Femoston 1
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ND

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ND

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

torna all'INDICE farmaci 1) Denominazione del medicinale Femoston� 1/5 conti 2) Composizione qualitativa e quantitativa Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di estradiolo sotto forma di estradiolo emidrato e 5 mg di didrogesterone.
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
3) Forma farmaceutica Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di color salmone, rotonde, biconvesse, con impresso ' 'su un lato e �379� sull�altro.
4) Informazioni cliniche

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in donne in postmenopausa.
Femoston 1/5 conti deve essere utilizzato solamente in donne in post-menopausa da pi� di 12 mesi.
Prevenzione dell�osteoporosi in donne in postm enopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell�osteoporosi.
L�esperienza relativa al trattam ento di donne oltre i 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Femoston 1/5 conti � una TOS da assumere secondo uno schema combinato continuo.
La dose � una compressa al giorno.
Femoston 1/5 conti deve essere assunto continuativamente senza interruzione tra le confezioni.
Femoston 1/5 conti pu� essere somministrato indipendentemente dall�assunzione di cibo.
Per iniziare Femoston 1/5 conti Le donne fisiologicamente in menopausa devono iniziare il trattamento con Femoston 1/5 conti 12 mesi dopo la loro ultima mestruazione.
Quando la menopausa � indotta chirurgicamente il trattamento pu� iniziare immediatamente.
Nelle pazienti che non stanno assumendo una terapia ormonale sostitutiva o che provengono da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua, il trattamento pu� essere iniziato in qualsiasi giorno ritenuto opportuno.
Nelle donne in trattamento con un regime ciclico o sequenziale continuo, il trattamento dovr� iniziare il giorno successivo al completamento del precedente ciclo di trattamento.
Se si � dimenticato di assumere una dose, si raccomanda di assumere la compressa dimenticata prima possibile.
Se sono gi� trascorse pi� di 12 ore, si raccomanda di continuare con la dose successiva senza assumere la compressa dimenticata.
La probabilit� di sanguinamenti interciclo o spotting pu� essere aumentata.
Per iniziare e proseguire il trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere impiegata la dose minima efficace per un periodo che sia il pi� breve possibile (vedi anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto.
- Neoplasie estrogeno-dipendenti accertate o sospette (ad es.
cancro dell�endometrio) - Sanguinamento genitale di origine non accertata - Iperplasia endometriale non trattata - Tromboembolismo venoso idiopatico pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) - Patologia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad es.
angina, infarto miocardico) - Epatopatia acuta o storia di epatopatia, qualora gli indici di funzionalit� epatica non si siano normalizzati.
- Ipersensibilit� nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti.
- Porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualit� di vita.
Si deve comunque effettuare almeno ogni anno una accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la terapia deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.
Esame medico/controlli Prima di iniziare o ricominciare una TOS, � opportuno disporre di un�anamnesi personale e familiare completa.
Su tale base sar� condotto l�esame fisico (compreso quello pelvico e del seno) e la valutazione delle controindicazioni e delle avvertenze per l�uso della terapia.
Durante il trattamento si consigliano controlli periodici con frequenza e caratteristiche adattate alle esigenze individuali della donna.
Le pazienti devono essere avvertite di riferire al proprio medico o al personale sanitario modificazioni avvertite nel seno.
Si dovr� inoltre effettuare un accurato monitoraggio del seno, compresa la mammografia, in accordo con i programmi di controllo attualmente in uso, modificati in rapporto alle necessit� cliniche individuali.
Condizioni che richiedono una supervisione La paziente deve essere accuratamente controllata se si instaura, si � verificata in passato, e/o si � aggravata durante la gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali una delle condizioni di seguito indicate.
Va presa in considerazione la possibilit� che tali condizioni possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Femoston, in particolare: - Leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi - Storia o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre) - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es.
