Fuzeon
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 108 mg di enfuvirtide.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 90 mg di enfuvirtide. Eccipiente(i): Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cio� � praticamente �senza sodio�.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Polvere liofilizzata di colore da bianco a quasi bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Fuzeon � indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti con infezione da HIV-1 che sono stati trattati e non hanno risposto positivamente a regimi contenenti almeno un prodotto medicinale appartenente a ciascuna delle seguenti classi di antiretrovirali, inibitori della proteasi, inbitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inbitori nucleosidici della trascrittasi inversa, oppure che sono intolleranti alle terapie antiretrovirali precedenti (vedere paragrafo 5.1). Nel decidere un nuovo regime terapeutico per pazienti in cui un regime antiretrovirale abbia fallito, bisogna considerare attentamente la storia del trattamento del singolo paziente e il tipo di mutazioni associate ai diversi prodotti medicinali.
Nei casi in cui sia disponibile, pu� essere appropriato un test di resistenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Fuzeon deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell�infezione da HIV.
Fuzeon deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea.Adulti e adolescenti 16 anni: la dose raccomandata di Fuzeon � di 90 mg due volte al giorno iniettataper via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella parte anteriore della coscia o nell�addome. Anziani: non sono disponibili dati in pazienti oltre i 65 anni. Bambini 6 anni e adolescenti: l�esperienza nei bambini � limitata (vedere paragrafo 5-2).
Negli studi clinici attualmente in corso si stanno utilizzando le dosi indicate nella tabella 1 che segue.Tabella 1:   Dosaggio pediatrico

 Peso (kg)  Dose per iniezione due volte al giorno (mg/dose) Volume di iniezione(90 mg di enfuvirtide per ml)
da 11,0 a 15,5 27 0,3 ml
da 15,6 a 20,0 36 0,4 ml
da 20,1 a 24,5 45 0,5 ml
da 24,6 a 29,0 54 0,6 ml
da 29,1 a 33,5 63 0,7 ml
da 33,6 a 38,0 72 0,8 ml
da 38,1 a 42,5 81 0,9 ml
42,6 90 1,0 ml

 Non � raccomandato l�uso di Fuzeon nei bambini al di sotto dei 6 anni di et� poich� sono disponibilidati insufficienti sulla sicurezza e l�efficacia (vedere paragrafo 5-2). Alterazione renale: non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con clearance della creatinina superiore a 35 ml/min.
Non sono disponibili dati per stabilire uno schema posologico per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 35 ml/min o per quelli in dialisi (vedere paragrafi 4-4 e 5-2). Alterazione epatica: non sono disponibili dati per stabilire uno schema posologico per pazienti con alterazione epatica (vedere paragrafi 4-4 e 5-2). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Fuzeon deve essere assunto nell�ambito di un regime di associazione.
Vedere anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto degli altri prodotti medicinali antiretrovirali utilizzati nell�associazione.
Come con altri antiretrovirali, enfuvirtide deve essere associata in modo ottimale con altri antiretrovirali verso i quali il virus del paziente � sensibile (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere informati del fatto che i farmaci antiretrovirali inclusa enfuvirtide non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell�HIV attraverso rapporti sessuali oppure sangue infetto.
I pazienti devono continuare ad usare le opportune precauzioni.
Inoltre, i pazienti devono essere informati del fatto che Fuzeon non � una cura per l�infezione da HIV-1.
Studi condotti negli animali hanno mostrato che enfuvirtide pu� alterare alcune funzioni immunitarie (vedere paragrafo 5.3).
Nei pazienti trattati con Fuzeon � stato osservato un aumento della frequenza di alcune infezioni batteriche, principalmente una maggiore frequenza di polmonite.
I pazienti devono essere attentamente controllati per l�insorgenza di segni e sintomi di polmonite (vedere paragrafo 4.8). Reazioni di ipersensibilit� sono state occasionalmente associate alla terapia con enfuvirtide e in rari casi reazioni di ipersensibilit� si sono avute al rechallenge.
