Fluconazolo Ratiopharm cps rig
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Fluconazolo ratiopharm 100 mg capsule rigide Fluconazolo ratiopharm 150 mg capsule rigide Fluconazolo ratiopharm 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula contiene 100 mg, 150 mg, 200 mg di fluconazolo.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Capsula da 100 mg - parte superiore: turchese, parte inferiore: bianca Capsula da 150 mg - parte superiore: azzurro, parte inferiore: bianca Capsula da 200 mg - parte superiore: blu scuro, parte inferiore: bianca

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine che sono o sembrano essere sensibili al fluconazolo. Candidosi vaginale acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è sufficiente. Infezioni da Candida alle mucose che includono candidosi orofaringea, esofagea, mucocutanea e broncopolmonare non invasiva nonché candiduria in pazienti con una funzione immunitaria compromessa.
Candidosi sistemica (candidemia, candidosi profonde disseminate, peritonite). Prevenzione di infezioni da Candida in pazienti neutropenici (per es.
AIDS, trapianto di midollo osseo).
Trattamento e terapia di mantenimento della meningite criptococcica in pazienti con una funzione immunitaria compromessa.
Infezioni micotiche accertate della pelle causate da dermatofiti, Candida o altre specie (tinea corporis/cruris/pedis/versicolor) se il trattamento locale ha fallito o è considerato inappropriato.
La tinea versicolor deve essere trattata solo se resistente ad una terapia di prima linea o se si manifesta in pazienti con una funzione immunitaria compromessa. Infezione micotica accertata delle unghie (onicomicosi). Va prestata attenzione alla guida ufficiale per l’uso appropriato di agenti antimicotici.
Non tutte le indicazioni sono applicabili ai pazienti in età pediatrica; vedere i dettagli al paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose giornaliera dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione micotica.
Il trattamento di infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i risultati di laboratorio non indichino che l’infezione micotica attiva è risolta.
Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
Adulti: -   Candidosi vaginale: 150 mg come singola dose.
-   Candidasi delle mucose in pazienti con una funzione immunitaria compromessa: Dose giornaliera: 50 mg per 2.4 settimane.
Nei casi difficili la dose può essere aumentata fino a 100 mg/die.
Al fine di prevenire le recidive può essere somministrata per un periodo di tempo più lungo (6.8 settimane). 1 -   Candidosi sistemica: Solitamente, deve essere somministrata il primo giorno di trattamento una singola dose di carico pari a 400 mg, seguita da dosi di 200 mg al giorno successivamente.
Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg una volta al giorno.
In caso di micosi invasive e pertanto potenzialmente rischiose per la vita causate dalle specie di Candida può essere necessaria la somministrazione di una dose giornaliera pari a 800 mg.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. -   Prevenzione di infezioni da candida in pazienti neutropenici: 50-400 mg una volta al giorno a seconda del rischio di recidiva.
Nei pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, come nei pazienti a rischio di sviluppare una grave o prolungata neutropenia, si raccomanda una dose di 400 mg una volta al giorno.
Il trattamento deve iniziare pochi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia.
Il trattamento deve proseguire per sette giorni dopo che la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore a 1000/mm3.
-   Trattamento e terapia di mantenimento della meningite criptococcica in pazienti immunocompromessi: Inizialmente una dose di 400 mg, successivamente 200-400 mg al giorno per almeno 6.8 settimane.
In caso di micosi invasive e potenzialmente letali causate da Cryptococcus neoformans – soprattutto in pazienti a rischio – può essere necessaria una dose di 800 mg/die.
Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica si raccomanda di somministrare una dose giornaliera di 100-200 mg.
La durata del trattamento di mantenimento in pazienti affetti da AIDS deve essere attentamente giustificata, a causa dell’aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.
-    Infezioni micotiche accertate della pelle: -   Tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor: 50 mg di fluconazolo una volta al giorno oppure 150 mg una volta alla settimana Durata del trattamento: 2.4 settimane -    Tinea pedis: 50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Durata del trattamento: può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. -    Onicomicosi: 150 mg di fluconazolo una volta alla settimana.
Il trattamento deve continuare fino alla sostituzione dell’unghia infetta.
