Faslodex
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Faslodex 250 mg/5 ml soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una siringa preriempita contenente 250 mg di fulvestrant in 5 ml di soluzione.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. Liquido viscoso, limpido, da incolore a giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Faslodex � indicato per il trattamento di donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico con recettori per gli estrogeni positivi, in ricaduta di malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante o progressione di malattia durante terapia con un antiestrogeno.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Donne adulte (incluso donne anziane): La dose raccomandata � 250 mg ad intervalli di un mese. Bambini e adolescenti: Faslodex non � raccomandato per l�uso nei bambini o negli adolescenti, poich� la sicurezza e l�efficacia non sono state stabilite in questa fascia di et�. Pazienti con insufficienza renale: Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/ min).
La sicurezza e l�efficacia non sono state valutate nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
(vedere 4.4). Pazienti con insufficienza epatica: Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Tuttavia, dato che l�esposizione a fulvestrant pu� essere aumentata, Faslodex deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti.
Non ci sono dati sull�uso di Faslodex nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere 4.3, 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: Somministrare lentamente per via intramuscolare nella regione glutea.
Per le istruzioni complete per la somministrazione vedere 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Faslodex � controindicato in:  pazienti con ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti  gravidanza e allattamento (vedere 4.6)  insufficienza epatica grave

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Utilizzare Faslodex con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere 4.2, 4.3 e 5.2). Utilizzare Faslodex con cautela in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere 5.2). A causa della via di somministrazione impiegare Faslodex con cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento anticoagulante. Eventi tromboembolici sono frequentemente osservati nelle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e sono stati osservati durante gli studi clinici (vedere 4.8).
Questo deve essere tenuto in considerazione quando Faslodex viene prescritto a pazienti a rischio. Non ci sono dati a lungo termine sull�effetto di fulvestrant sul tessuto osseo.
C�� un rischio potenziale di osteoporosi legato al meccanismo di azione di fulvestrant.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Uno studio clinico di interazione con midazolam ha dimostrato che fulvestrant non inibisce il CYP 3A4.
Gli studi di interazione clinica con rifampicina (induttore del CYP 3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP 3A4) non hanno evidenziato alcuna modifica, clinicamente rilevante, della clearance di fulvestrant.
Pertanto non � necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti a cui siano prescritti fulvestrant e inibitori o induttori del CYP 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Faslodex � controindicato in gravidanza (vedere 4.3).
Nel ratto e nel coniglio � stato dimostrato che fulvestrant passa attraverso la placenta dopo singole dosi somministrate per via intramuscolare.
Gli studi nell�animale hanno evidenziato tossicit� riproduttiva incluso un�aumentata incidenza di anomalie e decessi fetali (vedere 5.3).
In caso di gravidanza durante il trattamento di Faslodex la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza. Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano.
Non � noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano.
In considerazione delle potenziali reazioni avverse gravi legate a fulvestrant nei lattanti, l�allattamento al seno � controindicato (vedere 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Faslodex non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.
Tuttavia, durante il trattamento con Faslodex � stata riportata astenia.
Pertanto le pazienti che avvertono questo sintomo devono osservare cautela quando guidano o usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

ND

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse pi� comunemente riportate sono vampate di calore, nausea, e reazioni a livello del sito di iniezione.Le reazioni avverse sono riassunte qui di seguito: 

Sistema corporeo/Frequenza  Molto Comune(>1/10)  Comune (>1/100, <1/10)  Non comune (>1/1000,<1/100)
Cardiovascolare         Vampate di calore    
Gastrointestinale           Disturbo gastrointestinale incluso nausea, vomito, diarrea e anoressia  
Alterazioniepatobiliari           aumentati enzimi epatici, la grande maggioranza inferiore a 2 volte i massimi livelli normali  
Riproduttivo emammella             Emorragia vaginale        Moniliasi vaginale        Leucorrea
Cute           Rash         Reazioni di ipersensibilit�, incluse angioedema e orticaria
Urogenitale           Infezioni del tratto urinario  
Vascolare            Tromboembolismo venoso  
Intero organismo           Reazioni al sito di iniezione incluso dolore transitorioe infiammazione nel 7% deipazienti (1% delle iniezioni) quando somministrato come singola iniezione da 5 ml.        Cefalea        Astenia        Dolore alla schiena  

4-9  Sovradosaggio Non esiste esperienza di sovradosaggio nell�uomo.
Gli studi nell�animale suggeriscono che nessun effetto oltre quelli correlati direttamente o indirettamente all�attivit� antiestrogenica di fulvestrant erano evidenti con dosi pi� elevate.
Se si verifica sovradosaggio, trattare in modo sintomatico.  