Gli eventi comprendevano eruzioni cutanee, febbre, nausea e vomito, brividi, rigidit�, ipotensione e aumento delle transaminasi epatiche in varie combinazioni, possibile reazione primaria da immunocomplessi, distress respiratorio e glomerulonefrite.
I pazienti che sviluppano segni/sintomi di una reazione sistemica di ipersensibilit� devono sospendere il trattamento con enfuvirtide e devono immediatamente consultare il medico.
La terapia con enfuvirtide non deve essere ripresa in seguito alla comparsa di segni e sintomi sistemici suggestivi di una reazione di ipersensibilit� considerata in relazione con enfuvirtide.
Non sono stati identificati fattori di rischio che permettano di prevedere la comparsa o la gravit� di ipersensibilit� all�enfuvirtide. Malattia epatica: la sicurezza e l�efficacia di enfuvirtide non sono state studiate in modo specifico in pazienti con serie disfunzioni epatiche preesistenti.
I pazienti con epatite cronica B e C sottoposti a terapia antiretrovirale sono a maggior rischio di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
Pochi pazienti inclusi negli studi clinici di fase III presentavano una co- infezione con epatite B/C.
In questi pazienti l�aggiunta di Fuzeon non ha aumentato l�incidenza di eventi epatici.
Nel caso di una concomitante terapia antivirale per l�epatite B o C, vedere anche le informazioni specifiche per questi prodotti medicinali. La somministrazione di Fuzeon a individui senza infezione da HIV-1 pu� indurre la formazione di anticorpi anti-enfuvirtide che hanno una reazione crociata con la gp41 dell�HIV.
Questo pu� determinare un falso positivo all�HIV con il test ELISA anti-HIV. Non sono disponibli dati su pazienti con ridotta funzionalit� epatica o pazienti con compromissione renale grave e sono disponibili solo dati limitati su pazienti con compromissione renale moderata. Fuzeon deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Osteonecrosi: Sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni o difficolt� nel movimento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Non ci si attende nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa fra enfuvirtide e i prodotti medicinali somministrati in concomitanza metabolizzati dagli enzimi CYP450. Influenza di enfuvirtide sul metabolismo dei prodotti medicinali somministrati in concomitanza: in uno studio in-vivo sul metabolismo umano, enfuvirtide, alla dose raccomandata di 90 mg due volte al giorno, non ha inibito il metabolismo dei substrati da parte di CYP3A4 (dapsone), CYP2D6 (debrisochina), CYP1A2 (caffeina), CYP2C19 (mefenitoina) e CYP2E1 (clorzossazone). Influenza dei prodotti medicinali somministrati in concomitanza sul metabolismo di enfuvirtide: in studi separati sulle interazioni farmacocinetiche, la contemporanea somministrazione di ritonavir (potente inibitore del CYP3A4) o saquinavir in combinazione con una dose di rinforzo di ritonavir o rifampicina (potente induttore del CYP34A) non ha determinato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di enfuvirtide.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.
Studi su animali non indicano la presenza di effetti dannosi sullo sviluppo fetale.
Enfuvirtide deve essere somministrata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Non � noto se enfuvirtide venga escreto nel latte materno.
Le madri devono essere informate di evitare l�allattamento se sono in terapia con enfuvirtide, poich� c�� il rischio di trasmissione del virus HIV e di qualunque possibile effetto indesiderato al neonato in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Non vi sono prove che enfuvirtide possa alterare la capacit� di guidare veicoli e di usare macchinari, ma bisogna tuttavia tener conto del profilo degli eventi avversi di enfuvirtide (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 I dati di sicurezza si riferiscono principalmente ai dati a 48 settimane degli studi TORO 1 e TORO 2 combinati (vedere paragrafo 5-1).
I risultati di sicurezza sono espressi in termini di numero di pazienti con un evento avverso per una esposizione di 100 pazienti/anno (ad eccezione delle reazioni nel sito dell�iniezione). Reazioni nel sito dell�iniezione Le reazioni avverse segnalate pi� di frequente erano le reazioni nel sito dell�iniezione (ISR) e si sonoverificate nel 98% dei pazienti (Tabella 2).
La grande maggioranza delle ISR si � verificata nella prima settimana di somministrazione di Fuzeon ed era associata a dolore o malessere da lieve a moderatonella sede dell�iniezione senza limitazione delle attivit� abituali.
