FORTOVASE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� FORTOVASE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una capsula di Fortovase contiene 200 mg di saquinavir come base libera.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula molle.La capsula � di colore beige, opaca, con impresso sull'opercolo "Roche" e il codice "0246".Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Fortovase in combinazione con gli agenti antiretrovirali � indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con Fortovase deve essere prescritta da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.Adulti e adolescenti di et� superiore ai 16 anniLa posologia consigliata per la terapia di combinazione con analoghi nucleosidici � di 1200 mg di Fortovase tre volte al giorno entro due ore dai pasti (per ulteriori informazioni relative agli effetti del cibo vedere la sezione "Propriet� Farmacocinetiche").
Per il dosaggio raccomandato degli antiretrovirali usati in terapia di combinazione, ci si deve riferire ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto relativi a questi farmaci.
Per informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere la sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".La terapia con Fortovase deve essere intrapresa da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Fortovase � controindicato in pazienti con ipersensibilit� al saquinavir o a uno qualsiasi dei componenti contenuti nella capsula.
Fortovase aumenta i livelli plasmatici di terfenadina.
Fortovase non deve essere somministrato con terfenadina, perch� potrebbe causare aritmia cardiaca grave e/o a rischio per la vita.
Poich� simili interazioni sono probabili con astemizolo e cisapride, questi farmaci non devono essere somministrati insieme a Fortovase (vedere sezione "Interazioni").Fortovase � controindicato nei pazienti sottoposti a concomitante somministrazione di farmaci che fanno sensibilmente diminuire (pi� del 50 %) le concentrazioni plasmatiche di saquinavir, ad es.
rifampicina.
Fortovase � controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati che saquinavir non porta alla eradicazione totale dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche.
I pazienti devono essere inoltre avvertiti che possono manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri farmaci.htmletti da considerare prima di iniziare la terapia con Fortovase: quando si inizia la terapia con saquinavir, si raccomanda di utilizzare Fortovase al posto di Saquinavir capsule rigide, per la sua maggiore biodisponibilit�.
Un passaggio alla terapia con Fortovase pu� essere preso in considerazione nei pazienti in trattamento con Saquinavir capsule rigide che presentano una carica virale al di sotto del limite di determinazione, mentre questo cambiamento non � consigliato in pazienti trattati con Saquinavir capsule rigide che abbiano mostrato una insufficente risposta o un'insuccesso terapeutico.Alterata funzionalit� epatica: in caso di lieve alterazione della funzionalit� epatica non � necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata.
Non � stato studiato l'uso di Fortovase in pazienti con moderata disfunzione epatica.
In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poich� si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir.
Per quanto non sia stata accertata una relazione causale, vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l'ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi o altre anomalie epatiche latenti.Alterata funzionalit� renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avvengono per via epatica.
Perci� in pazienti con alterata funzionalit� renale non � necessario nessun aggiustamento iniziale della dose.
Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalit� renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir in questa popolazione.Pazienti giovani e anziani: non � stata definita la sicurezza e l'efficacia di saquinavir nei pazienti con infezione da HIV di et� inferiore a 16 anni.
L'esperienza con pazienti di et� superiore a 60 anni � limitata.
Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti si � reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati � stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso sia stato interrotto.
� stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione.
I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di tali episodi emorragici.Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente.
In alcuni di questi pazienti si � avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi.
Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, � associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo.
Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.
L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Deve essere presa in considerazione la misurazione dei lipidi sierici e della glicemia.
I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti.Interazione con ritonavir: Le concentrazioni plasmatiche del saquinavir aumentano se questo viene somministrato in concomitanza con ritonavir (vedere sezione "Interazioni").
In alcuni casi la somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica.
Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione della terapia di combinazione saquinavir e ritonavir.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo del saquinavir � mediato dal citocromo P450, con l'isoenzima specifico CYP3A4, responsabile del 90 % del metabolismo epatico.
Pertanto, i farmaci che condividono questa via metabolica o che modificano l'attivit� di CYP3A4, possono modificare la farmacocinetica del saquinavir.
Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che hanno questa via metabolica.Sono stati completati diversi studi di interazione sia con Fortovase sia con Saquinavir capsule rigide.
Dapprima si sono avuti i risultati degli studi con Fortovase e poi quelli degli studi con Saquinavir capsule rigide.
Le osservazioni derivanti da studi sull'interazione dei farmaci con Saquinavir capsule rigide non sono necessariamente le stesse per gli studi sull'interazione dei farmaci con Fortovase.Studi sull'interazione con Fortovase Indinavir: la somministrazione concomitante di indinavir con Fortovase (dose singola di 800 mg o 1200 mg) ha portato ad un aumento rispettivamente del 620 % o del 364 % della AUC plasmatica del saquinavir.
Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso di questa associazione.Nelfinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose di 1200 mg di Fortovase al quarto giorno di terapia con dosi multiple di nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) a 14 pazienti affetti da HIV ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392 % e del 179 % rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo.
La somministrazione contemporanea, agli stessi pazienti, di una singola dose di 750 mg di nelfinavir al quarto giorno di terapia con dosi multiple di Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) ha portato a un aumento del 18 % dei valori della AUC di nelfinavir rispetto a quelli osservati con solo nelfinavir, mentre i valori della Cmax sono rimasti inalterati.
La sicurezza e l'efficacia di questa combinazione � ancora in fase di studio.Ritonavir: a gruppi di 8 volontari sani sono stati somministrati in concomitanza ritonavir (200 mg due volte al giorno, 300 mg due volte al giorno, 400 mg due volte al giorno) e Fortovase 800 mg due volte al giorno.
Ci� ha dato luogo ad un aumento della AUC del saquinavir alla steady-state rispettivamente del 1558 %, 1968 % e 2128 %, rispetto agli esiti della monoterapia con Fortovase (800 mg due volte al giorno).
La farmacocinetica del ritonavir non � stata influenzata dalla somministrazione concomitante di Fortovase.
Uno studio di confronto crociato ha dimostrato che le esposizioni plasmatiche raggiunte con Saquinavir capsule rigide (400 mg due volte al giorno) e ritonavir (400 mg due volte al giorno) sono simili a quelle raggiunte con Fortovase (400 mg due volte al giorno) e ritonavir (400 mg due volte al giorno).
In uno studio su un paziente in cui saquinavir e ritonavir sono stati usati in terapia di combinazione per un periodo fino a 24 settimane, le dosi di ritonavir superiori a 400 mg due volte al giorno oppure di saquinavir e ritonavir superiori a 400 mg due volte al giorno, sono state associate ad un aumento degli eventi avversi.Claritromicina: la contemporanea somministrazione a 12 volontari sani di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) ha portato a valori della AUC e della Cmax del saquinavir allo steady-state superiori del 177 % e del 187 % rispetto a quelli del solo saquinavir.
I valori della AUC e della Cmax della claritromicina sono risultati superiori di circa il 40% rispetto a quelli della sola claritromicina.
Non � richiesta alcuna modifica del dosaggio quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.Terfenadina: la contemporanea somministrazione di terfenadina e Fortovase porta ad un aumento della AUC di terfenadina associato ad un prolungamento dei tempi della ripolarizzazione cardiaca (Qtc).
Perci� Fortovase non deve essere somministrato con terfenadina, cisapride o astemizolo (vedi sezione "Controindicazioni").
Succo di pompelmo: la somministrazione concomitante di 600 mg di saquinavir e succo di pompelmo a concentrazione quadrupla in un'unica somministrazione in volontari sani ha dato luogo a un aumento del 54 % dell'esposizione al saquinavir.
Tale aumento non ha rilevanza clinica; pertanto non � necessario modificare il dosaggio del saquinavir.Studi sull'interazione con Saquinavir capsule rigide Zalcitabina e zidovudina: l'uso concomitante di saquinavir e zalcitabina e/o zidovudina � stato studiato in pazienti adulti.