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antiestrogeno, codice ATC: L02BA03 Fulvestrant � un antagonista del recettore per gli estrogeni e si lega ai recettori per gli estrogeni in modo competitivo con un�affinit� paragonabile a quella dell�estradiolo.
Fulvestrant blocca l�attivit� trofica degli estrogeni senza avere nessuna attivit� parziale agonista (estrogeno-simile).
Il meccanismo d�azione � associato alla deplezione della proteina del recettore per gli estrogeni (ER). Gli studi clinici condotti in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella primario hanno mostrato che, rispetto a placebo, fulvestrant provoca una deplezione significativa di una proteina ER in tumori ER positivi.
E� stata osservata anche una riduzione significativa dell�espressione del recettore per il progesterone in linea con la mancanza di effetti intrinseci estrogeno agonisti. Effetti sul carcinoma della mammella in fase avanzata Sono stati completati due studi clinici di fase III in un totale di 851 donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase avanzata che presentavano una recidiva di malattia durante o dopo terapia adiuvante endocrina o progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata.
Il 77% della popolazione in studio era affetta da carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni positivi.
Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l�efficacia della somministrazione mensile di 250 mg di fulvestrant con anastrozolo, un inibitore dell�aromatasi di terza generazione, alla dose giornaliera di 1 mg. Complessivamente fulvestrant alla dose mensile di 250 mg � stato efficace almeno quanto anastrozolo in termini di tempo alla progressione, risposta obiettiva, e tempo al decesso.
Per nessuno di questi parametri sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento. Il tempo alla progressione era l�obiettivo primario.
L�analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato una progressione nell� 83% dei pazienti che hanno ricevuto fulvestrant rispetto all� 85% nei pazienti che hanno assunto anastrozolo.
Per quanto riguarda il tempo alla progressione, il rapporto di rischio di fulvestrant rispetto ad anastrozolo � stato 0,95 (IC 95% 0,82 a 1,10).
Il tasso di risposta obiettiva per fulvestrant � stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo.
Il tempo mediano al decesso � stato di 27,4 mesi per i pazienti trattati con fulvestrant e 27,6 mesi per i pazienti trattati con anastrozolo.
Il rapporto di rischio di fulvestrant rispetto ad anastrozolo, per quanto riguarda il tempo al decesso, � stato 1,01 (IC 95% 0,86 a 1,19).
L�analisi dei risultati per stato ER ha mostrato che l�uso di fulvestrant deve essere ristretto ai pazienti con carcinoma della mammella ER positivo. Effetti sull� endometrio in postmenopausa I dati preclinici suggeriscono che fulvestrant non ha effetto stimolatore sull�endometrio di donne in postmenopausa.
Uno studio di due settimane su volontarie sane in postmenopausa, trattate con 20 microgrammi al giorno di etinil estradiolo, ha mostrato che il pre-trattamento con fulvestrant 250 mg, rispetto a placebo, determina una stimolazione significativamente inferiore dell�endometrio postmenopausale, valutata attraverso lo spessore endometriale misurato ecograficamente. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine di fulvestrant sull� endometrio di donne in postmenopausa.
Nessun dato � disponibile sulla morfologia endometriale. Nei due studi con pazienti in premenopausa con malattia ginecologica benigna, non sono state osservate differenze significative tra fulvestrant e placebo nello spessore endometriale (misurate tramite ecografia).
Tuttavia la durata del trattamento � stata breve (1 e 12 settimane, rispettivamente). Effetti sul tessuto osseo Non ci sono dati a lungo termine sull�effetto di fulvestrant sul tessuto osseo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: Dopo somministrazione di un�iniezione intramuscolare a lunga durata d�azione di Faslodex, fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo circa 7 giorni.
L�assorbimento continua per oltre un mese e la somministrazione mensile determina un accumulo di circa 2 volte.
I livelli allo stato stazionario sono raggiunti dopo circa 6 dosi nel corso di iniezioni mensili con la maggior parte di accumulo raggiunto dopo 3.4 dosi.
L�emivita terminale � determinata dal tasso di assorbimento ed � stata stimata pari a 50 giorni.
Le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant allo stato stazionario si mantengono entro un�intervallo relativamente stretto con una differenza tra la concentrazione massima e di valle di approssimativamente 2.3 volte. Dopo somministrazione intramuscolare l�esposizione � approssimativamente proporzionale alla dose nell� intervallo di dose tra 50 e 250 mg. Distribuzione: Fulvestrant � soggetto a distribuzione estesa e rapida.
Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario � ampio (approssimativamente da 3 a 5 l/kg) il che suggerisce che la distribuzione del prodotto sia per la maggior parte extravascolare.