La gravit� del dolore e del malessere non aumentava con l�aumentare della durata del trattamento.
I segni e sintomi generalmente duravanoper un periodo uguale o inferiore a 7 giorni.
Infezioni nel sito dell�iniezione (comprendenti ascessi e cellulite) si sono verificate nell�1,5% dei pazienti. Tabella 2:   Riassunto dei singoli segni/sintomi che caratterizzano le reazioni locali nel sito dell�iniezione negli studi TORO 1 e TORO 2 combinati (% di pazienti)  aQualsiasi grado di gravit�.bGrado 3 = dolore intenso che richiede l�uso di analgesici (o di analgesici narcotici per  72 ore) e/o che limita le attivit� abituali; Grado4 = dolore intenso che richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento dell�ospedalizzazione, che provoca la morte o un�invalidit�/incapacit� persistente o significativa o con pericolo di vita o significativa dal punto di vista medico.cGrado 3 =  50 mm ma < 85 mm di diametro medio; Grado 4 =  85 mm di diametro medio. dGrado 3 =  25 mm ma < 50 mm di diametro medio; Grado 4 =  50 mm di diametro medio. eGrado 3 =  3 cm; Grado 4 = se spurga.fGrado 3 = resistente al trattamento topico o che richiede un trattamento orale o parenterale; Grado 4 = non definito.gGrado 3 = > 3 cm ma  5 cm; Grado 4 = > 5 cm. Altre reazioni avverse L�aggiunta di Fuzeon alla terapia antiretrovirale di base generalmente non aumentava la frequenza o lagravit� di molti eventi avversi.
Gli eventi pi� frequentemente riportati negli studi TORO 1 e TORO 2sono stati la diarrea (38 pazienti con evento per 100 pazienti/anno nel gruppo Fuzeon + OB rispetto a73 pazienti con evento per 100 pazienti/anno nel gruppo solo OB) e la nausea (27 pazienti con eventoper 100 pazienti/anno nel gruppo Fuzeon + OB rispetto a 50 pazienti con evento per 100 pazienti/anno nel gruppo solo OB). Il seguente elenco mostra gli eventi osservati con frequenza pi� alta tra i pazienti che hanno assunto Fuzeon + OB rispetto ai pazienti che hanno ricevuto OB da solo, con un aumento (aggiustato per l�esposizione) di almeno 2 pazienti con evento per 100 pazienti/anno.
Questi eventi sono poi staticatalogati in base alla frequenza (�molto comuni� (1/10), o �comuni� (1/100, <1/10)).
Un aumento statisticamente significativo � stato osservato per polmonite e linfoadenopatia.
Molti eventi avversierano di intensit� lieve o moderata. Infezioni e infestazioniComuni (1/100, <1/10): - sinusite, papilloma cutaneo, influenza, polmonite, otite. Alterazioni del sangue e sistema linfaticoComuni (1/100, <1/10): - linfoadenopatia. Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneComuni (1/100, <1/10): - diminuzione dell�appetito, anoressia, ipertrigliceridemia, diabete mellito. Disturbi psichiatriciComuni (1/100, <1/10): - ansia, incubi notturni, irritabilit�. Alterazioni del sistema nervosoMolto comuni (1/10): - neuropatia periferica.Comuni (1/100, <1/10): - ipostesia, disturbi dell�attenzione, tremore. Disturbi oculariComuni (1/100, <1/10): - congiuntivite. Alterazioni dell�apparato uditivo e vestibolareComuni (1/100, <1/10): - vertigini. Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastinoComuni (1/100, <1/10): - congestione nasale. Alterazioni dell�apparato gastrointestinaleComuni (1/100, <1/10): - pancreatite, malattia da reflusso gastro-esofageo. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoComuni (1/100, <1/10): - pelle secca, eczema seborroico, eritema, acne. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseoComuni (1/100, <1/10): - mialgia. Alterazioni renali e delle vie urinarieComuni (1/100, <1/10): - calcoli renali. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneComuni (1/100, <1/10): - patologia simil-influenzale, astenia. Indagini diagnosticheMolto comuni (1/10): - perdita di peso.Comuni (1/100, <1/10): - aumento dei trigliceridi nel sangue, ematuria. Inoltre si � avuto un piccolo numero di reazioni di ipersensibilit� attribuite all�enfuvirtide e, in alcuni casi, si � verificata una recidiva al rechallenge (vedere paragrafo 4-4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4-4).Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmentenoti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenzadi tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4-4). Anormalit� di laboratorio Nella maggior parte dei pazienti non si � avuto alcun cambiamento del grado di tossicit� dei parametridi laboratorio durante lo studio, eccetto per quelli elencati nella Tabella 3- Alla settimana 48, l�eosinofilia [al di sopra del Limite Superiore della Norma di > 0,7 x 109/l] si � verificata con una frequenza maggiore tra i pazienti nel gruppo contenente Fuzeon (12,4 pazienti con evento per 100pazienti/anno) rispetto al gruppo con solo OB (5,6 pazienti con evento per 100 pazienti/anno).
