GENALEN 10 mg compresse
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] GENALEN 10 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa di Genalen contiene mg 13,05 di alendronato sodico (corrispondenti a mg 10 di alendronato acido libero).Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse �

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Genalen � indicato nel trattamento dell'osteoporosi nelle donne in et� postmenopausale e negli uomini.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio raccomandato � 10 mg una volta al giorno.
Da quanto appare, il rischio di eventi indesiderati gravi a livello esofageo � maggiore nei pazienti che non assumono Genalen in maniera appropriata.
� molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalit� di assunzione del farmaco (vedere `04.2 Posologia e modo di somministrazione').
Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, pu� aumentare il rischio di problemi esofagei.Sebbene in ampi studi clinici non sia stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l'entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze.Una correlazione causale con il farmaco pur non essendo stata dimostrata, non pu� tuttavia essere esclusa.Usare cautela quando si somministra Genalen ad un paziente con problemi del tratto gastrointestinale superiore in fase attiva, quali disfagia, malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere, data la possibilit� con Genalen di effetti irritativi sulla mucosa del tratto gastrointestinale superiore e la potenzialit� di peggiorare la malattia gastrointestinale di base.Non si raccomanda l'uso di Genalen in pazienti con clearance della creatinina <35 ml/min (vedere "Posologia e modo di somministrazione").Prima di iniziare il trattamento, si devono prendere in considerazione altre cause di osteoporosi oltre alla carenza di estrogeni e all'et�.L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Genalen (vedere "Controindicazioni").
Anche altri disturbi del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D) devono essere trattati adeguatamente.
Et� pediatrica Genalen non � stato studiato nei bambini ed �, quindi, controindicato in questa fascia di et�.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Patologie dell'esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi e acalasia.Inabilit� a stare con il busto eretto per almeno 30 minuti.Ipersensibilit� a qualsiasi componente di questo prodotto.Ipocalcemia (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Gravidanza e allattamento (vedere "Gravidanza e allattamento").Et� pediatrica (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Genalen pu� causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore.In pazienti in trattamento con Genalen sono stati riportati eventi indesiderati a carico dell'esofago quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee.
Alcuni di questi casi erano gravi ed � stato necessario il ricovero ospedaliero.
Il medico deve, di conseguenza, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere Genalen e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichi disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.Genalen deve essere assunto al mattino, dopo essersi alzati dal letto, almeno mezz'ora prima di qualsiasi alimento, bevanda o farmaco della giornata insieme solo ad acqua semplice.
� probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti e alcuni farmaci riducano l'assorbimento di Genalen (vedere `04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione').
Per facilitare il rilascio a livello gastrico e ridurre il potenziale di irritazione locale ed esofagea/eventi indesiderati (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"):assumere Genalen solo al mattino dopo essersi alzati dal letto, con un bicchiere colmo d'acqua;non masticare o sciogliere in bocca la compressa, a causa del rischio potenziale che si verifichino ulcerazioni orofaringee;non distendersi fintanto che non si sia mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo l'assunzione della compressa;non assumere Genalen alla sera o al mattino prima di alzarsi dal letto.Tutti i pazienti con osteoporosi devono assumere una quantit� adeguata di calcio con la dieta (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani o nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata (clearance della creatinina 35-60 ml/min).
La somministrazione di Genalen non � raccomandata in pazienti con un grado pi� severo di insufficienza renale (clearance della creatinina < 35 ml/min), in quanto non ci sono informazioni in proposito.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

� probabile che integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente a Genalen, interferiscano con l'assorbimento di quest'ultimo.
Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno mezz'ora dall'assunzione di Genalen prima dell'assunzione orale di qualsiasi altro farmaco.Negli studi sull'osteoporosi postmenopausale alcune donne erano in trattamento con estrogeni (per via vaginale, transdermica o orale) mentre ricevevano Genalen.
Non sono stati osservati eventi indesiderati attribuibili all'uso concomitante di questi farmaci.Non si prevedono altre interazioni farmacologiche di importanza clinica a livello del legame con le proteine plasmatiche, dell'escrezione renale o con il metabolismo di altri farmaci (vedere "Propriet� farmacocinetiche"), n� sono state osservate con Genalen, al dosaggio raccomandato, interazioni negli studi sull'osteoporosi postmenopausale e negli studi sull'osteoporosi negli uomini.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Genalen non � stato studiato in donne in gravidanza; quindi, � controindicato in tale condizione.
In studi di tossicologia sullo sviluppo non sono stati osservati effetti indesiderati in ratti e conigli trattati rispettivamente con dosi fino a 25 mg/kg/die e 35 mg/kg/die.Allattamento Genalen non � stato studiato in donne durante l'allattamento; quindi, � controindicato in tale condizione.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati che suggeriscono che Genalen interferisce sulla capacit� di guidare o sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Studi clinici Negli studi clinici Genalen � stato generalmente ben tollerato.
Gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e di solito non � stata necessaria l'interruzione della terapia.- Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in et� postmenopausaleIn due studi sull'osteoporosi in donne in et� postmenopausale, della durata di tre anni, con un'ampia casistica e protocolli pressoch� identici, il profilo di sicurezza complessivo di Genalen � risultato simile a quello del placebo.