ereditariet� di 1� grado per cancro mammario - Ipertensione - Malattie epatiche (ad es.
adenomi epatici) - Diabete mellito con o senza compromissione vascolare - Colelitiasi - Emicrania o cefalea (severa) - Lupus eritematoso sistemico - Storia di iperplasia endometriale (vedi oltre) - Epilessia - Asma - Otosclerosi Motivi per l�immediata sospensione della terapia: La terapia deve essere interrotta se compare una controindicazione e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzione epatica - Aumento significativo della pressione arteriosa - Esordio di cefalea tipo emicrania - Gravidanza Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati (vedi paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
L�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni a ciclo, somministrato a donne non isterectomizzate, riduce molto tale rischio.
Sanguinamenti interciclo e spotting possono verificarsi durante i primi cicli di trattamento.
Se tali sanguinamenti interciclo o spotting compaiono dopo un certo periodo di tempo dall�inizio della terapia o continuano dopo l�interruzione del trattamento, va approfondita la causa, utilizzando anche la biopsia endometriale per escludere neoplasie dell�endometrio.
Cancro mammario Uno studio randomizzato, controllato verso placebo, �Women�s Health Initiative study� (WHI), e studi epidemiologici, che includono il �Million Women Study� (MWS), hanno riportato un aumentato rischio di diagnosi di cancro mammario in donne in trattamento con la TOS a base di estrogeni, estroprogestinici o tibolone per molti anni (vedi paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Per tutte le TOS, l�eccesso di rischio co mpare entro qualche anno dall�inizio del trattamento, aumenta con la durata dell�assunzi one ma ritorna al valore iniziale entro qualche anno (al massimo 5) dopo la sospensione del trattamento.
Nell�ambito dello studio MWS, il rischio relativo di cancro mammario con estrogeni coniugati equini (ECE) o estradiolo (E2) � risultato maggiore quando era aggiunto un progestinico in maniera sequenziale o continua, indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non ci sono evidenze di una differenza di rischio tra le diverse vie di somministrazione.
Nell�ambito dello studio WHI, l�impiego di una terapia combinata continua con estrogeni coniugati equini e medrossiprogesterone acetato (ECE+MAP) � stato associato con la presenza di cancri mammari leggermente pi� estesi come dimensione e che pi� frequentemente presentavano metastasi linfonodali locali rispetto al placebo.
La TOS, soprattutto il trattamento estroprogestinico, aumenta la densit� mammografica che pu� influenzare negativamente la diagnosi radiologica del cancro mammario.
Tromboembolismo venoso La TOS � associata ad un rischio relativo aumentato di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es.
trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici indicano un rischio 2.3 volte maggiore per le donne in terapia rispetto alle non trattate.
Per le donne non trattate sono stati stimati, nell�arco di 5 anni, circa 3 casi di TEV per 1.000 donne di et� compresa tra 50-59 anni e 8 per 1.000 donne di et� compresa tra 60-69 anni.
Si � stimato inoltre, che nelle donne sane che utilizzano la TOS per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV in un periodo di 5 anni sar� compreso tra 2.6 (miglior stima = 4) per 1.000 donne tra 50-59 anni e tra 5.15 (miglior stima = 9) per 1.000 donne tra 60-69 anni.
La possibilit� che si verifichi tale evento � pi� alta nel primo anno di TOS che non successivamente.
- I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono una storia personale o familiare, l�obesit� grave (indice di massa corporea >30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
Non vi � consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nell�ambito della TEV.
- Pazienti con storia di TEV o notoriamente affette da trombofilia hanno un aumentato rischio di TEV.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
La presenza di una storia personale o di una storia familiare importante di tromboembolie o di aborti spontanei ricorrenti dovr� essere approfondita per escludere una predisposizione alla trombofilia.
Fino a quando non si � fatta un�accurata valutazione dei fattori trombofilici o non si sia instaurato un trattamento con anticoagulanti, l�utilizzo di TOS in queste pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un�attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell�utilizzo della TOS.
- Il rischio di TEV pu� essere temporaneamente aumentato da una prolungata immobilizzazione, gravi traumi o interventi chirurgici importanti.
Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere data un�attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica.
Quando l�immobilizzazione prolungata segue un intervento di chirurgia addominale o ortopedica agli arti inferiori, pu� essere presa in considerazione la temporanea sospensione della TOS, se possibile, per un periodo di 4.6 settimane prima dell�inte rvento.
Il trattamento potr� riprendere dopo la completa mobilizzazione della paziente.
- Se la TEV si verifica dopo l�inizio della te rapia, il farmaco deve essere sospeso.
Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il loro medico se avvertono sintomi potenziali di tromboembolia (es.
edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).
Coronaropatia (CAD) Non vi � evidenza, in base a studi clinici controllati randomizzati, di benefici cardiovascolari derivanti dall�impiego di una terapia combinata continua con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MAP).
Due studi clinici su larga scala (WHI e HERS che sta per �Heart and Estrogen/progestin Replacement Study�) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di malattia cardiovascolare durante il primo anno di impiego e l�assenza di benefici.
Per altri prodotti impiegati nella TOS sono disponibili solamente informazioni limitate relative a studi clinici controllati randomizzati atti a valutare gli effetti sulla morbilit� e mortalit� cardiovascolare.
Per questo motivo rimane dubbia l�applicazione dei risultati precedentemente segnalati ad altri prodotti per la TOS.
Ictus In uno studio clinico randomizzato su larga scala (Studio WHI), � stato riportato, come risultato relativo ad un obiettivo secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane in trattamento secondo uno schema combinato continuo, con estrogeni coniugati e MAP.
Per le donne non utilizzatrici di TOS, sono stati stimati, nell�arco di 5 anni, circa 3 casi di ictus per 1.000 donne di et� compresa tra 50-59 anni e 11 per 1.000 donne di et� compresa tra 60 -69 anni.
Si � stimato inoltre che nelle donne che utilizzano estrogeni coniugati e MAP per 5 anni, il numero di casi addizionali di ictus, nell�arco di 5 anni, sar� compreso tra 0-3 (miglior stima = 1) per 1.000 donne tra 50-59 anni e tra 1.9 (miglior stima = 4) per 1.000 donne tra 60-69 anni.
Non si sa se tale aumento di rischio sia applicabile anche agli altri prodotti per la TOS.
Cancro ovarico In alcuni studi epidemiologici, l�utilizzo a lungo termine (almeno 5.10 anni) di TOS a base di soli estrogeni in donne isterectomizzate � stato associato ad un aumento nel rischio di carcinoma ovarico.
Non � noto se l�impiego a lungo termine di TOS combinate comporti un rischio differente rispetto a quello di prodotti a base di soli estrogeni.
Altre condizioni - Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere attentamente controllate.
Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente controllate poich� i livelli dei principi attivi circolanti del Femoston sono destinati ad aumentare.
- Donne con ipertrigliceridemia devono essere strettamente controllate durante la terapia estrogenica sostitutiva od ormonale sostitutiva, poich� in corso di terapia estrogenica sono stati riportati rari casi di elevato aumento dei livelli dei trigliceridi tali da indurre pancreatiti.
- Gli estrogeni determinano l�aumento della gl obulina che lega l�ormone tiroideo (TBG), portando all�aumento dell�ormone tiroideo totale , misurato con la proteina che lega lo iodio (PBI), dei livelli del T4 (su colonna o con metodo radio-immunologico) o dei livelli del T3 (con metodo radio-immunologico).
L�assorbimento su resina del T3 � ridotto, riflettendo l�aumento della TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 libero non risultano modificate.
Altre proteine di legame possono risultare aumentate nel siero, ad es.
la globulina che lega l�ormone corticoide (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente l�aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti.
La concentrazione di ormoni liberi o biologicamente attivi non risulta modificata.
Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1.antitripsina, ceruloplasmina).
- Non � disponibile alcuna evidenza conclusiva in relazione al miglioramento delle funzioni cognitive.
Vi � qualche evidenza nello studio WHI di un aumento del rischio di probabile demenza in donne che abbiano iniziato una TOS combinata continua con ECE e MAP dopo i 65 anni.
Non si sa se queste conclusioni possano essere applicate a donne in postmenopausa pi� giovani o ad altri tipi di TOS.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

- Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� essere aumentato dall�uso concomitante di sostanze in grado di causare induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in particolare degli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (ad es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) ed anti-infettivi (ad es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
- Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, al contrario mostrano propriet� inducenti, quando utilizzati in concomitanza con gli ormoni steroidei.
- Preparazioni erboristiche contenenti l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo di estrogeni e progestinici.
- Dal punto di vista clinico, l�aumento del meta bolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� comportare una riduzione del loro effetto e modifiche nel profilo del sanguinamento uterino.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Femoston 1/5 conti non � indicato in gravidanza.
Se si instaura una gravidanza durante la somministrazione di Femoston 1/5 conti, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Clinicamente, i dati relativi ad un gran numero stimato di pazienti trattate in gravidanza indicano l�assenza di effetti indesiderati del didrogesterone sul feto.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici, relativi all�esposizione involontaria del feto agli estrogeni/progestinici in associazione, non indicano effetti teratogenici o fetotossici.
Allattamento: Femoston 1/5 conti non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

ND

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nel corso di studi clinici e dopo la commercializzazione sono stati osservati gli effetti indesiderati di seguito riportati.
Classificazione Organo Sistema (MedDRA) Comuni >1/100, < 1/10 Non comuni >1/1.000, Rari > 1/10.000, < 1/1.000 Molto rari <1/10.000 < 1/100 incluse segnalazioni isolate Infezioni e infestazioni che simulano la cistite, candidosi vaginale Disturbi Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata Aumento dimensione leiomiomi di dei Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Anemia emolitica Disturbi psichiatrici Depressione, variazioni della libido, nervosismo Disturbi del sistema nervoso Cefalea, emicrania Vertigini Corea Disturbi visivi Intolleranza alle lenti a contatto, aumentata curvatura della cornea Malattie cardiache Infarto miocardico Malattie vascolari Ipertensione Malattia vascolare periferica Vene varicose Tromboembolismo venoso Disturbi gastrointestinali Nausea, dolore Dispepsia Vomito addominale, flatulenza Disturbi epatobiliari Patologia della Alterazioni nella cistifellea funzionalit� epatica, talvolta con e malessere, ittero e dolore addominale astenia Disturbi della cute e degli annessi Reazioni allergiche cutanee, Cloasma o melasma, che pu� persistere quando sottocutanei rash, orticaria, prurito � interrotto, eritema multiforme, il farmaco eritema nodoso, porpora vascolare, angioedema Disturbi muscoloscheletrici e Crampi alle gambe Dolore alla schiena del tessuto connettivo Disturbi dell�apparato riproduttivo e Dolore/ tensione Modificazione dell�erosione della cervice uterina e Aumento dimensione della del mammario mammaria, sanguinamento interciclo seno Sintomi del grado di che e secrezione cervicale, simulano la spotting, dolore sindrome premestruale pelvico dismenorrea, menorragia, metrorragia Disturbi congeniti, familiari e genetici Peggioramento della porfiria Reazioni sistemiche e nel sito di Astenia Edema periferico somministrazione Monitoraggi Aumento/ diminuzione di peso Cancro mammario In relazione alle evidenze derivanti da un gran numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato, controllato verso placebo, ossia il �Women�s Health Initiative Study� (WHI), il rischio di cancro mammario aumenta con la durata della TOS in donne che usano o abbiano recentemente utilizzato TOS.
Per quel che riguarda la TOS a base di soli estrogeni, il rischio relativo stimato (RR) in base ad una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi epidemiologici (nell�ambito dei quali pi� dell�80% delle TOS impiegate erano a base di soli estrogeni) e allo studio epidemiologico �Million Women Study� (MSW) � simile a 1.35 (95% IC 1.21 � 1.49) e 1.30 (95%IC 1.21.1.40), rispettivamente.