Quandosi considera una soglia maggiore per l�eosinofilia (> 1,4 x 109/l), la frequenza dell�eosinofilia(aggiustata per l�esposizione del paziente) � uguale in entrambe i gruppi (1,8 pazienti con evento per100 pazienti/anno). Tabella 3:   Anormalit� di laboratorio di Grado 3 e 4 (aggiustate per l�esposizione) tra i pazienti trattati con Fuzeon + OB e con solo OB, riportate a pi� di 2 pazienti con evento per100 pazienti/anno

Parametri di laboratorioGrado Regime Fuzeon + OBper 100 pazienti/anno Regime solo OBper 100 pazienti/anno
n(Esposizione totale pazienti/anno) 663(557,0) 334(162,1)
ALAT
Gr.
3 (> 5-10 x ULN)Gr.
4 (> 10 x ULN)
4,81,4 4,31,2
Emoglobina
Gr.
3 (6,5-7,9 g/dl)Gr.
4 (< 6,5 g/dl)
2,00,7 1,91,2
Creatinina fosfochinasi
Gr.
3 (> 5-10 x ULN)Gr.
4 (> 10 x ULN)
8,33,1 8,08,6

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
La massima dose somministrata a 12 pazienti in uno studio clinico era di 180 mg come dose singola per via sottocutanea.
Questi pazienti non hanno avuto eventi avversi che non siano stati osservati con la dose raccomandata.
In uno studio di accesso precoce, un paziente si � somministrato 180 mg di Fuzeon come dose singola.
Non si � verificato alcun evento avverso come risultato. Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio con enfuvirtide.
Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di sostegno generali.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, Codice ATC: J05A X07 Questo medicinale � stato autorizzato in �circostanze eccezionali�.
Ci� significa che per motivi scientifici non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)verr� aggiornato, se necessario. Meccanismo d�azione: enfuvirtide � un membro della classe terapeutica denominata inibitori della fusione.
Si tratta di un inibitore della risistemazione strutturale della gp41 dell�HIV-1 e funzionalegandosi in modo specifico a questa proteina virale in sede extracellulare, bloccando cos� la fusionetra la membrana esterna del virus e la membrana della cellula bersaglio e impedendo all�RNA virale di entrare nella cellula bersaglio. Attivit� antivirale in vitro: la sensibilit� a enfuvirtide di 612 ceppi di virus HIV ricombinanti contenenti i geni env ottenuti da campioni di HIV-RNA presi al basale da pazienti in studi clinici di fase III, ha prodotto una media geometrica di EC50  pari a 0,259 g/ml (mediageometrica + 2SD = 1,96 g/ml) in una valutazione dell�entrata di ceppi di HIV con fenotipo ricombinante.
Enfuvirtide inibiva anche la fusione cellulo-cellulare mediata dall�involucro dell�HIV-1- Studi su associazioni di enfuvirtide con membri rappresentativi delle diverse classi di antiretroviralihanno evidenziato attivit� antivirale da additiva a sinergica ed assenza di antagonismo.
