GARDASIL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Gardasil, sospensione iniettabile. Vaccino del Papillomavirus Umano [Tipi 6, 11, 16, 18] (Ricombinante, adsorbito).

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 dose (0,5 ml) contiene circa: Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi 1 Papillomavirus Umano = HPV. 2 proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante. 3 adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (225 microgrammi di Al). Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Sospensione iniettabile. Prima di agitare, Gardasil pu� presentarsi come un liquido limpido con un precipitato bianco.
Dopo essere stato accuratamente agitato si presenta come un liquido bianco, opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Gardasil � un vaccino per la prevenzione della displasia di alto grado del collo dell�utero (CIN 2/3), del carcinoma del collo dell�utero, delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) e delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate dal Papillomavirus Umano (HPV) tipi 6, 11, 16 e 18.
L�indicazione � basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di et� compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell�immunogenicit� di Gardasil in bambini ed adolescenti di et� compresa tra 9 e 15 anni.
L�efficacia protettiva non � stata valutata nei maschi (vedere paragrafo 5.1). L�impiego di Gardasil deve essere stabilito in accordo alle raccomandazioni ufficiali ove applicabili.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La vaccinazione primaria consiste di 3 dosi distinte da 0,5 ml, somministrate in accordo con la seguente schedula: 0, 2, 6 mesi. Ove sia necessaria una schedula vaccinale alternativa, la seconda dose deve essere somministrata almeno 1 mese dopo la prima dose, e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose.
Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno. Non � stata stabilita la necessit� di una dose di richiamo. Popolazione pediatrica: Gardasil non � raccomandato per l�impiego nei bambini di et� inferiore ai 9 anni, poich� i dati di immunogenicit�, sicurezza ed efficacia in questa fascia di et� non sono sufficienti (vedere paragrafo 5.1). Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare.
Il sito preferito � la regione deltoidea del braccio o l�area anterolaterale superiore della coscia. Gardasil non deve essere iniettato per via intravascolare.
Le somministrazioni per via sottocutanea e intradermica non sono state studiate e, pertanto, non sono raccomandate (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilit� dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil. La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta.
Tuttavia la presenza di un�infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all�immunizzazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento medico deve essere sempre prontamente disponibile in caso di una rara reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino. Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.
Gardasil protegger� soltanto contro le patologie causate da HPV tipi 6, 11, 16 e 18.
Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse. Gardasil non ha mostrato di avere effetto terapeutico.
Il vaccino non � pertanto indicato per il trattamento del carcinoma del collo dell�utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell�utero, della vulva e della vagina o dei condilomi genitali.
Il vaccino non � altres� indicato per prevenire la progressione di altre lesioni gi� esistenti correlate con il Papillomavirus Umano. La vaccinazione non sostituisce l�abituale screening del collo dell�utero.
Poich� nessun vaccino � al 100% efficace e poich� Gardasil non protegge contro i tipi HPV non contenuti nel vaccino o contro infezioni preesistenti da HPV, l�abituale screening del collo dell�utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali. Non vi sono dati disponibili circa l�impiego di Gardasil in soggetti con una risposta immunitaria ridotta.
I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all�impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, ad infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana (HIV), o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino. Questo vaccino deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poich� in questi soggetti pu� verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare. La durata della protezione conferita non � attualmente nota.
Una efficacia protettiva prolungata � stata osservata per un periodo di 4 anni e mezzo dopo il completamento del ciclo di 3 dosi.
Sono in corso studi di follow-up a pi� lungo termine (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue umano nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino. Uso con altri vaccini La somministrazione concomitante (tuttavia, in siti diversi di iniezione per i vaccini iniettabili) di Gardasil con il vaccino dell�epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV.
La risposta al vaccino dell�epatite B � stata in qualche misura ridotta per quanto concerne le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMTs).
Il significato clinico di questa osservazione non � stato stabilito.
I tassi di sieroprotezione (proporzione di soggetti che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-HBs ≥ di 10 mUI/ml) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell�epatite B somministrato da solo). La somministrazione concomitante di Gardasil con altri vaccini, diversi da quello dell�epatite B (ricombinante), non � stata studiata. Uso con i contraccettivi ormonali Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne (di et� compresa tra 16 e 26 anni) che hanno ricevuto Gardasil faceva uso di contraccettivi ormonali.
L�uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Gardasil.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in stato di gravidanza.
Tuttavia, durante il programma di sviluppo clinico pre-registrativo, 2.266 donne (di cui 1.115 avevano ricevuto il vaccino e 1.151 il placebo) hanno presentato almeno una gravidanza.
Nel complesso, la parte di gravidanze con esito negativo � stata paragonabile nelle donne che avevano ricevuto Gardasil ed in quelle che avevano ricevuto il placebo.
Per le gravidanze con inizio stimato nei 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati osservati 5 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Gardasil rispetto a 0 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.
Nelle gravidanze con inizio dopo i 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati invece osservati 10 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Gardasil rispetto a 16 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.
Le tipologie di anomalie osservate sono state consistenti con quelle generalmente osservate nelle gravidanze di donne di et� compresa tra i 16 ed i 26 anni. Gli studi sugli animali non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla somministrazione di Gardasil durante la gravidanza non hanno fornito alcuna segnalazione relativamente alla sicurezza di impiego.
Tuttavia, tali dati sono insufficienti per raccomandare l�uso di Gardasil durante la gravidanza.
La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata a dopo il completamento della gravidanza. Nel corso degli studi clinici, durante il periodo di vaccinazione, un totale di 995 madri in allattamento ha ricevuto Gardasil o placebo.
L�incidenza di reazioni avverse nelle madri e nei lattanti � stata paragonabile tra il gruppo che aveva ricevuto il vaccino e quello che aveva ricevuto placebo.
Inoltre, l�immunogenicit� del vaccino � stata paragonabile tra le madri in allattamento e le donne che non erano in allattamento durante la somministrazione del vaccino. Gardasil pu� essere somministrato a donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nel corso di 5 studi clinici (di cui 4 controllati con placebo), i soggetti arruolati hanno ricevuto Gardasil o placebo nel giorno dell�arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi dall�arruolamento.
Pochi soggetti (0,2%) hanno interrotto la sperimentazione a causa di reazioni avverse.
La sicurezza � stata valutata, sia per l�intera popolazione in studio (4 studi) che per un sottogruppo predefinito della popolazione in studio (1 studio), sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione (VRC - vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil o di placebo.
I soggetti che sono stati monitorati sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione VRC includevano 6.160 soggetti che avevano ricevuto Gardasil (di cui 5.088 donne di et� compresa tra 9 e 26 anni e 1.072 maschi di et� compresa tra 9 e 15 anni, al momento dell�arruolamento) e 4.064 soggetti che avevano ricevuto placebo. Le seguenti reazioni avverse correlate al vaccino sono state osservate nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil con una frequenza almeno pari all�1,0% e inoltre con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nei soggetti che hanno ricevuto placebo.
Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione: [Molto Comuni (≥ 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (≥ 1/1.000, <1/100); Rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto rari (< 1/10.000), inclusi rapporti isolati] Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: piressia. Molto comune: al sito di iniezione: eritema, dolore e gonfiore.
Comune: al sito di iniezione: sanguinamento, prurito. Inoltre, nel corso degli studi clinici, sono state osservate, con una frequenza inferiore all�1%, reazioni avverse che sono state ritenute correlate al vaccino o al placebo dagli sperimentatori: Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto raro: broncospasmo. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rari: orticaria. Sette casi (0,06%) di orticaria sono stati riportati nel gruppo Gardasil e 17 casi (0,18%) sono stati osservati nel gruppo placebo contenente l�adiuvante. Nel corso degli studi clinici, i soggetti facenti parte della popolazione valutata per la sicurezza di impiego hanno segnalato qualunque nuova condizione medica durante il periodo di follow-up sino 4 anni.