Ci possono volere 3.6 mesi per la ricrescita delle unghie delle mani e 6.12 mesi per quelle dei piedi. In caso di onicomicosi la terapia può essere guidata da una coltura micologica positiva oppure dalla ricrescita visibile di una normale unghia non infetta. In caso di onicomicosi il miglioramento clinico può manifestarsi diversi mesi dopo che i test micologici sono risultati negativi, questo perché la ricrescita dell’unghia non infetta può avvenire lentamente. Uso pediatrico: Il fluconazolo non dovrebbe essere usato nei bambini sotto i 16 anni d’età, poichè l’efficacia e la sicurezza non sono sufficientemente dimostrate.
In mancanza di una alternativa terapeutica si raccomanda di utilizzare il dosaggio indicato di seguito. Come per le stesse infezioni negli adulti, la durata del trattamento è determinato dalla risposta clinica e micologica.
Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg .
Il fluconazolo è somministrato in dose singola giornaliera tutti i giorni.
Le capsule sono chiaramente inadeguate per i bambini al di sotto dei 5.6 anni, i quali non possono assumere oralmente farmaci solidi quali capsule o compresse.
Con la somministrazione delle capsule spesso non è possibile ottenere la dose richiesta in mg/kg. 2 - Candidosi delle mucose: la dose consigliata di fluconazolo è di 3 mg/kg al giorno.
Una dose di carico di 6 mg/kg può essere somministrata il primo giorno per raggiungere livelli dello stato stazionario più rapidamente.
-   Candidosi sistemica e infezione criptococchica: 6.12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità dell’infezione.
-   Prevenzione delle infezioni da candida in bambini affetti da neutropenia: 3.12 mg/kg al giorno secondo l’entità e la durata della neutropenia (vedere i dosaggi per gli adulti).
Anziani: Ai pazienti che non manifestano compromissione della funzionalità renale solitamente si somministra la dose normale.
Le dosi per i pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) sono indicate di seguito.
Pazienti (adulti e in età pediatrica) con alterata funzionalità renale: Il fluconazolo è escreto principalmente attraverso l’urina in forma immodificata.
Non è richiesto alcun adattamento quando si effettua una terapia in dose unica.
Nei pazienti con alterata funzionalità renale, il trattamento con dosi ripetute viene iniziato con dosi di 50-400 mg, successivamente la dose giornaliera (a seconda della indicazione terapeutica) deve essere modificata in base alla seguente tabella: Clearance della Percentuale della dose creatinina (ml/min.) raccomandata > 50 100% < 50 (nessuna dialisi) 50% (48 ore o metà del normale dosaggio giornaliero) Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta di dialisi Modo di somministrazione Uso orale, le capsule devono essere ingerite intere, indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La via di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente.
Non è necessario modificare il dosaggio giornaliero di fluconazolo quando si passa dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri derivati azolici o ad uno degli eccipienti.
La somministrazione concomitante di cisapride, terfenadina o astemizolo è controindicata in pazienti che assumono fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di fluconazolo e sostanze attive metabolizzate dall’isoenzima 2C9 o 3A4 del citocromo P450 può far marcatamente aumentare i livelli plasmatici di queste sostanze.
Ciò deve essere tenuto presente quando si usano sostanze attive con ristretto intervallo terapeutico. Alcuni azoli sono stati associati al prolungamento dell’intervallo Q-T.
Sebbene non sia stata osservata una evidente relazione tra il fluconazolo ed il prolungamento dell’intervallo Q-T, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con altri medicinali, che inducono il prolungamento dell’intervallo Q-T (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Se la somministrazione concomitante si rende necessaria, il paziente deve essere attentamente monitorato, incluso il monitoraggio con ECG. Sono stati riportate delle torsioni di punta durante la terapia con il fluconazolo.
Per questo motivo il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti caratterizzati da un prolungamento QT congenito o acquisito e documentato, con squilibri elettrolitici (particolarmente in ipocalemia e ipomagnesemia) e nei pazienti con marcata bradicardia, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
Gli squilibri elettrolitici devono essere corretti prima di iniziare la terapia e gli elettroliti devono essere monitorati durante la terapia.
Se si rende necessaria la cosomministrazione di medicinali che inducono il 3 prolungamento dell’intervallo Q-T, come i farmaci anti-aritmiaci di classe IA e III, il paziente deve essere attentamente monitorato, incluso il monitoraggio con ECG (vedere sezioni 4.3 e 4.5).