Fulvestrant � altamente legato alle proteine plasmatiche (99%).
Le frazioni di lipoproteine a bassissima densit� (VLDL), a bassa densit� (LDL) e ad alta densit� (HDL) sono i principali componenti leganti.
Pertanto non sono stati effettuati studi di interazione sul legame competitivo con le proteine.
Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali non � stato determinato. Metabolismo: Il metabolismo di fulvestrant non � stato esaustivamente valutato, ma coinvolge un insieme di numerose possibili vie di biotrasformazione analoghe a quelle degli steroidi endogeni (inclusi i metaboliti 17.chetone, solfone, 3.solfato, 3 e 17 glucuronidi).
I metaboliti identificati sono meno attivi o hanno un�attivit� simile a fulvestrant nei modelli antiestrogeni.
Gli studi che utilizzano preparati di fegato umano ed enzimi umani ricombinanti indicano che il CYP 3A4 � l�unico isoenzima P450 coinvolto nell�ossidazione di fulvestrant, tuttavia in vivo le vie non P 450 appaiono essere predominanti.
I dati in vitro suggeriscono che fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450. Eliminazione: Fulvestrant viene eliminato principalmente mediante metabolismo.
La principale via di escrezione � tramite le feci con meno dell�1% escreto nelle urine.
Fulvestrant ha una clearance elevata, 11�1,7 ml/min/kg, che suggerisce un rapporto elevato di estrazione epatica. Popolazioni speciali: Nell�analisi dei dati di farmacocinetica in una popolazione degli studi di fase III non � stata rilevata alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di fulvestrant rispetto all� et� (intervallo tra 33 e 89 anni), al peso (40-127 kg) o alla razza. Insufficienza renale La farmacocinetica di fulvestrant non � influenzata in modo clinicamente rilevante in caso di insufficienza della funzionalit� renale da lieve a moderata. Insufficienza epatica La farmacocinetica di fulvestrant � stata valutata in uno studio clinico a singola dose eseguito in soggetti con insufficienza epatica da cirrosi, di stadio A e B secondo la scala di Child-Pugh. Nello studio � stata utilizzata una dose elevata di una formulazione per iniezione intramuscolare di durata pi� breve.
Nei soggetti con insufficienza epatica vi � stato un incremento fino a circa 2,5 volte del valore di AUC rispetto ai soggetti sani.
Nei pazienti trattati con Faslodex, un incremento dell�esposizione di questa entit� � considerato essere ben tollerato.
I soggetti in stadio Child-Pugh C non sono stati valutati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� acuta di fulvestrant � bassa. Faslodex e altre formulazioni di fulvestrant sono state ben tollerate nelle specie animali negli studi di dose multipla.
Reazioni locali, incluso miosite e granulomatoma al sito di iniezione sono stati attribuiti al veicolo, ma la gravit� della miosite nel coniglio aumentava con fulvestrant, rispetto al controllo con soluzione salina.
Negli studi di tossicit� condotti nei ratti e nei cani con dosi multiple intramuscolari di fulvestrant, l�attivit� antiestrogenica di fulvestrant � stata responsabile della maggior parte degli effetti osservati, particolarmente sul sistema riproduttivo femminile ma anche su altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Negli studi nel cane dopo somministrazione orale e endovenosa sono stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare ( lievi sopralivellamenti del segmento S-T dell� ECG [orale] e arresto sinusale in un cane [endovena]).
Questi si sono verificati a livelli di esposizione pi� alti che nei pazienti (Cmax > di 40 volte) e sono probabilmente di limitato significato per la sicurezza nell�uomo alla dose clinica. Fulvestrant non ha dimostrato potenziale genotossico. Fulvestrant, a dosi simili alla dose clinica, ha mostrato effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio/fetale compatibili con la sua attivit� antiestrogenica.
Nei ratti sono state osservate una riduzione reversibile della fertilit� nella femmina e della sopravvivenza dell� embrione, distocia e un�aumentata incidenza di anormalit� del feto incluso flessione tarsale.
I conigli trattati con fulvestrant non sono riusciti a proseguire la gravidanza.
Sono stati osservati aumenti del peso della placenta e perdita dei feti dopo impianto.
E� stata osservata un�aumentata incidenza di variazioni fetali nei conigli (spostamento all�indietro della cintura pelvica e della 27a vertebra pre-sacrale). Uno studio a due anni di oncogenesi nei ratti (con somministrazione intramuscolare di Faslodex) ha mostrato un�aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle alti dosi, 10 mg/ratto/15 giorni, e un�aumentata incidenza di tumori testicolari delle cellule di Leydig nei maschi.
L�induzione di tali tumori � compatibile con le alterazioni del feedback endocrino correlate alla farmacologia.
Questi risultati non sono di rilevanza clinica per l�uso di fulvestrant in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase avanzata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etanolo 96% Alcool benzilico Benzil benzoato Olio di ricino