Nell�ambito di 11.813 soggetti che hanno ricevuto Gardasil e 9.701 soggetti che hanno ricevuto placebo, sono stati riportati 8 casi di artrite non specifica, di cui 6 nel gruppo Gardasil e 2 nel gruppo placebo. Esperienza post-marketing Alcuni eventi avversi sono stati segnalati spontaneamente per Gardasil durante la sorveglianza post- marketing e sono di seguito elencati: Patologie gastrointestinali: nausea, vomito. Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilit� che comprendono reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Patologie del sistema nervoso: capogiri, sincope.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati casi di somministrazione di dosi di Gardasil superiori a quelle raccomandate. In generale, il profilo degli eventi avversi riportato in caso di sovradosaggio � risultato paragonabile a quello delle singole dosi raccomandate di Gardasil.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Vaccino virale, codice ATC: J07BM01 Meccanismo di azione Gardasil � un vaccino quadrivalente ricombinante non infettante preparato da particelle simili al virus(VLPs) dalla proteina capsidica maggiore L1 dell�HPV tipi 6, 11, 16 e 18 altamente purificate.
Le VLPs non contengono DNA virale, non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia.
L�HPV infetta soltanto l�uomo, ma gli studi sugli animali con papillomavirus analoghi suggerisconoche l�efficacia dei vaccini L1 VLP sia mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.
Dei tipi HPV contenuti nel vaccino:�          L�HPV 16 e 18 sono responsabili di circa il 70% dei casi di displasia del collo dell�utero di alto grado (CIN 2/3) e di adenocarcinoma in situ (AIS), e di circa il 70% dei casi di displasia della vulva di alto grado (VIN 2/3) nelle giovani donne in premenopausa.
HPV 16 e 18 sono anche responsabili della maggioranza delle lesioni squamose di alto grado della vagina (VaIN 2/3).Altri tipi di HPV non contenuti nel vaccino sono responsabili del restante 20-30% dei casi diCIN 2/3, VIN 2/3 e VaIN 2/3- CIN 3 � considerato un precursore diretto del carcinoma invasivodel collo dell�utero.
VIN 3 � un importante fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della vulva nelle giovani donne in premenopausa infettate dai tipi di HPV oncogeni.�          L�HPV 6 e 11 sono responsabili di circa il 90% dei casi di condilomi genitali.�          L�HPV 6, 11, 16 e 18 sono responsabili per una quota variabile dal 35 al 50% di CIN1 o displasia di basso grado del collo dell�utero. Studi clinici L�efficacia di Gardasil � stata valutata in 4 studi clinici di Fase II e III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che includevano un totale di 20.541 donne di et� compresa tra 16 e 26 anni che sono state arruolate e vaccinate senza effettuare uno screening preliminare per la presenza di una infezione da HPV. Gli endpoints di efficacia primaria includevano le lesioni della vulva e della vagina (condilomigenitali, VIN, VaIN) correlati all�HPV tipi 6, 11, 16 o 18 e il CIN di qualunque grado (Protocollo 013, Future I), il CIN 2/3 e l�adenocarcinoma in situ (AIS) correlati all�HPV 16 o 18 (Protocollo 015, FUTURE II), l�infezione persistente correlata all�HPV di tipo 6, 11, 16 e 18 (Protocollo 007) el�infezione persistente correlata all�HPV 16 (Protocollo 005). Come marker clinico surrogato del carcinoma del collo dell�utero � stata utilizzata negli studi clinici laNeoplasia Intraepiteliale Cervicale (CIN) di grado 2/3 (displasia di grado da moderato ad alto). Efficacia della profilassi Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate nella popolazione per protocollo (PPE Per- protocol Efficacy) (n = tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall�arruolamento, nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e na�ve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 efino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)).