Alofantrina E’ stato dimostrato che l’alofantrina è in grado di prolungare, alle dosi terapeutiche consigliate, il QTc e che è un substrato del CYP 3A4.
L’uso concomitante del fluconazolo e dell’alofantrina è di conseguenza sconsigliato.
(vedere 4.5). In alcuni pazienti, particolarmente in quelli affetti da gravi patologie sottostanti come AIDS e cancro, sono state riscontrate, durante il trattamento con fluconazolo, anormalità nei risultati dei test di funzionalità ematologica, epatica, renale e di altre funzioni biochimiche, ma la significatività clinica e la relazione con il trattamento sono incerte. Epatotossicità Molto raramente, pazienti che sono morti con gravi patologie sottostanti e che avevano ricevuto dosi ripetute di fluconazolo presentavano risultati post mortem che includevano la necrosi epatica.
Questi pazienti stavano ricevendo più medicazioni contemporaneamente, alcune note per essere potenzialmente epatotossiche, e/o erano affetti da patologie sottostanti che potevano essere causa di necrosi epatica. In casi di epatotossicità, non è stata osservata alcuna evidente relazione tra la dose giornaliera totale di fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente.
Le anormalità si sono solitamente dimostrate reversibili alla sospensione della terapia con fluconazolo. Dato che non è possibile escludere una relazione causale con il fluconazolo, i pazienti che sviluppano anormali risultati nei test di funzionalità epatica durante la terapia con il medicinale, devono essere sorvegliati per controllare il possibile sviluppo di un danno epatico più grave.
La somministrazione di fluconazolo deve essere interrotta se insorgono segni clinici o sintomi indicativi di malattia epatica durante il trattamento con fluconazolo. Reazioni cutanee In corso di terapia con il fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci.
Se in un paziente trattato per un’infezione micotica superficiale si manifesta un’eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, la terapia con questo medicinale deve essere interrotta.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano eruzioni cutanee, devono essere attentamente controllati ed il trattamento con fluconazolo deve essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme.
Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza renale La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina è al di sotto di 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Bambini Dal momento che l’efficacia e la sicurezza non sono sufficientemente note, il fluconazolo dovrebbe essere usato in bambini sotto i 16 anni tranne in mancanza di una terapia alternativa.
FLUCONAZOLO 50 mg/100 mg/150 mg/200 mg, la capsula non dovrebbe essere somministrata a bambini al di sotto di 5.6 anni (vedere sezione 4.2).
Questo farmaco contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

4 Le seguenti combinazioni sono controindicate: Astemizolo Dosaggi elevati di Astemizolo hanno condotto al prolungamento dell’intervallo QT e a casi di severa aritmia ventricolare, torsades de pointes e arresto cardiaco.
L’uso concomitante di astemizolo e fluconazolo è controindicato per i suoi potenziali effetti cardiaci, a volte fatali.
Cisapride (substrato del CYP3A4) Sono stati riportati effetti cardiaci comprese torsioni di punta in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride.
La somministrazione di cisapride è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo. Terfenadina (substrato del CYP3A4, con dosi di 400 mg di fluconazolo o superiori) In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia cardiaca successivi al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con azoli e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione.
Uno studio condotto con la somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc.
Un altro studio con una somministrazione giornaliera di 400 mg e 800 mg di fluconazolo ha dimostrato che 400 mg di fluconazolo o più al giorno aumentano significativamente i livelli plasmatici di terfenadina, se i due medicinali sono assunti contemporaneamente.
Pertanto il trattamento contemporaneo con fluconazolo e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Prodotti medicinali che influenzano il metabolismo del fluconazolo Idroclorotiazide La cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fluconazolo; tuttavia, un effetto di questa entità non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo.
Rifampicina (induttore del CYP450) La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC e del 20% del tempo di dimezzamento del fluconazolo.
Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio.
Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali: Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 e un moderato inibitore dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP).
Oltre alle interazioni elencate, esiste il rischio di incremento dei livelli plasmatici di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 o CYP 3A4 (per es.
alcaloidi della segale cornuta, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, chinidina) quando cosomministrati con il fluconazolo.
Pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con queste sostanze devono essere attentamente monitorati.
A causa della lunga emivita del fluconazolo, l’azione enzima –inibitore del fluconazolo può durare 4.5 giorni dopo la fine del trattamento con il fluconazolo.