Per le TOS estroprogestiniche, diversi studi epidemiologici hanno riportato un rischio di cancro mammario pi� elevato rispetto a quello riportato per gli estrogeni da soli.
Nello studio MWS � stato inoltre riportato come, rispetto alle donne che non abbiano mai utilizzato TOS, l�impiego di diverse TOS estroprogestiniche abbia indotto un aumentato rischio di cancro mammario (RR="2".00, 95%IC: 1.88.2.12) rispetto agli estrogeni da soli (RR= 1.30, 95%IC: 1.21.1.40) o al tibolone (RR=1.45; 95%IC 1.25.1.68).
Lo studio WHI ha riportato una stima del rischio pari a 1.24 (95% CI 1.10.1.54) dopo 5.6 anni di uso della TOS estroprogestinica (ECE+MAP) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.
I rischi assoluti stimati nell�ambito degli studi MWS e WHI sono riportati a seguire: Lo studio MWS ha stimato, in base ad un� incidenza media di cancro mammario nota nei paesi sviluppati, che: - In circa 32 donne su ogni 1.000 che non facciano utilizzo di TOS verr� diagnosticato un cancro mammario nell�et� compresa tra 50 -64 anni - Per 1.000 donne che utilizzino o abbiano utilizzato recentemente TOS, il numero di casi addizionali durante il periodo corrispondente sar� di - Per utilizzatrici di TOS a base di soli estrogeni � tra 0 e 3 (miglior stima = 1.5) per 5 anni di trattamento � tra 3 e 7 (miglior stima= 5) per 10 anni di trattamento - Per utilizzatrici di TOS estroprogestiniche � tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di trattamento � tra 18 e 20 (miglior stima= 19) per pi� di 10 anni di trattamento Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di monitoraggio di donne di et� compresa tra 50-79 anni, 8 casi addizionali di cancro mammario invasivo sarebbero dovuti all�impiego di una TOS estroprogestinica (ECE+MAP) per 10.000 anni/donne.
In accordo ai calcoli effettuati nell�ambito dello studio, si � stimato che: - Per 1.000 donne nel gruppo placebo � saranno diagnosticati circa 16 casi di cancro mammario invasivo in 5 anni  - Per 1.000 donne che abbiano utilizzato una TOS estroprogestinica (ECE+MAP), il numero di casi addizionali sar� � tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni  Il numero di casi addizionali di cancro mammario in donne che utilizzino TOS � molto simile indipendentemente dall�et� di queste ultime all�inizio del trattamento (et� compresa tra 45.65 anni) (vedi anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).
Cancro endometriale Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e cancro endometriale aumenta con la durata del trattamento a base di soli estrogeni.
In accordo con i dati riportati dagli studi epidemiologici, la stima migliore la si ha per le donne che non abbiano mai utilizzato TOS, ed � di circa 5 diagnosi di cancro endometriale su ogni 1.000 donne nell�et� compresa tra 50 e 65 anni.
In relazione alla durata del trattamento e alla dose di estrogeno impiegata, l�aumento di rischio di cancro endometriale riportato per la somministrazione di soli estrogeni � di 2.
12 volte rispetto alle non utilizzatrici di TOS.
L�aggiunta di un progestinico agli estrogeni riduce molto tale rischio.
Altre reazioni avverse sono state riportate in relazione al trattamento estroprogestinico: - neoplasie estrogenodipendenti benigne e maligne, come ad es.
il cancro endometriale; - tromboembolismo venoso, ad es.
trombosi venosa profonda delle gambe o pelvica e l�embolia polmonare, � pi� frequente nelle donne che utilizzano TOS rispetto alle non trattate.
Per ulteriori informazioni, vedi il paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego; - probabile demenza (vedi il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sia l�estradiolo che il didrogesterone sono so stanze con bassa tossicit�.
Teoricamente in caso di overdose possono verificarsi sintomi quali nausea, vomito, sonnolenza e vertigine.
E� improbabile che si renda necessario un trattamento specifico o sintomatico.
Questa informazione � applicabile anche nel caso di sovradosaggio nei bambini.
5) Propriet� farmacologiche