L�efficacia � stata misurata a partire dalla visita al mese 7- Complessivamente il 73% dei soggetti erano na�ve (negativi alla PCR e sieronegativi) per tutti e 4 itipi di HPV. Efficacia nei soggetti na�ve ai tipi HPV contenuti nel vaccino Nella Tabella 1 vengono presentati i risultati di efficacia rispetto ai relativi endpoints nellapopolazione per protocollo (PPE). Tabella 1: Analisi dell�efficacia di Gardasil contro CIN 2/3 e condilomi genitali nella popolazionePPE

  Gardasil Placebo % Efficacia(95% IC)
n Numero dicasi n Numero dicasi
CIN  2/3 o AIS correlato all�HPV 16 o HPV 18
Protocollo 005* 755 0 750 12 100,0 (65,1,100,0)
Protocollo 007 231 0 230 1 100,0 (<0,0,100,0)
Protocollo 013 2200 0 2222 19 100,0 (78,5,100,0)
Protocollo 015 5301 0 5258 21 100,0 (80,9,100,0)
Protocollicombinati insieme 8487 0 8460 53 100,0 (92,9,100,0)
Condilomi genitali correlati all�HPV 6/11/16/18
Protocollo 007 235 0 233 3 100,0 (<0, 100,0)
Protocollo 013 2261 0 2279 29 100,0 (86,4,100,0)
Protocollo 015 5401 1 5387 59 98,3 (90,2, 100,0)
Protocollicombinati insieme 7897 1 7899 91 98,9 (93,7, 100,0)

*E� stata valutata soltanto la componente HPV 16 L1 VLP di Gardasil L�efficacia di Gardasil contro CIN (1, 2, 3) o AIS correlati all�HPV di tipo 6, 11, 16, 18, � stata del100% (97,5% IC: 87,4%, 100,0%) nel Protocollo 013 dove era un endpoint primario e del 95,2% (95% IC: 87,2%, 98,7%) nei protocolli combinati insieme. L�efficacia di Gardasil contro le CIN 1 correlate all�HPV 6, 11, 16 e 18 � stata del 100% (95% IC:84,1, 100) nel Protocollo 013 e nell�analisi combinata � stata del 93,1% (95% IC: 81,4, 98,2). In un�analisi integrata (Protocolli 007, 013, 015), l�efficacia di Gardasil contro le lesioni della vulva di alto grado (VIN 2/3) correlate all�HPV tipi 6, 11, 16 o 18 � stata del 100% (95% IC: 41,4, 100,0).
L�efficacia del vaccino contro le lesioni vaginali di alto grado (VaIN 2/3) non ha raggiunto una significativit� statistica.
In tutto vi sono stati 8 casi di VIN 2/3 e 5 casi di VaIN 2/3, tutti osservati nel gruppo placebo. Sulla base di una definizione a 12 mesi di infezione persistente (per esempio almeno 2 campionipositivi nell�arco di un intervallo minimo di 12 mesi), l�efficacia contro l�infezione persistente da HPV16 � stata del 93,3% (95% IC: 79,1, 98,7) nel Protocollo 005.
Nel Protocollo 007, l�efficacia diGardasil contro l�infezione persistente da HPV 16 o 18 � stata del 100% (95% IC: 100,0).
Vi sono statisei casi di infezione persistente da HPV 16 e due casi di infezione persistente da HPV 18 tutti nel gruppo placebo.Efficacia nei soggetti con infezione in corso o prima dell�infezione Non vi � stata evidenza di protezione dalla patologia causata dai tipi di HPV per i quali i soggettierano positivi alla PCR e/o sieropositivi al basale.
Tuttavia, gli individui che erano stati gi� infettati con uno o pi� tipi di HPV contenuti nel vaccino prima della vaccinazione sono risultati protetti dallapatologia clinica causata dagli altri tipi di HPV contenuti nel vaccino. Nella Tabella 2 sono stati sintetizzati i risultati nella popolazione intention to treat modificata (ITT), definita come donne che avevano ricevuto almeno una vaccinazione indipendentemente dallo statusper HPV al basale al giorno 1 con conteggio dei casi a partire da 1 mese dopo la dose 1- Questa popolazione � simile alla popolazione generale di donne rispetto alla prevalenza dell�infezione da HPV e della malattia al momento dell�arruolamento. Tabella 2: Efficacia di Gardasil nelle popolazione ITT modificata che includeva donne indipendentemente dallo status per HPV al basale#  Protocolli 005, 007, 013 e 015 combinati.*Protocolli 007, 013, e 015 combinati. L�efficacia di Gardasil contro le CIN (1, 2, 3) o AIS correlati all�HPV 6, 11, 16, 18 � stata del 46,4% (95% IC: 35,2, 55,7) nella stessa popolazione. Complessivamente, il 12% della popolazione di studio combinata aveva un Pap test anormaleindicativo di CIN al giorno 1- Nell�ambito dei soggetti con Pap Test anormale al giorno 1, che erano na�ve ai tipi HPV contenuti nel vaccino al giorno 1, l�efficacia del vaccino � rimasta alta.