Alfentanil (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di fluconazolo 400 mg e 20 µg/kg endovena di alfentanil in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC10 dell’alfetanil di circa due volte ed una diminuzione della clearance del 55% probabilmente come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
L’uso di queste combinazioni potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio. Amitriptilina L’uso concomitante di fluconazolo e amitriptilina ha fatto registrare un aumento dei livelli dell’amitriptilina e segni di tossicità triciclica.
La cosomministrazione di fluconazolo e nortriptilina, metabolita attivo dell’amitriptilina, ha fatto registrare un aumento dei livelli di nortriptilina.
A causa del rischio di tossicità dell’amitriptilina, i suoi livelli vanno monitorati e se necessario vanno effettuati riduzioni del dosaggio.
5 Anticoagulanti (substrato del CYP2C9) La concomitante assunzione di fluconazolo durante il trattamento con warfarin può prolungare il tempo di protrombina fino a due volte.
Come per altri derivati azoici, la somministrazione diffusa di warfarin e fluconazolo ha determinato un aumento delle emoraggie (ematoma, insanguinamento delle gengive, insanguinamento gastrointestinale, feci scure ed ematuria) in associazione al prolungamento dei tempi tromboplastinici.
Il tempo di protrombina deve essere attentamente controllato nei pazienti in trattamento con derivati cumarinici.
Sulfoniluree orali antidiabetici (substrato del CYP2C9) È stato dimostrato che il fluconazolo, somministrato a volontari sani, prolunga l’emivita plasmatica della sulfonilurea cosomministrata (clorpropamide, glicenclamide, glipizide e tolbutamide).
Il fluconazolo e i derivati della sulfonilurea assunti oralmente possono essere cosomministrati ai pazienti diabetici, ma si dovrà tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico.
I livelli di glucosio nel sangue devono essere costantemente monitorati.
Benzodiazepine (substrato del CYP3A4) La cosomministrazione orale di fluconazolo e di midazolam ha aumentato le concentrazioni sieriche e l’emivita del midazolam e ha provocato effetti potenziati della sostanza.
Lo stesso vale per il triazolam.
Questi effetti sono stati più evidenti in seguito a somministrazione orale di fluconazolo rispetto alla somministrazione per via endovenosa.
Se è necessario trattare pazienti con una benzodiazepina contemporaneamente all’assunzione di fluconazolo, deve essere presa in considerazione una eventuale riduzione della posologia delle benzodiazepine e il paziente dovrebbe essere attentamente monitorato. Antagonisti dei canali del calcio Gli antifungini triazolici come il fluconazolo inibiscono l’isoenzima epatico CYP3A4, un’enzima coinvolta nel metabolismo di alcune diidropiridine, antagoniste dei canali del calcio, tra cui nifedipina, isradipine, nicardipina, amlodipina, e felodipina.
Dati di letteratura riportano edema periferici e/o elevata concentrazione del siero del calcio antagonista durante la cosomministrazione di itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina.
Potrebbe verificarsi anche una possibile interazione con il fluconazolo.
I clinici dovrebbe considerare una riduzione del dosaggio del calcio antagonista. Carbamazepina (substrato del CYP3A4) Nel corso di uno studio di interazioni sulla somministrazione concomitante di fluconazolo con la carbamazepina si è determinato un incremento dei livelli sierici della carbamazepina. Celecoxib (substrato del CYP2C9) La cosomministrazione di fluconazolo e celecoxib provoca un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di celecoxib.
È consigliabile iniziare il trattamento con celecoxib, in pazienti sottoposti al trattamento con il fluconazolo, con la più bassa dose raccomandata di celecoxib.
Fluvastatina Come risultato dell’interazione tra fluvastatina e fluconazolo possono verificarsi aumenti individuali dell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina fino al 200 %.
Un singolo paziente che faccia uso di fluvastatina alla dose di 80 mg/die può essere esposto a elevate concentrazioni di fluvastatina se trattato con alte dosi di fluconazolo.
Sussiste il rischio di aumento dei livelli plasmatici di fluvastatina.
E’ necessaria cautela quando il fluconazolo o altri potenti inibitori del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) vengono prescritti a pazienti trattati con fluvastatina.
Resta incerta la significatività clinica dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche e del prolungamento dell’eliminazione della fluvastatina. Alofantrina (substrato del CYP3A4) I medicinali che inibiscono il substrato del CYP3A4 provocano un’inibizione del metabolismo dell’alofantrina, con conseguente incremento delle concentrazioni plasmatiche. Losartan 6 Il Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima epatico citocromo P450 2C9 (CYP2C9).