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C (in frigorifero).
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Siringa pre-riempita in vetro neutro (Tipo I) da 5 ml con pistone in polistirene.
La siringa ha un volume nominale di 5 ml di soluzione ed � assemblata con una chiusura di garanzia. E� fornito anche un ago provvisto di dispositivo di protezione (SafetyGlide) per la connessione al corpo della siringa.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Rimuovere il corpo della siringa di vetro dal vassoio e verificare che esso non sia danneggiato. Aprire il confezionamento esterno dell�ago provvisto di dispositivo di protezione (SafetyGlide) (per le istruzioni dell�ago provvisto di dispositivo di protezione vedere di seguito). Rompere il sigillo del cappuccio di plastica bianco sul raccordo Luer della siringa per rimuovere il tappo con il cappuccio in gomma accluso (vedi Figura 1).
Ruotare per bloccare l�ago al raccordo Luer.
Rimuovere la guaina dell�ago. Prima della somministrazione le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per la contaminazione particellare e per lo scolorimento. Rimuovere l�eccesso di gas dalla siringa (pu� rimanere una piccola bolla di gas).
Somministrare lentamente per via intramuscolare nel gluteo. Attivare il dispositivo di protezione immediatamente dopo aver estratto l�ago dal paziente, spingendo il braccio della leva completamente in avanti fino a coprire totalmente la punta dell�ago (vedere Figura 2). Verificare visivamente che il braccio della leva sia avanzato completamente e che la punta dell�ago sia coperta.
Qualora non fosse possibile attivare il dispositivo di protezione dell�ago eliminare immediatamente in un contenitore approvato per lo smaltimento di oggetti taglienti. Informazioni sul SafetyGlide da Becton Dickinson ATTENZIONE: Prima dell�uso non sterilizzare in autoclave l�ago provvisto di dispositivo di protezione.
Le mani devono rimanere dietro l�ago per tutta la durata dell�uso e dello smaltimento. Istruzioni per l�uso dell�ago provvisto di dispositivo di protezione. Aprire a parte il confezionamento dell�ago provvisto di dispositivo di protezione, rompere il sigillo del cappuccio di plastica bianco sul raccordo Luer della siringa ed attaccare l�ago provvisto di dispositivo di protezione alla chiusura Luer della siringa con un movimento di rotazione. Portare la siringa riempita al punto di somministrazione. Togliere il cappuccio dell�ago rapidamente per evitare danni alla punta dell�ago.
Somministrare l�iniezione seguendo le istruzioni riportate nella confezione. Per comodit� dell�utilizzatore la punta dell�ago �smussata� � allineata al braccio della leva, come mostrato in Figura 3.
Attivare il dispositivo di protezione immediatamente dopo aver estratto l�ago dal paziente, spingendo il braccio della leva completamente in avanti fino a coprire totalmente la punta dell�ago (Figura 2). Verificare visivamente che il braccio della leva sia avanzato completamente e che la punta dell�ago sia coperta.
Qualora non fosse possibile attivare il dispositivo di protezione dell�ago eliminare immediatamente in un contenitore approvato per lo smaltimento di oggetti taglienti. L�attivazione del meccanismo di protezione pu� causare un minimo spruzzo di fluido che pu� rimanere sull�ago dopo l�iniezione. Per una maggiore sicurezza utilizzare la tecnica con una sola mano ed eseguire l�attivazione lontano da s� e dagli altri. Smaltire dopo ogni singolo utilizzo in un contenitore approvato per lo smaltimento di oggetti taglienti in conformit� con le norme applicabili e con la prassi istituzionale. Figura 1 Figura 2 Attivato dopo l�uso Figura 3 Smussatura verso l�Alto = Braccio della Leva verso l�Alto

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AstraZeneca UK Limited Alderley Park Macclesfield Cheshire SK10 4TG Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/269/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10 Marzo 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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