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il codice ATC � G03FA14.
(Estrogeni: apparato urogenitale e ormoni sessuali).
Terapia ormonale sostitutiva (associazione di estradiolo e didrogesterone).
Estradiolo Il principio attivo, 17β-estradiolo sintetico, � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo endogeno umano.
Esso integra la perdita di produzione estrogenica nelle donne in postmenopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita ossea successiva a menopausa o ovariectomia.
Didrogesterone Poich� gli estrogeni promuovono la proliferazione dell�endometrio, la somministrazione di soli estrogeni aumenta il rischio di iperplasia e cancro endometriale.
L�aggiunta di un progestinico riduce molto il rischio indotto dagli estrogeni di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
Informazioni da studi clinici � Miglioramento dei sintomi da carenza estrogenica e caratteristiche del sanguinamento Il miglioramento dei sintomi menopausali � raggiunto nelle prime settimane di trattamento.
L�amenorrea (assenza di sanguinamento o s potting) si verifica nel 76% delle donne dopo 10.12 mesi di trattamento.
Sanguinamenti e/o spotting compaiono nel 29% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nel 24% durante il 10.12� mese di trattamento.
� Prevenzione dell�osteoporosi  - La carenza estrogenica in menopausa � associata ad un aumento del turn-over osseo e alla riduzione della massa ossea.
L�effetto degli estrogeni sulla massa minerale ossea � dose dipendente.
L�azione protettiva risulta efficace fino a quando viene continuato il trattamento.
Dopo la sospensione del trattamento, la massa ossea continua ad essere persa ad una velocit� simile a quella delle donne non trattate.
- Evidenze dallo studio WHI e da studi di metanalisi hanno dimostrato come l�utilizzo corrente di TOS, a base di soli estrogeni o con l�associazione ad un progestinico � somministrato a donne per lo pi� sane � riduca il rischio di fratture osteoporotiche dell�anca, vertebrali o di altri distretti.
La TOS pu� inoltre prevenire le fratture in donne con una bassa densit� ossea e/o in presenza di una diagnosi di osteoporosi, ma l�evidenza in questo caso � limitata.
Dopo due anni di trattamento con Femoston 1/5 conti, l�aumento della densit� minerale ossea (BMD) delle vertebre lombari � del 5.20% + 3.76 (media + DS).
La percentuale delle donne che conservano o aumentano la BMD nell�area lombare durante il trattamento � del 95%.
Femoston 1/5 conti ha dimostrato il suo effetto anche nella BMD dell�anca.
L�aumento dopo due anni � del 2.7% + 4.2 (media + DS) per il collo del femore, del 3.5% + 5.0 (media + DS) a livello del trocantere e del 2.7% + 6.7 (media + DS) per il triangolo di Ward.
La percentuale di donne che conservano o aumentano la BMD nei tre diversi distretti dell�anca durante il trattamento � del 67.78%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L�estradiolo, composto da particelle il cui diametro � stato ridotto a meno di 5 �m, � rapidamente ed efficacemente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale.
I principali metaboliti, non coniugati e coniugati, sono l�estrone e l�estrone solfato.
Questi metaboliti possono contribuire all�attiv it� estrogenica, sia direttamente sia dopo riconversione in estradiolo.
Gli estrogeni sono secreti nella bile e riassorbiti dall�intestino.
Durante questa circolazione enteroepatica gli estrogeni vengono scissi.
Gli estrogeni sono escreti nelle urine come glucuronidi o solfati (90-95%) biologicamente inattivi, o nelle feci (5.10%) per la maggior parte non coniugati.
Gli estrogeni sono secreti nel latte materno.
La Cmedia � di 28 pg/ml, la Cmin � di 20 pg/ml e la Cmax � di 54 pg/ml.
Il rapporto E1/E2 (Estrone/Estradiolo) � 7.0.
Didrogesterone Dopo la somministrazione orale di didrogesterone marcato, in media il 63% della dose � eliminata con l�urina.
L�escrezione � completa entro le 72 ore.
Nell�uomo, il didrogesterone � completamente metabolizzato.
Il principale metabolita del didrogesterone � il 20 -didro-didrogesterone (DHD) che � presente nell�urina per lo pi� sotto forma di acido glucuronico coniugato.
Una caratteristica comune di tutti i metaboliti individuati, � la ritenzione della configurazione 4,6 diene-3.one del componente originale e l�assenza di 17  -idrossilazione.
Questo spiega la mancanza di attivit� estrogenica ed androgenica del didrogesterone.
Dopo la somministrazione orale del didrogesterone, le concentrazioni plasmatiche del DHD, sono sostanzialmente pi� alte se rapportate al farmaco di partenza.
L�AUC e il Cmax de l DHD in rapporto al didrogesterone, sono nell�ordine di 40 e 25 volte rispettivamente.
Il didrogesterone � assorbito rapidamente.
I valori del Tmax del didrogesterone e del DHD, variano tra le 0,5 e 2,5 ore.
L�emivita media di eliminazione del didrogesterone e del DHD, varia rispettivamente dalle 5 alle 7, e dalle 14 alle 17 ore.
Per il DHD, la Cmedia � di 13 ng/ml, la Cmin � 4.1 ng/ml e la Cmax � di 63 ng/ml.
Per il didrogesterone, la Cmedia � di 0.38 ng/ml, la Cmin � < 0.1 ng/ml e la Cmax � di 2.5 ng/ml.
Diversamente dal progesterone naturale, il didrogesterone non � escreto nell�urina sotto forma di pregnandiolo.
Rimane quindi possibile analizzare la produzione endogena di progesterone basandosi sull�escrezione del pregnandiolo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dosi elevate sovrafisiologiche (sovradosaggio prolungato) di estradiolo sono responsabili dell�induzione di tumori in organi estrogeno-dipendenti di tutte le specie di roditori studiate.
Le variazioni osservate con il didrogesterone negli studi di tossicit� nell�animale sono caratteristiche delle sostanze simili al progesterone.
I dati disponibili in vitro e in vivo non danno indicazioni circa un effetto mutageno del didrogesterone.
In studi a lungo termine, le dosi somministrate a ratti e topi erano sufficienti a produrre variazioni ormono-mediate, ma non hanno dimostrato di possedere un potenziale cancerogeno.
6) Informazioni farmaceutiche

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

lattosio monoidrato, ipromellosa, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

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06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30 �C.
Mantenere il blister nell�astuccio.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione da 14, 28, 84 (3 blister da 28) o 280 (10 blister da 28) compresse in blister di PVC-Alluminio con i giorni della settimana stampati sul retro.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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