Un effetto indesiderato che si verifica, durante la terapia con il losartan, è una riduzione della conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), responsabile dell’antagonismo recettoriale dell’angiotensina II.
La pressione del sangue dovrebbe essere costantemente monitorata. Metadone (Substrato del CYP3A4) Sono stati riportati casi di interazione a seguito della co-somministrazione di fluconazolo e metadone con conseguente aumento degli effetti del metadone.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato un aumento medio del 35% nell’AUC del metadone. Fenitoina (substrato del CYP2C9) La cosomministrazione di fluconazolo e fenitoina può determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina.
Se la cosomministrazione dei due farmaci è necessaria, la concentrazione plasmatica della fenitoina deve essere controllata ed il dosaggio deve essere aggiustato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali in associazione a dosi ripetute di fluconazolo.
La terapia con 50 mg di fluconazolo non ha influenzato le concentrazioni di nessun ormone, ma una somministrazione giornaliera di 200 mg ha determinato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel del 40% e del 24% rispettivamente.
E’ quindi molto probabile che somministrazioni ripetute di fluconazolo a tali dosi abbiano un’influenza sull’effetto della terapia combinata a base di contraccettivi orali. Teofillina Nell’ambito di uno studio di interazione placebo-controllato, l’assunzione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una diminuzione del 18 % della clearance plasmatica media della teofillina.
Pazienti in trattamento con alte dosi di teofillina o che sono per altri motivi maggiormente a rischio di tossicità da teofillina devono essere attentamente controllati per individuare eventuali segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora si sviluppino segni di tossicità. Basi di xantine, altri antiepiliettici e isoniazide Dovrebbero essere effettuati dei test di follow-up se c’è una somministrazione concomitante di basi di xantine, altri antiepilettici e isoniazide.
Agenti chemioterapici Didanosina La co-somministrazione di didanosina e fluconazolo si è dimostrata sicura e ha un effetto limitato sulla farmacocinetica o sull’efficacia della didanosina.
Tuttavia, è importante tenere sotto controllo la risposta del fluconazolo.
Può essere vantaggioso sfalsare nel tempo la dose di fluconazolo somministrandolo prima della didanosina.
Rifabutina (substrato del CYP3A4) La cosomministrazione di fluconazolo e rifabutina può determinare un aumento sierico dei livelli di rifabutina e indurre ad uveiti.
Pazienti sottoposti a terapia combinata di fluconazolo e rifabutina devono essere costantemente monitorati.
Trimetrexato I farmaci come il fluconazolo che inibiscono il sistema enzimatico del P450 possono causare interazioni che portano ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del trimetrexato.
Se clinicamente possibile, evitare la contemporanea assunzione di trimetrexato e fluconazolo.
Se questi farmaci vengono somministrati insieme, tenere sotto controllo i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato (mielosoppressione, disfunzione epatica e renale e ulcerazione gastrointestinale).
7 Zidovudina La somministrazione concomitante di zidovudina e fluconazolo determina un aumento dei livelli sierici della zidovudina, dovuto ad una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolica principale. I pazienti sottoposti ad una terapia concomitante di zidovudina e fluconazolo devono essere attentamente monitorati a causa del possible sviluppo di effetti collaterali correlati alla zidovudina.
Immunosoppressori Ciclosporina (substrato del CYP 3A4) In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene il fluconazolo alla dose di 200 mg/die ha aumentato lentamente le concentrazioni di ciclosporina.
In un altro studio, tuttavia, la somministrazione di dosi ripetute di 100 mg di fluconazolo al giorno non ha influenzato le concentrazioni di ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
Si raccomanda di seguire le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo.
Prednisone Nel caso di un paziente sottoposto a trapianto di fegato trattato con prednisone si è avuto esperienza di una crisi addisoniana quando è stata sospesa la terapia con fluconazolo continuata per tre mesi.
Il fluconazolo è un inibitore degli enzimi 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) che degradano i glucocorticoidi.
La sospensione della terapia con fluconazolo ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4, provocando un aumento della degradazione del prednisone e la precipitazione della crisi addisoniana.
I pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente sorvegliati per l’eventuale comparsa di sintomi di insufficienza corticosurrenalica alla sospensione della terapia col fluconazolo.