L'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati quando vengono assunti insieme.Ketoconazolo: l'uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e saquinavir ha portato ad un'aumento del 130 % e del 147 % dei valori rispettivamente della AUC del saquinavir allo steady-state e di Cmax rispetto ai valori del saquinavir da solo.
Non vi � stato aumento nella emivita di eliminazione o modifiche nella percentuale di assorbimento del saquinavir.
La farmacocinetica del ketoconazolo non � influenzata dalla somministrazione concomitante di saquinavir alla dose di 600 mg tre volte al giorno.
Un simile incremento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir pu� verificarsi con altri composti di questa classe quali fluconazolo, itraconazolo e miconazolo oppure con altri inibitori dell'isoenzima CYP3A4.Ranitidina: quando saquinavir � stato somministrato con ranitidina e cibo si � verificato un incremento dell'esposizione rispetto a quando il saquinavir � stato somministrato soltanto con il cibo.
Ci� ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67 %.
Rifampicina e Rifabutina: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha dimostrato di produrre diminuzioni dell'80 % delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
Anche la rifabutina riduce le concentrazioni plasmatiche di saquinavir del 40 %.Delavirdina: la somministrazione concomitante di delavirdina con Saquinavir capsule rigide ha portato a un aumento del 348 % della AUC plasmatica del saquinavir.
Al momento i dati relativi alla sicurezza dell'uso di questa combinazione sono pochi mentre non sono disponibili i dati di efficacia relativi a questa combinazione.
In un piccolo studio preliminare gli enzimi epatici si sono elevati nel 13 % dei soggetti nel corso di alcune settimane dall'inizio della somministrazione della combinazione delavirdina + saquinavir (6 % di grado 3 o 4).
In caso di prescrizione di detta combinazione � necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.
Nevirapina: la somministrazione concomitante di nevirapina e Saquinavir capsule rigide ha dato luogo a una diminuzione del 24 % della AUC plasmatica del saquinavir.
Altre potenziali interazioni: per quanto non siano stati svolti studi specifici, si deve evitare la somministrazione concomitante con sedativi potenti metabolizzati da CYP3A4 (es.
midazolam e triazolam) per il pericolo di un effetto sedativo prolungato.
Altri composti che sono substrati del CYP3A4 (per esempio i bloccanti del canale del calcio, dapsone, chinidina, tacrolimus e derivati dell'ergotina) possono avere elevate concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente con saquinavir; perci� i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicit� associata a questi farmaci.
Viceversa, la somministrazione concomitante di composti che sono induttori potenti di CYP3A4 (per esempio fenobarbitale, fenitoina, desametasone, carbamazepina) possono dar luogo a una diminuzione dei livelli plasmatici del saquinavir.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e nello sviluppo peri e post-natale.
Mancano esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza.
Fino a quando non saranno disponibili dati ulteriori, saquinavir deve essere dato alle donne in gravidanza solo dopo attenta valutazione.
Fare riferimento inoltre alla sezione, "Dati preclinici di sicurezza".
Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno.
Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir.
Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non � noto se saquinavir abbia effetto sulla capacit� di guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Effetti indesiderati riportati con Fortovase La sicurezza di Fortovase � stata studiata in pi� di 500 pazienti trattati col farmaco da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
La maggior parte degli eventi avversi sono risultati di lieve intensit�.
Gli eventi avversi pi� frequentemente riportati nei pazienti trattati con Fortovase sono stati diarrea, nausea, disturbi addominali e dispepsia.Gli eventi avversi di natura clinica di intensit� moderata o grave considerati almeno possibilmente correlati al farmaco in studio o di relazione non conosciuta riportati in una percentuale maggiore del 2% dei 442 pazienti trattati con Fortovase 1200 mg tre volte al giorno pi� il trattamento di scelta in uno studio di sicurezza in aperto con durata media di trattamento pari a 52 settimane sono risultati i seguenti: diarrea (19,9 %), nausea (10,6 %), disturbi addominali (8,6 %), dispepsia (8,4 %), flatulenza (5,7 %), cefalea (5 %), affaticamento (4,7 %), vomito (2,9 %), depressione (2,7 %), dolore addominale (2,3 %).
