

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Fludara contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell'agente antivirale vidarabina, 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall'adenosindeaminasi.

Fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all'interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-kinasi nella forma attiva trifosfato, 2-F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi a/d ed e, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione della 2-F-ara-ATP non siano ancora stati completamente chiariti, si può ritenere che le azioni sul DNA, RNA e sulla sintesi proteica complessivamente contribuiscano all'inibizione della crescita cellulare, essenzialmente attraverso l'inibizione della sintesi del DNA. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F-ara-A scatena un estesa frammentazione del DNA e morte cellulare caratteristica dell'apoptosi.

Uno studio randomizzato su Fludara vs. ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rilevato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con Fludara rispetto al CAP (rispettivamente del 45% contro il 26% e del 13% contro il 6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con Fludara e CAP. Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi era di 9 (Fludara) contro 4 (CAP).

L'analisi "post-hoc" usando solo i dati a 6 mesi dall'inizio del trattamento ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza di Fludara e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio C secondo Binet.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

- Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinetica di fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa in bolo e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP).

La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile che nell'organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti oncologici la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 - 3,7 mM al termine dell'infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 - 4,8 mM al termine dell'infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con un emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.

Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 +/- 40 ml/min/m2 (2,2 +/- 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 +/- 55 l/m2 (2,4 +/- 1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un'elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando una corrispondenza lineare con la dose.

L'evenienza di neutropenia e variazioni dell'ematocrito indicano che la citotossicità della fludarabina fosfato si manifesta come depressione dell'ematopoiesi in modo dose-dipendente.

La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa il 40 - 60% della dose è escreta nelle urine. In studi su animali da laboratorio condotti con 3H-2F-ara-AMP le sostanze marcate sono state totalmente ritrovate nelle urine. Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, è stato osservato nell'uomo in minore quantità. Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, il che depone per la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Le sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno rilevato alcuna rilevante tendenza al legame proteico per la 2F-ara-A.

- Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato

La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l'attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 mM. I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello delle cellule bersaglio. L'incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l'esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L'eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.

Non è stata trovata una chiara correlazione tra la cinetica della 2F-ara-A e l'efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte a dosaggi circa cento volte superiori alla dose terapeutica. In conformità con la natura citotossica del farmaco il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili sono stati influenzati. Nei pazienti gravi effetti collaterali sono stati osservati a dosi più vicine a quella terapeutica (fattore 3-4) e hanno compreso grave neurotossicità a volte con esito letale (vedi punto "Sovradosaggio").

Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. Per lo più, l'esperienza acquisita dall'uso terapeutico di Fludara depone per un profilo tossicologico comparabile nell'uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti collaterali come ad es. la neurotossicità (vedi punto "Effetti indesiderati").

I risultati degli studi di embriotossicità animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicità. In considerazione dell'esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di Fludara è associato nell'uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedi punto "Gravidanza e allattamento").

La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali.

Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di Fludara di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina.

Sulla base dei risultati sperimentali nell'animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione. Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Ogni flacone di Fludara contiene 50 mg di mannitolo. Per portare il pH a 7,7 è presente idrossido di sodio.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Evitare la miscelazione con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

La stabilità di Fludara nel suo confezionamento intatto è di 36 mesi. Una volta ricostituita la soluzione, Fludara deve essere utilizzato entro 8 ore. Poiché Fludara non contiene conservanti antimicrobici la sterilità della soluzione preparata deve essere garantita.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Non è richiesta alcuna particolare condizione di conservazione.

Conservare opportunamente tutti i medicinali e tenerli lontano dalla portata dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Fludara viene fornito in flaconcini monodose in vetro chiaro contenenti ciascuno 50 mg di fludarabina fosfato.

Ogni scatola contiene 5 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Fludara deve essere preparato per l'uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere si dissolverà completamente entro 15 secondi. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per portare il pH a 7,7. Il valore di pH del prodotto finale è di 7,2 - 8,2. Negli studi clinici il prodotto è stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

- Manipolazione ed eliminazione:

Fludara non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici. Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto venuto a contatto con Fludara deve essere distrutto mediante incenerimento.

Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di Fludara. È consigliato l'uso di guanti di latex e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali. In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Evitare l'esposizione per inalazione.

home

- [Vedi Indice]

SCHERING S.p.A.

Via Mancinelli, 11 - 20131 Milano

Rappresentante in Italia della Schering:

AG, D-13342 Berlino, Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC n. 029552015/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o ad esso assimilabile

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

02 Marzo 1995 (GU 16.03.1995) / home

8.1999

home

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]

Non compete

12.0 - [Vedi Indice]

06.12.2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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