Sirolimus Il sirolimus viene principalmente metabolizzato dall’enzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 nell’intestino e nel fegato.
I prodotti medicinali che inibiscono il CYP3A4, come il fluconazolo, possono ridurre il metabolismo del sirolimus causando un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche.
Nonostante non siano stati condotti studi tra fluconazolo e sirolimus si richiede cautela in caso di co-somministrazione di questi due farmaci.
I livelli del sirolimus devono essere sorvegliati e il suo dosaggio può richiedere un adattamento.
Il paziente deve essere tenuto sotto controllo per verificare eventuali aumenti di tossicità da sirolimus (anemia, leucopenia, trombocitopenia, ipopotassiemia, diarrea). 8 Tacrolimus (substrato del CYP3A4) La somministrazione contemporanea di fluconazolo e tacrolimus aumenta i livelli sierici del tacrolimus.
Casi di tossicità renale sono stati riportati in pazienti che seguono una contemporanea terapia di fluconazolo e tacrolimus.
I pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus devono essere attentamente monitorati. Altri tipi di interazione Amfotericina B Studi condotti su animali in vitro e in vivo hanno dimostrato antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici.
Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibire la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari micotiche.
L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e cambiandone la permeabilità.
Le implicazioni cliniche di questo antagonismo sono ad oggi ancora sconosciuti e un simile effetto può verificarsi anche con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (substrati del CYP 2C9 o del CYP 3A4) Quando gli antimicotici azolici vengono somministrati insieme agli inibitori della HMG-CoA riduttasi come l’atorvastatina aumenta il rischio di miopatia.
Qualora la co-somministrazione fosse giudicata necessaria va garantita la massima cautela.
Gli effetti indesiderati consistono in un aumento del rischio di miopatia o rabdomiolisi.
Nel caso sia richiesta tale combinazione, i pazienti devono essere controllati in riferimento ai segni e ai sintomi della miopatia o della rabdomiolisi (dolore, dolorabilità o debolezza muscolare) e ai livelli di creatina chinasi (CK).
La terapia con inibitori della HMG-CoA riduttasi deve essere interrotta se i livelli di CK mostrano un aumento marcato o se sono state diagnosticate, o si sospettano, miopatia o rabdomiolisi.
Medicinali che prolungano l’intervalo QT Casi riportati dimostrano che il fluconazolo potrebbe avere la potenzialità di indurre il prolungamento dell’intervallo QT, causando seri eventi di aritmia cardiaca.
Pazienti sottoposti a contemporanea terapia con fluconazolo e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT dovrebbero essere attentamente monitorati, in quanto non può essere escluso un effetto addizionale.
Gli studi d’interazione non hanno dimostrato alcun cambiamento clinicamente significativo nell’assorbimento del fluconazolo a seguito dell’assunzione di cibo, cimetidina, farmaci antiacidi o dopo radioterapia estesa a tutto il corpo in seguito ad un trapianto di midollo osseo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza I dati ottenuti da centinaia (100) di donne in stato di gravidanza, trattate con dosi standard (al di sotto di 200 mg/die) di fluconazolo, somministrati come singola dose o a dosi ripetute durante il primo trimestre non indicano effetti indesiderati sul feto.
Ci sono prove di anormalità multiple congenite (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e radio sinostosi dell’omero) in bambini le cui madri hanno subito un trattamento per 3 o più mesi con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per micosi coccidiose.
La relazione tra questi effetti e il fluconazolo non è chiaro.
Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3.
dati preclinici di sicurezza), ma non è noto il potenziale rischio negli uomini.
Dosi standard di fluconazolo per un trattamento a breve termine, non dovrebbero essere somministrati durante la gravidanza a meno che non sia necessario.
Il Fluconazolo ad alto dosaggio o in terapie a lungo termine non dovrebbe essere somministrato eccetto in casi di infezioni minacciose per la vita.
Allattamento 9 Il Fluconazolo passa attraverso il latte materno a concentrazioni più basse di quelle plasmatiche.
L’allattamento può essere proseguito dopo una singola somministrazione di una dose standard di 200 mg o meno di fluconazolo.