Altri eventi avversi di intensit� moderata o grave considerati almeno possibilmente correlati al farmaco in studio o di non nota correlazione, riportati in pi� del 2 % dei pazienti che assumevano Fortovase nello studio NV15355 sono stati: costipazione, insonnia, ansia, disturbi della libido, alterazione del gusto, dolori muscoloscheletrici e verruche.Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, � associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo).
Gli inibitori della proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.Sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.Fortovase non influenza il tipo, la frequenza o la gravit� dei principali effetti tossici noti associati agli analoghi nucleosidici.
Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio e sugli eventi avversi associati ad altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento al torna all'INDICE farmaci dei singoli farmaci.04.8 Effetti indesiderati riportati con Fortovase o Saquinavir capsule rigide Gli eventi avversi gravi almeno possibilmente correlati all'uso del saquinavir (Fortovase e Saquinavir capsule rigide) riportati nel corso di studi clinici sono menzionati qui di seguito.Confusione, atassia e debolezza; leucemia mieloblastica acuta; anemia emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens-Johnson; gravi reazioni cutanee associate ad un aumento dei valori dei test di funzionalit� epatica; trombocitopenia ed emorragia intracranica; aggravamento della malattia epatica cronica con aumento di grado 4 dei test di funzionalit� epatica, ittero, ascite; febbre da farmaci; eritema cutaneo bolloso e poliartrite; nefrolitiasi; pancreatite; ostruzione intestinale; ipertensione portale e vasocostrizione periferica.04.8 Effetti indesiderati riportati con Saquinavir capsule rigide Questo capitolo descrive gli eventi avversi riportati dopo la terapia con Saquinavir capsule rigide che non sono stati menzionati sopra.
Gli eventi avversi (moderati o gravi) verificatisi con incidenza superiore a 2 %, considerati almeno possibilmente correlati al saquinavir, osservati in uno studio con Saquinavir capsule rigide in monoterapia sono: neuropatia periferica, ulcera della mucosa orale e rash.
Gli eventi avversi gravi e non gravi, risultanti da segnalazioni spontanee post-marketing su Saquinavir capsule rigide, per i quali non pu� essere esclusa una correlazione di tipo causale con il saquinavir, sono: sonnolenza, convulsioni, reazioni allergiche, epatite, diabete mellito e alterazione della funzionalit� renale.Alterazioni dei valori di laboratorio Valori anormali di laboratorio di notevole rilevanza clinica (modificazioni dal grado 0 a 3-4 o dal grado 1 a 4) riportate in una percentuale maggiore al 2% di pazienti trattati con 1200 mg tre volte al giorno in uno studio di sicurezza in aperto includevano diminuzione della glicemia (6,4%), aumento della CPK (7,8%), aumento delle gamma glutamil/transferasi (5,7%), aumento delle ALT (5,7%), aumento delle AST (4,1%), aumento del potassio (2,7%) e della neutropenia (2,9%).Dopo trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir (Fortovase o Saquinavir capsule rigide) sono state riportate altre alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica: ipercalcemia/ipocalcemia, ipofosfatemia, iperbilirubinemia, iperamilasemia, ipokaliemia, iponatriemia e ipernatriemia, ipoemoglobinemia, ipopiastrinemia.Nello studio di sicurezza si � osservato un 27-33% di incidenza di modifiche superiori ad un grado nelle ALT e AST durante le 48 settimane del periodo di studio.
Nel 46% dei casi si � trattato di alterazioni di singoli valori.
Soltanto il 3-4% dei pazienti ha presentato modificazioni dei livelli di transaminasi maggiori o uguali al grado 3 e meno dello 0,5% dei pazienti ha dovuto interrompere lo studio per un aumento dei valori dei test di funzionalit� epatica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � stato riportato alcun caso di sovradosaggio con Fortovase.
Esistono due segnalazioni di pazienti che hanno avuto un sovradosaggio con saquinavir (Saquinavir capsule rigide).