Non � stata osservata  efficacia del vaccino nell�ambito dei soggetti con Pap Test anormale al giorno 1 che erano stati gi� infettati dai tipi HPV contenuti nel vaccino. Immunogenicit� Test per misurare la risposta immunitaria Per i vaccini HPV non � stato identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. L�immunogenicit� di Gardasil � stata valutata in 8-915 donne (Gardasil n = 4-666; placebo n = 4-249)di et� compresa tra 18 e 26 anni e in 3-400 adolescenti di et� compresa tra 9 e 17 anni di sessofemminile (Gardasil n = 1-471; placebo n = 583) e di sesso maschile (Gardasil n = 1-071; placebo n ="2"75). Per valutare l�immunogenicit� a ciascun tipo contenuto nel vaccino, sono stati utilizzati saggi immunologici tipo-specifici, in particolare il saggio competitivo basato sulla tecnologia Luminex(cLIA) con standard tipo-specifici.
Questo saggio misura gli anticorpi contro gli epitopi neutralizzanti per ciascun tipo HPV. Risposte immunitarie a GARDASIL Nel complesso, il 99,8%, 99,8%, 99,8%, e 99,5% degli individui che avevano ricevuto Gardasil hannomostrato la sieropositivit� rispettivamente all�anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18,entro 1 mese dopo la dose 3 in tutti i gruppi di et� valutati.
Gardasil ha indotto un�elevata media geometrica di titoli anticorpali (GMTs) anti-HPV 1 mese dopo la dose 3 in tutti i gruppi di et� valutati. I livelli anti-HPV nei soggetti del gruppo placebo che avevano superato un�infezione da HPV (sieropositivi e PCR negativi) sono risultati sostanzialmente inferiori ai livelli indotti dal vaccino.
Inoltre i livelli anti-HPV in soggetti vaccinati sono rimasti pi� elevati durante il follow-up a lungo termine degli studi di Fase III. �Bridiging� di efficacia di Gardasil tra giovani donne adulte e giovani adolescenti Uno studio clinico (Protocollo 016) ha confrontato l�immunogenicit� di Gardasil in ragazzi e ragazzedi et� compresa tra 10 e 15 anni con quella osservata in adolescenti e giovani donne di et� compresatra 16 e 23 anni.
Nel gruppo vaccino, una quota variabile dal 99,1 al 100% ha mostrato la sieropositivit� a tutti i sierotipi contenuti nel vaccino nell�arco di 1 mese dalla dose 3- La Tabella 3 fornisce un confronto tra le GMTs anti HPV 6, 11, 16 e 18 osservate 1 mese dopo la dose3 in ragazzi e ragazze di et� compresa tra 9 e 15 anni rispetto a quelle osservate in donne giovani di et� compresa tra 16 e 26 anni. Tabella 3: Bridging di immunogenicit� tra soggetti maschi e femmine di et� compresa tra 9 e 15 anni e donne adulte di et� compresa tra 16 e 26 anni (popolazione per-protocol) basato sui titoli anticorpali misurati con il metodo cLIA

  Maschi di et� compresa tra9 e 15 anni(Protocolli 016 e 018) Femmine di et� compresa tra 9 e  15 anni(Protocolli 016 e 018) Femmine di et� compresa tra 16 e 26 anni(Protocolli 013 e 015)
N GMT (95% IC) n GMT (95% IC) n GMT (95% IC)
HPV 6 901 1038 (975, 1105) 927 931 (877, 989) 2827 542 (527, 559)
HPV 11 901 1392 (1304, 1485) 927 1306 (1226, 1390) 2827 766 (741, 793)
HPV 16 900 6091 (5640, 6579) 929 4945 (4584, 5335) 2707 2314 (2206, 2427)
HPV 18 905 1359 (1256, 1470) 932 1046 (971, 1127) 3040 461 (444, 478)
GMT- medie geometriche del titolo in mMU/ml  (mMU= unit� milli-Merck)

  Le risposte anti-HPV al 7� mese nei ragazzi e ragazze di et� compresa tra 9 e 15 anni non eranoinferiori alle risposte anti-HPV nelle giovani donne di et� compresa tra 16 e 26 anni per le quali l�efficacia era stata definita negli studi di fase III.