Non � stato stabilito il rapporto fra la sensibilit� in vitro dell�HIV-1 all�enfuvirtide e l�inibizione della replicazionedell�HIV-1 nell�uomo. Resistenza agli agenti antiretrovirali: una soppressione virale incompleta pu� determinare lo sviluppodi resistenza al farmaco per uno o pi� componenti del regime terapeutico. Resistenza in vitro all�enfuvirtide: ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilit� all�enfuvirtide sono stati selezionati in vitro e presentano sostituzioni negli aminoacidi (aa) 36-38 del dominio esterno della gp41- Queste sostituzioni erano correlate con livelli variabili di ridotta sensibilit� all�enfuvirtide in mutanti sito-diretti di HIV. Resistenza in vivo all�enfuvirtide: negli studi clinici di fase III ceppi ricombinanti di HIV contenenti igeni env ottenuti da campioni di HIV-RNA presi da 187 pazienti fino alla settimana 24 hanno mostrato una riduzione superiore a 4 volte della sensibilit� a enfuvirtide, in confronto ai corrispondenticampioni presi prima del trattamento.
Di questi, 185 (98,9%) geni env avevano sostituzioni specifiche nella regione relativa agli aminoacidi 36-45 della gp41- Le sostituzioni osservate, con frequenza decrescente, avvenivano nelle posizioni aminoacidiche 38, 43, 36, 40, 42 e 45- Ciascuna specificasingola sostituzione in corrispondenza di questi residui della gp41 ha portato ad un decremento della sensibilit� del ricombinante virale a enfuvirtide, rispetto al basale.
La media geometrica dellavariazione � risultata compresa fra 15,2 volte per la mutazione V38M e 41,6 volte per la mutazioneV38A.
Non erano disponibili sufficienti dati relativamente a sostituzioni multiple per poterdeterminare un profilo di sostituzioni o il loro effetto sulla sensibilit� virale a enfuvirtide.
Non � stato stabilito il rapporto tra queste sostituzioni e l�efficacia di enfuvirtide in vivo.
La diminuzione della sensibilit� virale era correlata al grado della resistenza pre-trattamento alla terapia di base (vedere Tabella 5). Resistenza crociata: grazie al suo nuovo bersaglio virale, enfuvirtide � ugualmente attiva in vitro contro ceppi selvatici di laboratorio e isolati clinici e contro ceppi resistenti a 1, 2 o 3 classi di altri antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non-nucleosidici dellatrascrittasi inversa e inibitori della proteasi).
Viceversa, non ci si aspetterebbe che le mutazioni negliaa 36-45 di gp41 che conferiscono resistenza all�enfuvirtide conferiscano una resistenza crociata ad altre classi di antiretrovirali. Dati farmacodinamici clinici Studi in pazienti gi� trattati con antiretrovirali: l�attivit� clinica di Fuzeon (in associazione con altriagenti antiretrovirali) su livelli plasmatici di HIV-RNA e conte CD4 � stata studiata in due studi randomizzati, multicentrici, controllati (TORO 1 e TORO 2) su Fuzeon della durata di 48 settimane.995 pazienti costituivano la popolazione intent-to-treat.
I dati demografici dei pazienti includono al basale un valore mediano di HIV-1-RNA di 5,2 log10  copie/ml e 5,1 log10  copie/ml e un valore mediano di conta di cellule CD4 di 88 cellule/mm3 e 97 cellule/mm3, rispettivamente per i gruppiFuzeon + OB e OB da solo.
I pazienti avevano un�esposizione precedente a 12 antiretrovirali (valore mediano) per 7 anni (valore mediano).
Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento ottimizzato (OB)costituito da 3 a 5 farmaci antiretrovirali selezionati in base alla storia terapeutica precedente del paziente e ai risultati dei test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.La percentaule di pazienti che hanno raggiunto una carica virale < 400 copie/ml alla settimana 48 �stata del 30,4% tra i pazienti che hanno ricevuto Fuzeon + OB rispetto al 12% dei pazienti che hanno ricevuto OB da solo. L�aumento medio della conta delle cellule CD4 � stato maggiore nei pazienti in terapia con Fuzeon + OB rispetto ai pazienti trattati con OB da solo (vedere Tabella 4). Tabella 4    Risultati dello studio randomizzato alla settimana 48 (Studi TORO 1 e TORO 2combinati, ITT)

Risultati FUZEON + OB90 mg due volte al giorno (N="6"61) OB(N="3"34) Differenzatra i bracci di trattamento Intervallodi confidenza95% valoredi p
Variazione log dal basale diHIV-1-RNA (log10  copie/ml)* -1,48 -0,63 LSM-0,85 -1,073,-0,628 <0,0001
Variazione dal basale dellaconta delle cellule CD4+ (cellule/mm3)# +91 +45 LSM46,4 25,1, 67,8 <0,0001
HIV-RNA > 1 log al di sotto del basale** 247 (37,4%) 57 (17,1%) Odds Ratio3,02 2,16, 4,20 <0,0001
HIV-RNA < 400 copie/ml** 201 (30,4%) 40 (12,0%) Odds Ratio3,45 2,36, 5,06 <0,0001
HIV-RNA < 50 copie/ml** 121 (18,3%) 26 (7,8%) Odds Ratio2,77 1,76, 4,37 <0,0001
Interrotto a causa di reazioniavverse/malattia concomitante/valori di laboratorio� 9% 11%      
Interrotto a causa di reazioninel sito dell�i   �niezione 4% N/A      
Interrotto per altre  ��ragioni 13% 25%      

*        Sulla base dei risultati emersi dai dati combinati di TORO 1 e TORO 2 nella popolazione ITT, la carica virale alla settimana 48 per i soggetti che erano persi al follow-up, che avevano interrotto la terapia o che presentavano insuccesso virologico, � stata sostituita dalla loro ultima osservazione (LOCF).#       Last value carried forward.**       Test M-H: la sospensione o l�insuccesso virologico sono stati considerati come insuccessi.�        Percentuali riferite alla popolazione di sicurezza Fuzeon + OB (N="6"63) e OB (N="3"34).
Denominatore per i pazienti non-switch: N=112-        A giudizio dell�investigatore.�        Include le sospensioni dovute a perdita al follow-up, rifiuto del trattamento e altre ragioni. La terapia con Fuzeon + OB � stata associata ad una percentuale pi� elevata di pazienti che hanno raggiunto < 400 copie/ml (o < 50 copie/ml) tra tutti i sottogruppi individuati sulla base della conta CD4 al basale, dell�HIV-1-RNA al basale, del numero di antiretrovirali (ARV) precedenti o delnumero di ARV attivi nel regime OB.
Tuttavia, i soggetti con conta CD4 al basale > 100 cellule/mm3, HIV-1-RNA al basale < 5,0 log10  copie/ml, ≤ 10 ARV precedenti e/o altri ARV attivi nel loro regimeOB, avevano maggiore probabilit� di raggiungere < 400 copie/ml (o < 50 copie/ml) di HIV-1-RNA inambedue i bracci di trattamento (vedere Tabella 5).Tabella 5    Percentuale di pazienti che hanno raggiunto < 400 copie/ml e < 50 copie/ml alla settimana 48 per sottogruppo (TORO 1 e TORO 2 combinati, ITT) 1Le sospensioni o gli insuccessi virologici sono stati considerati come insuccessi.2Sulla base del punteggio GSS. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le propriet� farmacocinetiche di enfuvirtide sono state valutate in pazienti adulti e pediatrici infettati dall�HIV-1.
Assorbimento: la biodisponibilit� assoluta dopo somministrazione sottocutanea di enfuvirtide 90 mg nella zona addominale era di 84,3 � 15,5%.
La Cmax media (� DS) era di 4,59 � 1,5 g/ml, l�AUC era di 55,8 � 12,1 g*h/ml.
L�assorbimento sottocutaneo di enfuvirtide � proporzionale alla dose somministrata nell�intervallo di dose fra 45 e 180 mg.
L�assorbimento sottocutaneo alla dose di 90 mg � paragonabile se iniettato nell�addome, nella coscia o nel braccio.
In quattro studi separati (N = 9.12) la concentrazione plasmatica di valle media allo stato stazionario andava da 2,6 a 3,4 g/ml. Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di una dose di 90 mg di enfuvirtide era di 5,5  1,1 l.