Nel primo paziente non sono state riscontrate conseguenze dopo l'ingestione di una dose singola di 8 g di Saquinavir capsule rigide.
Il paziente � stato trattato con induzione del vomito entro 2-4 ore dall'ingestione del farmaco.
Il secondo paziente ha ingerito 2,4 g di Saquinavir capsule rigide in combinazione con 600 mg di ritonavir sviluppando faringodinia risoltasi entro 6 ore.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC JO5AE01.Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive.
Saquinavir entra nei siti attivi della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore selettivo e reversibile, con una affinit� per le proteasi umane 50.000 volte pi� bassa.Saquinavir � attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di HIV-1 isolati in laboratorio o da pazienti.
Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l'HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina e nevirapina) senza aumentarne la citotossicit�.Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con infezione da HIV-1, gli effetti di Fortovase in combinazione con analoghi nucleosidici sui marcatori biologici, conta delle cellule CD4 ed RNA plasmatico.Lo studio NV15355 � uno studio in aperto, randomizzato, parallelo, che confronta Fortovase (n = 90) e Saquinavir capsule rigide (n = 81) in associazione con due inibitori a scelta della transcriptasi inversa dei nucleosidi, in pazienti naive al trattamento.
La conta media delle cellule CD4 al basale � stata 429 cellule/mm3 e l'RNA plasmatico medio di HIV al basale � stato 4,8 log10 copie/ml.
Dopo 16 settimane di trattamento si � avuta una soppressione media del carico virale del -2,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con Fortovase rispetto a -1,6 log10 copie/ml nel braccio trattato con Saquinavir capsule rigide.
L'entit� della riduzione del carico virale � stata limitata dalla sensibilit� del mezzo di valutazione usato, in particolare nel braccio di trattamento con Fortovase, in cui l'80 % dei pazienti a 16 settimane ha avuto una carica virale inferiore al limite di quantificazione (<400 copie/ml) rispetto al 43 % riportato dai pazienti nel braccio di trattamento con Saquinavir capsule rigide (p = 0,001).
A 16 settimane, l'aumento della conta delle cellule CD4 � stato di 97 e 115 cellule/mm3 rispettivamente per il braccio di trattamento con Fortovase e per il braccio di trattamento con Saquinavir capsule rigide.I benefici clinici di saquinavir (Saquinavir capsule rigide) sono stati valutati in uno studio randomizzato in doppio cieco (NV14256) in pazienti pretrattati con zidovudina (CD4 � 50 � 300 cellule/mm3 ).
In questo studiola combinazione di saquinavir e zalcitabina confrontata con la monoterapia di zalcitabina, ha prolungato il tempo fino alla comparsa del primo evento definente l'AIDS o della morte.
La terapia di combinazione ha ridotto del 53 % il rischio di un paziente di presentare un'evento definente l'AIDS o di morire.
Questo corrisponde ad una riduzione della percentuale di eventi definenti l'AIDS o della morte dal 29,4 % al 16 % in 18 mesi.
Nei tre gruppi di trattamento la durata mediana della terapia � stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano � stato di 17 mesi.
Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir: Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilit� al saquinavir (aumento di IC50 di 4 o pi� volte rispetto al basale: ad esempio, resistenza fenotipica) sono stati selezionati in vitro.
L'analisi genotipica della sequenza aminoacidica della proteasi in questi ceppi ha mostrato diverse mutazioni, ma soltanto quelle nella posizione 48 (glicina al posto della valina = G48V) e 90 (leucina al posto della metionina = L90M) erano associate in maniera consistente alla resistenza del saquinavir.Ceppi provenienti da pazienti selezionati con perdita dell'attivit� antivirale e sottoposti a terapia prolungata (da 24 a 147 settimane) con Saquinavir capsule rigide (da solo o in combinazione con analoghi dei nucleosidi) hanno mostrato ridotta suscettibilit� al saquinavir.
L'analisi genotipica di questi ceppi ha mostrato che le mutazioni nella posizione aminoacida 48 e/o 90 del gene della proteasi-HIV erano maggiormente associate alla resistenza del saquinavir.