L�immunogenicit� risultava relativa all�et�, e alMese 7 i livelli anti-HPV erano significativamente pi� alti negli individui pi� giovani di et� inferiore a12 anni rispetto a quelli di et� superiore. Sulla base di tale bridging di immunogenicit�, � estrapolata  l�efficacia di Gardasil nelle ragazze di et� compresa tra 9 e 15 anni. L�immunogenicit� e la sicurezza di impiego di Gardasil � stata dimostrata nei ragazzi di et� compresatra 9 e 15 anni.
L�efficacia protettiva nei maschi di et� piu avanzata non � stata valutata. Persistenza Nel Protocollo 007 sono stati osservati picchi GMTs anti-HPV 6, 11, 16, 18, al mese 7- Le GMTs sonodiminuite fino al Mese 24 e quindi si sono stabilizzate almeno fino al Mese 60.
Il periodo di osservazione � ad oggi limitato a 2 anni, per gli studi clinici di Fase III su giovani donne, e a 18 mesiper gli studi clinici su adolescenti.
La durata esatta dell�immunit� a seguito di una schedula a 3 dosi non � stata stabilita. Evidenza di risposte anamnestiche (memoria immunitaria) L�evidenza di una risposta anamnestica � stata osservata in soggetti vaccinati che erano sieropositivi airelativi tipi di HPV prima della vaccinazione.
Inoltre, un sottogruppo di soggetti vaccinati che hannoricevuto una dose addizionale di Gardasil 5 anni dopo l�inizio del ciclo di vaccinazione, hanno mostrato una rapida e forte risposta anamnestica con livelli di GMTs anti-HPV superiori a quelli osservati un mese dopo la dose 3- 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La valutazione di studi farmacocinetici non � richiesta per i vaccini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� in dose singola e dose-ripetuta e gli studi di tolleranza locale non hanno evidenziato rischi particolari per l�uomo. Gardasil ha indotto in ratti in gravidanza risposte anticorpali specifiche contro HPV tipi 6, 11, 16 e 18, a seguito di singole o multiple iniezioni intramuscolari.
Anticorpi contro tutti e quattro i tipi di HPV sono stati trasmessi alla progenie durante la gestazione e probabilmente durante l�allattamento.
Non ci sono stati effetti correlati al trattamento sui parametri dello sviluppo, sul comportamento, sulla capacit� riproduttiva o sulla fertilit� della progenie.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro L-istidina Polisorbato 80 Sodio borato Acqua per preparazioni iniettabili Per l�adiuvante, vedere paragrafo 2.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C � 8C). Non congelare.
Conservare il flaconcino nell�astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

0,5 ml di sospensione in flaconcino (vetro di Tipo 1) con tappo (elastomero clorobutilico rivestito con FluroTec o Teflon) e capsula a strappo in plastica (fascetta di chiusura in alluminio), in confezione da 1, 10 o 20 dosi. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il vaccino deve essere utilizzato cos� come fornito; non � necessaria alcuna diluizione o ricostituzione. Deve essere somministrata l�intera dose raccomandata di vaccino. Agitare bene prima dell�uso.
E� necessaria un�accurata agitazione immediatamente prima dell�uso per mantenere in sospensione il vaccino. I prodotti medicinali da somministrare per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di materiale particolato e l�alterazione del colore prima della somministrazione.
Non impiegare il medicinale in presenza di particolato o se il colore appare alterato. Uso del flaconcino monodose Aspirare la dose di vaccino da 0,5 ml dal flaconcino monodose impiegando un ago sterile ed una siringa priva di conservanti, disinfettanti e detergenti.
Una volta che il flaconcino monodose � stato perforato, il vaccino deve essere aspirato ed utilizzato prontamente, ed il flaconcino deve essere eliminato. Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/357/001 EU/1/06/357/002 EU/1/06/357/018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20/09/2006 �

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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