Enfuvirtide si lega per il 92% alle proteine plasmatiche nel plasma infettato dall�HIV in un intervallo di concentrazione plasmatica da 2 a 10 g/ml.
Essa si lega prevalentemente all�albumina e, in misura minore, alla glicoproteina -1 acida.
Negli studi in vitro enfuvirtide non era spostata dai suoi siti di legame da altri prodotti medicinali; inoltre enfuvirtide non spostava dai loro siti di legame gli altri prodotti medicinali. Metabolismo: essendo un peptide, si prevede che enfuvirtide vada incontro ad un catabolismo nei suoi aminoacidi costituenti, con successivo riciclaggio degli aminoacidi nel pool corporeo.
Studi in vitro su microsomi umani e studi in vivo indicano che enfuvirtide non � un inibitore degli enzimi CYP450.
In studi in vitro su microsomi ed epatociti umani, l�idrolisi del gruppo amidico dell�aminoacido C-terminale, fenilalanina, determina un metabolita deamidato e la formazione di questo metabolita non dipende dal NADPH.
Questo metabolita viene identificato nel plasma umano dopo somministrazione di enfuvirtide, con un�AUC variabile dal 2,4 al 15% dell�AUC di enfuvirtide. Eliminazione: la clearance di enfuvirtide dopo somministrazione endovenosa di 90 mg era di 1,4  0,28 l/h e l�emivita di 3,2  0,42 h.
Dopo una dose sottocutanea di 90 mg di enfuvirtide l�emivita di enfuvirtide � di 3,8  0,6 h.
Non sono stati eseguiti nell�uomo studi di bilancio di massa per determinare le vie di eliminazione di enfuvirtide. Insufficienza epatica: la farmacocinetica di enfuvirtide non � stata studiata in pazienti con alterazione epatica. Insufficienza renale: uno studio specifico di farmacocinetica non � stato condotto in pazienti con alterazione renale o in dialisi.
Tuttavia l�analisi dei dati relativi alla concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che l�eliminazione di enfuvirtide non � influenzata in maniera clinicamente rilevante in pazienti con clearance della creatinina superiore a 35 ml/min. Anziani: la farmacocinetica di enfuvirtide non � stata studiata formalmente in pazienti anziani di oltre 65 anni. Sesso e peso corporeo: l�analisi dei dati della concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che l�eliminazione di enfuvirtide � inferiore del 20% nelle femmine rispetto ai maschi, indipendentemente dal peso corporeo, ed � aumentata con l�aumentare del peso corporeo, indipendentemente dal sesso (superiore del 20% in un paziente di 100 kg e inferiore del 20% in un paziente di 40 kg rispetto ad un paziente di riferimento di 70 kg).
Tuttavia, queste variazioni non sono clinicamente significative e non occorrono aggiustamenti della dose. Razza: l�analisi dei dati relativi alla concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che la clearance di enfuvirtide non era diversa nei pazienti di colore rispetto ai pazienti bianchi.
Altri studi di farmacocinetica fanno ritenere che non vi siano differenze fra pazienti asiatici e pazienti di razza bianca dopo aggiustamento dell�esposizione per il peso corporeo. Pazienti pediatrici: la farmacocinetica di enfuvirtide � stata studiata in 37 pazienti pediatrici.
Una dose di 2 mg/kg due volte al giorno (massimo 90 mg due volte al giorno) determinava concentrazioni plasmatiche di enfuvirtide simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con una dose di 90 mg due volte al giorno.
In 25 pazienti pediatrici di et� compresa fra 5 e 16 anni trattati con la dose di 2 mg/kg due volte al giorno nella parte superiore del braccio, nella coscia anteriore o nell�addome, l�AUC media allo stato stazionario era di 54,3  23,5 g*h/ml, la Cmax era di 6,14  2,48 g/ml e la Cvalle era di 2,93  1,55 g/ml.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e tardo sviluppo embrionale.
Studi di carcinogenesi a lungo termine su animali non sono stati eseguiti. Studi sulle cavie hanno indicato la possibilit� che enfuvirtide possa provocare ipersensibilit� ritardata da contatto.