In ceppi di pazienti naive all'inibitore della proteasi non sono state individuate mutazioni ai codoni 48 e 90.
Sono state osservate, con frequenze variabili ma comunque pi� basse, anche altre mutazioni accessorie del gene della proteasi, che si sono verificate dopo i cambiamenti a livello dei codoni 48 e/o 90.In uno studio iniziale su 32 pazienti trattati per 8 settimane con Fortovase in monoterapia seguita da terapia di combinazione con antiretrovirali, 10 pazienti (31 %) hanno presentato modificazioni genotipiche principali (3 L90M, 4 G48V e tre doppie mutazioni) in un periodo di tempo compreso tra 4 e 48 settimane (mediana 32 settimane).
Il campione ha incluso 11 pazienti di cui non � stato possibile conoscere l'RNA virale.In uno studio (NV15355) su pazienti naive al trattamento cui veniva somministrato Fortovase in associazione a due analoghi dei nucleosidi per un periodo di 16 settimane, 1 paziente su 28 ha presentato ceppi con mutazioni ai codoni 71 e 90 nel gene della proteasi dell'HIV.Resistenza crociata agli altri antiretrovirali: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa � improbabile a causa dei loro differenti enzimi target.
Ceppi di HIV resistenti a ZDV sono sensibili a saquinavir e, viceversa, ceppi isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a ZDV.
�stata riconosciuta una resistenza crociata variabile tra gli inibitori della proteasi.
L'analisi di ceppi saquinavir-resistenti di pazienti trattati con terapia prolungata (da 24 a 147 settimane) con Saquinavir capsule rigide ha mostrato che una maggioranza di pazienti era resistente ad almeno uno di altri quattro inibitori della proteasi (indinavir, nelfinavir, ritonavir, 141W94).
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti � risultata sensibile ad almeno un altro inibitore delle proteasi.
Le informazioni attualmente disponibili su pazienti in cui si � osservato un fallimento della terapia con Saquinavir capsule rigide e passati successivamente ad un altro inibitore della proteasi indicano come la perdita di sensibilit� al secondo inibitore della proteasi sia il risultato di mutazioni accessorie che compaiono dopo le iniziali mutazioni a livello dei codoni 48 e/o 90.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento e biodisponibilità negli adulti ed effetto del cibo: non è stata valutata la biodisponibilità assoluta di saquinavir somministrato come Fortovase.
In pazienti affetti da HIV che assumevano dosi multiple di Fortovase (400-1200 mg tre volte al giorno) è stato osservato un aumento più che dose-proporzionale delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir.Dopo somministrazione di dosi multiple di Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) in pazienti affetti da HIV, l'area media sottesa alla curva all'equilibrio emodinamico della concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) alla settimana 3 è stata 7249 ng h/ml (n = 31) rispetto a 866 ng h/ml (n = 10) dopo dosi multiple con 600 mg tre volte al giorno di Saquinavir capsule rigide (Tabella 1).
I risultati preliminari di un sottostudio di farmacocinetica hanno mostrato una AUC media di 3485 ng h/ml (n = 11) in pazienti presi come campione tra la settimana 61 e la settimana 69 di terapia.
Questo valore medio della AUC è stato inferiore rispetto a quello all'equilibrio emodinamico del Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) alla settimana 3, ma è rimasto superiore di diverse volte rispetto al valore medio della AUC di Saquinavir capsule rigide.Tabella 1: Media di AUC e Cmax (% CV) in pazienti dopo multiple dosi di saquinavir

n AUC8
(ng h/ml)
Cmax
(ng/ml)
Cmin
(ng/ml)*
Saquinavir capsule rigide
600 mg tre volte al giorno
10 866 (62) 197 (75) 75 (82)
Fortovase 1200 mg
tre volte al giorno
31 7249 (85) 2181 (74) 216 (84)

* Concentrazioni plasmatiche osservate a 8 ore.L'AUC media a 12 ore dalla singola somministrazione di una dose orale di 800 mg di Fortovase in volontari sani (n=12) è aumentata da 167 ng h/ml (CV 45 %), in condizioni di digiuno, a 1120 ng h/ml (CV 54%) quando saquinavir è stato somministrato dopo un'abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di grassi; 961 kcal).