L’allattamento non è consigliato dopo un uso ripetuto o dopo elevate dosi di fluconazolo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il fluconazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari, va tenuto conto del fatto che potrebbero verificarsi occasionalmente capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sono stati riscontrati i seguenti effetti indesiderati: Frequenza sconosciuta Comune Non comune Raro Molto Raro (non estimabile Organo/Sistema  1/100, 1/10 1/1,000, 1/100 1/10,000, 1/1,000 1/10,000 dai dati di postmarketing disponibili) Disturbi del sangue anemia leucopenia, inclusa e del sistema neutropenia e linfatico agranulocitosi, trombocitopenia Disturbi del prurito anafillassi gravi reazioni di sistema ipersensibilità immunitario (reazioni anafilattiche inclusa angioedema, edema facciale) Disturbi del ipercolesterolemia, metabolismo e ipertrigliceridemia, dell’alimentazione ipocalemia Disturbi insonnia, sonnolenza psichiatrici Disturbi del Emicrania convulsioni vertigini, attacchi sistema nervoso parestesia, tremore, capogiri, secchezza delle fauci, aumento della sudorazione, aberrazione del gusto Disturbi cardiaci aritmia ventricolare (prolungamento dell’intervallo QT, torsades de pointes) Disturbi nausea, vomito, Anoressia, Gastrointestinali dolori costipazione, addominali, dispepsia, flatulenza diarrea Disturbi Aumenti colestasi, aumento necrosi epatica, epatobiliari clinicamente clinicamente epatite, insufficienza 10 significativi di significativo della epatica AST, ALT e bilirubina totale, fosfatasi itterizia, alcalina epatotossicità Disturbi della pelle Rash cutaneo alopecia Gravi reazioni eruzione fissa da e dei tessuti sotto -   cutanee farmaco.
cutanei esfoliative, tra orticaria, cui la sindrome pustolosi di Stevens -   esantematica Johnson e la acuta necrolisi generalizzata epidermica tossica (vedere 4.4) Disturbi muscolo- mialgia scheletrici e dei tessuti connettivi Disturbi renali ed Sono state urinari osservate alterazioni nei valori renali.
I valori di laboratorio devono essere attentamente monitorati (vedere 4.4).
Disturbi generali ed Affaticamento, alterazioni del sito malessere, astenia, di febbre somministrazione Eventi clinici avversi sono stati riportati più frequentemente in pazienti affetti da HIV (21%) che in pazienti non affetti da HIV (13%).
Tuttavia, l’andamento degli eventi avversi in pazienti affetti e non affetti da HIV è simile.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

C’è una limitata informazione sul sovradosaggio di fluconazolo.
I sintomi attesi sono maggiormente eventi avversi gravi: mal di testa, disturbi gastrointestinali e possibili allucinazioni.
I sintomi del Sistema Nervoso Centrale (es.
attacchi) sono stati descritti negli studi sugli animali. In un singolo caso un paziente 42enne affetto da AIDS ha manifestato allucinazioni e un comportamento paranoide dopo aver assunto 8200 mg di fluconazolo.
Il paziente è stato ricoverato in ospedale e le sue condizioni si sono stabilizzate entro 48 ore. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico con misure di supporto ed eventualmente lavanda gastrica.
Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine.
Una diuresi a volume forzato aumenta probabilmente la velocità di eliminazione.
Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

11 Classe farmacoterapeutica Antimicotici per uso sistemico Codice ATC: J O2 AC 01 Il fluconazolo appartiene al gruppo degli antimicotici triazolici ed inibisce specificamente la sintesi dell’ergosterolo fungino.
Il fluconazolo inibisce specificatamente gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P450. 12

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono identiche dopo somministrazione endovenosa e orale. Assorbimento: Il fluconazolo è ben assorbito dopo assunzione orale.
La biodisponibilità assoluta supera il 90%.
L’assorbimento orale non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.
La massima concentrazione plasmatica a digiuno è raggiunta dopo 0,5.1,5 ore dall’assunzione della dose.
Il 90% del livello allo stato stazionario è raggiunto dopo 4.5 giorni di singola somministrazione giornaliera.
La concentrazione plasmatica è proporzionale al dosaggio assunto: -    Dopo una somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è circa 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono pari a circa 10 mg/l. -    Dopo una somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è circa 9 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono pari a circa 18 mg/l.
La somministrazione di una dose doppia il primo giorno di trattamento determina concentrazioni plasmatiche pari al 90% circa dello stato stazionario il secondo giorno.
Distribuzione: Il volume di distribuzione corrisponde alla quantità totale di acqua corporea.
Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11.12%).
Il fluconazolo viene distribuito in tutta l’acqua corporea.
La concentrazione salivare corrisponde alla concentrazione plasmatica.
In pazienti affetti da meningite micotica la concentrazione del fluconazolo nel liquido cerebrospinale è circa l’80% della corrispondente concentrazione plasmatica.
Nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e nel sudore prodotto dalle ghiandole esocrine vengono raggiunte concentrazioni di fluconazolo superiori alle concentrazioni sieriche, .
Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.
In seguito alla somministrazione di 150 mg una volta alla settimana la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo due somministrazioni è risultata pari a 23,4 µg/g e 7 giorni dopo la seconda somministrazione era ancora di 7,1 µg/g.
Eliminazione: Il fluconazolo viene escreto principalmente per via renale.
Circa l’80% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine.
La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina.
Non c’è evidenza di metaboliti circolanti.
Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 30 ore.
Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico ha creato le basi per il trattamento con dose singola della candidosi vaginale e per l’uso di una dose unica giornaliera e di una dose unica settimanale per le altre indicazioni. I bambini metabolizzano il fluconazolo più rapidamente.
Infatti, nei bambini di 5.15 anni di età il tempo di dimezzamento è compreso tra le 15,2 e 17,6 ore, circa la metà di quello degli adulti. E’stato dimostrato che il fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
Il fluconazolo 200-400 mg/die non influenza in modo clinicamente significativo i livelli degli steroidi endogeni o la risposta stimolata da ACTH in volontari sani di sesso maschile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici derivanti dagli studi convenzionali sulla tossicità generale e a dosi ripetute/generali, sulla genotossicità o, potenziale cancerogeno non ancora considerati nelle altre sezioni del RCP, non indicano nessun rischio per gli esseri umani.
Negli studi sulla tossicità riproduttiva condotti sui ratti sono stati riportati casi di idronefrosi e di estensione del pelvi renale insieme ad un aumento della mortalità embrionale.
Sono 13 state riscontrate variazioni anatomiche e una ritardata ossificazione insieme a casi di parto e distocia.
Sono stati riscontrati aborti durante studi di tossicità riproduttiva condotti sui conigli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto delle capsule: Silice colloidale anidra Magnesio stearato Talco Amido di mais Povidone Lattosio anidro Rivestimento delle capsule: Gelatina Titanio diossido (E 171) Indigotina (E132)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister (PVC/ foglio di alluminio) Dimensioni delle confezioni: Capsule rigide da 100 mg: 7,10,14,20,28, 50, 100 Capsule rigide da 150 mg: 1,2,4,6,12, 50,100 Capsule rigide da 200 mg: 7,10,14,20,28,30,50, 100 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Fluconazolo ratiopharm 100 mg capsule rigide 7 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181017/M 10 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181029/M 14 14 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181031/M 20 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181043/M 28 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181056/M 50 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181068/M 100 capsule rigide da 100 mg AIC n.
037181070/M Fluconazolo ratiopharm 150 mg capsule rigide 1 capsula rigida da 150 mg AIC n.
037181082/M 2 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181094/M 4 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181106/M 6 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181118/M 12 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181120/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181132/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181144/M Fluconazolo ratiopharm 200 mg capsule rigide 7 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181157/M 10 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181169/M 14 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181171/M 20 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181183/M 28 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181195/M 30 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181207/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181219/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181221/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Determinazione AIC/N 452 del 26.04.2007 – GU n.
108 del 11.05.2007

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

/M 6 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181118/M 12 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181120/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181132/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181144/M Fluconazolo ratiopharm 200 mg capsule rigide 7 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181157/M 10 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181169/M 14 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181171/M 20 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181183/M 28 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181195/M 30 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181207/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181219/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181221/M 090 Determinazione AIC/N 452 del 26.04.2007 – GU n.
108 del 11.05.2007

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

/M 6 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181118/M 12 capsule rigide da 150 mg AIC n.
03718

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181132/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181144/M Fluconazolo ratiopharm 200 mg capsule rigide 7 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181157/M 10 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181169/M 14 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181171/M 20 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181183/M 28 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181195/M 30 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181207/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181219/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n.
037181221/M 090 Determinazione AIC/N 452 del 26.04.2007 – GU n.
108 del 11.05.2007 100 Aprile 2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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