In un modello murino sulla resistenza all�infezione da virus influenzale, � stata osservata un�alterazione della produzione di IFN-γ.
La resistenza all�infezione da virus influenzale e streptococchi nei ratti � stata compromessa in modo non significativo.
Le implicazioni cliniche di questi dati non sono note.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere Sodio carbonato Mannitolo Sodio idrossido Acido cloridrico Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Polvere 3 anni Solvente 3 anni Periodo di validit� dopo ricostituzione La stabilit� chimica e fisica durante l�uso � stata dimostrata per 48 ore alla temperatura di 5�C al riparo dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere somministrato immediatamente.
Se non viene somministrato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell�uso sono sotto la resposabilit� dell�utilizzatore e comunque non dovrebbe essere conservato per pi� di 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Polvere Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Dopo ricostituzione: conservare in frigorifero (2�C - 8�C).
Tenere il flaconcino nell�imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale riscostituito, vedere paragrafo 6.3.
Solvente Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Polvere Flaconcino: flaconcino da 3 ml, vetro incolore tipo 1 Chiusura: tappo da liofilizzazione, gomma (senza lattice) Guarnizione: ghiera di alluminio con capsula di chiusura flip-off Solvente Volume: 2 ml Flaconcino: flaconcino da 2 ml, vetro incolore tipo 1 Chiusura: tappo in gomma (senza lattice) Guarnizione: ghiera di alluminio con capsula di chiusura flip-off Confezioni Confezione 1 60 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile 60 flaconcini di solvente 60 siringhe da 3 ml 60 siringhe da 1 ml 180 salviettine imbevute di alcool Confezione 2 60 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile 60 flaconcini di solvente

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformit� alla normativa locale vigente.
Prima di utilizzare il prodotto per la prima volta, i pazienti devono essere istruiti sull�uso e la somministrazione di Fuzeon da un operatore sanitario. Fuzeon deve essere ricostituito solo con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
I pazienti devono essere istruiti di aggiungere l�acqua per preparazioni iniettabili e quindi picchiettare delicatamente il flaconcino con la punta del loro dito fino a quando la polvere comincia a disciogliersi.
Non devono mai agitare o capovolgere il flaconcino per miscelare - ci� creerebbe un eccesso di schiuma.
Dopo che la polvere comincia a disciogliersi, possono mettere il flaconcino da parte per permettere alla polvere di disciogliersi completamente.
La polvere pu� richiedere fino a 45 minuti per disciogliersi in soluzione.
Il paziente pu� ruotare delicatamente il flaconcino tra le mani dopo l�aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili fino a quando la polvere � completamente disciolta; ci� pu� ridurre il tempo richiesto dalla polvere per disciogliersi.
Prima che la soluzione venga prelevata per la somministrazione, il paziente deve esaminare il flaconcino a vista per accertarsi che il contenuto sia completamente solubilizzato e che la soluzione sia limpida e senza bolle o particelle sospese.
Se vi sono evidenze di materiale particellare, il flaconcino non deve essere usato e deve essere eliminato o restituito alla farmacia. I flaconcini di solvente contengono 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, dei quali 1,1 ml devono essere prelevati per la ricostituzione della polvere.
I pazienti devono essere istruiti di eliminare il volume che rimane nei flaconcini di solvente. Fuzeon non contiene conservanti.
Una volta ricostituita, la soluzione deve essere iniettata immediatamente.
Se la soluzione ricostituita non pu� essere iniettata immediatamente, deve essere tenuta in frigorifero fino al momento dell�uso ed impiegata entro 24 ore.
La soluzione ricostituita tenuta in frigorifero deve essere portata a temperatura ambiente prima dell�iniezione. 1 ml di soluzione ricostituita deve essere iniettato per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nell�addome o nella parte anteriore della coscia.
L�iniezione deve essere praticata in un sito diverso dalla sede della precedente iniezione e dove non si hanno reazioni in corso dovute ad una precedente iniezione.
Il flaconcino pu� essere usato solo una volta; le parti non utilizzate devono essere eliminate.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/252/001.002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

27 maggio 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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