L'effetto del cibo con Saquinavir capsule rigide è persistente fino a 2 ore.
La AUC media a 12 ore dopo una dose singola di 1200 mg di Fortovase somministrata per via orale a volontari sani (n = 12) è aumentata da 952 ng h/ml (CV 83%) dopo uno spuntino (21 g di proteine, 50 g di carboidrati, 28 g di lipidi; 524 kcal) a 1388 ng h/ml (CV 46%) quando Fortovase è stato somministrato dopo abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di lipidi; 961 kcal).I pazienti affetti da HIV trattati con Fortovase 1200 mg tre volte al giorno, con la raccomandazione di assumere Fortovase dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno presentato valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima (Cmax ) circa due volte quelli osservati in volontari sani trattati con lo stesso regime.
I valori dell'AUC sono stati di 4159 e 8839 ng h/ml mentre i valori di Cmax sono stati di 1420 e 2477 ng/ml rispettivamente per i volontari sani e per i pazienti.Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti.
La media del volume di distribuzione allo steady-state dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39%).
È stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97% fino ad una concentrazione di 30 mg/ml.
In due pazienti che hanno ricevuto Saquinavir capsule rigide 600 mg tre volte al giorno, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir è mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per più del 90% del metabolismo epatico.
Sulla base di studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato in diversi composti inattivi mono e di-idrossilati.
Con metodi di equilibrio di massa nel quale saquinavir-14 C è stato utilizzato alla dose di 600 mg (n = 8), l'88% e l'1% della radioattività somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione.
In studi condotti sull'equilibrio di massa, il 13% di saquinavir circolante nel plasma è presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente è presente come metaboliti.
Dopo somministrazione endovena, il 66% di saquinavir circolante è presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio.
Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2mg/ml.La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg.
Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n = 8). 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta e cronica: il saquinavir � stato ben tollerato in studi sulla tossicit� orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che hanno dimostrato esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell'uomo alle dosi consigliate.Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunit�) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicit�.Carcinogenesi: studi sulla carcinogenesi di saquinavir sono in corso.Tossicit� in gravidanza: la fertilit� e la capacit� riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata.
Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicit� o teratogenicit� per esposizioni plasmatiche pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose clinica raccomandata.
Studi sulla distribuzione in queste specie di animali hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir � basso (meno del 5% delle concentrazioni plasmatiche materne).Studi nei ratti hanno indicato che l'esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all'allattamento per esposizioni plasmatiche pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata non hanno avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto delle capsule: mono e digliceridi a media catena, polividone, a-tocoferolo.
Opercoli delle capsule: gelatina, glicerolo, ossido di ferro rosso e giallo (E172), biossido di titanio (E171) e rivestimento lubrificante di trigliceridi a catena media e 3-sn-fosfatidilcolina.Inchiostro per la stampa: carminio (E120), cloruro di alluminio, idrossido di sodio, ipromelloso, glicole propilenico.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nel contenitore originale chiuso a temperature comprese tra 2 �C e 8 �C.Il paziente pu� conservare il farmaco a temperatura non superiore a 25 �C per un massimo di 3 mesi.
Per avere la certezza di non usare il prodotto oltre questo periodo, indicare nell'apposito spazio sull'etichetta apposta sul flacone la data del primo giorno di conservazione a temperatura ambiente.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Contenitore: flaconi di vetro ambrato con tappo di plastica a vite contenenti 180 capsule di Fortovase.Confezioni da un flacone da 180 capsule.Tre flaconi 540 capsule.Confezione non in commercio.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ROCHE REGISTRATION LIMITED - 40 Broadwater RoadWelwyn Garden City - Hertfordshire - AL7 3AY (Gran Bretagna)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/98/075/001 - 002(AIC n.
034518011; AIC n.
034518023)�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 Agosto 1998�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 1999

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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