Gli eventi indesiderati del tratto gastrointestinale superiore che seguono sono quelli riportati dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, verificatisi nei pazienti trattati con Genalen con un'incidenza �1% e maggiore di quella osservata nel gruppo placebo: dolore addominale (Genalen 6,6% vs placebo 4,8%), dispepsia (3,6% vs 3,5%), ulcera esofagea (1,5% vs 0,0%), disfagia (1,0% vs 0,0%) e meteorismo (1,0% vs 0,8%).
Raramente si sono verificati rash ed eritema.I seguenti sono altri eventi indesiderati considerati dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, e verificatisi nei pazienti trattati con Genalen con un'incidenza �1% e maggiore di quella osservata nel gruppo placebo: dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) (Genalen: 4,1%, placebo: 2,5%), stipsi (3,1% vs 1,8%), diarrea (3,1% vs 1,8%), flatulenza (2,6% vs 0,5%), e cefalea (2,6% vs 1,5%). - Trattamento della osteoporosi negli uominiIn uno studio multicentrico condotto in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di due anni, il profilo di sicurezza di Genalen 10 mg al giorno in 146 uomini � stato generalmente simile a quello osservato negli studi sulle donne in et� postmenopausale.
Esperienza con l'uso commerciale del farmaco Le seguenti reazioni indesiderate sono state riportate con l'uso commerciale del farmaco:Organismo nella sua interezza: reazioni di ipersensibilit�, che includono orticaria e, raramente, angioedema.Gastrointestinali: nausea, vomito, esofagite, erosioni esofagee, ulcere esofagee e ulcerazione orofaringea; sono stati segnalati rari casi di ulcere gastriche o duodenali, alcuni gravi e associati a complicanze; sebbene una correlazione causale con il farmaco non � stata dimostrata, non pu� tuttavia essere esclusa (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Posologia e modo di somministrazione").Dati di Laboratorio Negli studi clinici (vedere sopra) riduzioni lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierico sono state riportate rispettivamente nel 18% e nel 10% circa delle pazienti trattate con Genalen rispetto a 12% e 3% circa di quelle trattate con placebo.
Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori <8,0 mg/dl (2,0 mM) e del fosfato sierico fino a valori �2,0 mg P/dl (0,65 mM) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Per informazioni sulla tossicit� acuta, vedere Dati preclinici sulla sicurezza.Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Genalen.
L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e gli eventi indesiderati del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale.
Somministrare latte o antiacidi che si legano all'alendronato.
A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Da quanto emerge da studi su animali, l'alendronato si localizza preferenzialmente nei siti dove si verifica il riassorbimento osseo, specificatamente al di sotto degli osteoclasti, ed inibisce il riassorbimento osseo osteoclastico senza alcun effetto diretto sulla formazione ossea.
Poich� riassorbimento e formazione del tessuto osseo sono associati, si verifica anche una riduzione della formazione ossea ma in misura ridotta rispetto al riassorbimento, il che porta ad un aumento della massa ossea.
Con l'esposizione all'alendronato, questo viene incorporato nella matrice dell'osso normale neoformato, dove � farmacologicamente inattivo.
Osteoporosi nelle donne in et� postmenopausale L'osteoporosi � caratterizzata da riduzione della massa ossea e da un conseguente aumento del rischio di fratture, in genere della colonna vertebrale, della regione dell'anca e del polso.
L'osteoporosi � una patologia che colpisce sia gli uomini che le donne, ma si osserva pi� comunemente nelle donne dopo la menopausa, quando il ricambio osseo aumenta e la velocit� di riassorbimento osseo � superiore a quella di apposizione ossea; ci� porta ad una perdita di massa ossea.Dosi orali giornaliere di alendronato in donne in et� postmenopausale hanno determinato variazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo; queste includono: riduzione dell'escrezione urinaria di calcio e dei marker urinari della degradazione del collagene proveniente dal tessuto osseo (quali l'idrossiprolina, la desossipiridinolina e gli N-telopeptidi del collagene di tipo I caratterizzati da legame crociato).
Queste variazioni biochimiche sono ritornate verso i valori basali gi� entro 3 settimane dalla sospensione del farmaco, nonostante la prolungata ritenzione di alendronato a livello scheletrico.Negli studi a lungo termine (due o tre anni), Genalen al dosaggio di 10 mg/die ha ridotto l'escrezione urinaria dei markers del riassorbimento osseo, che comprendono la desossipiridinolina e gli N-telopeptidi del collagene di tipo I caratterizzati da legame crociato, di circa il 50-60%, raggiungendo livelli simili a quelli osservati in donne in et� premenopausale sane.
La velocit� ridotta del riassorbimento osseo indicata da questi parametri � stata evidente gi� dopo un mese di trattamento e a tre-sei mesi ha raggiunto un plateau, che � stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento con Genalen.
Inoltre, altri markers del turnover osseo, quali i livelli sierici di osteocalcina e di fosfatasi alcalina, si sono ridotti di circa il 50% e il 25-30% rispettivamente, raggiungendo un plateau al sesto - dodicesimo mese.- Effetto sulla densit� minerale osseaL'efficacia di Genalen a dosaggi di 10 mg una volta al giorno in donne in et� postmenopausale con osteoporosi � stata dimostrata in 4 studi clinici della durata di 2 o 3 anni.
Dall'analisi dei dati combinati a tre anni ottenuti dai 2 studi con pi� ampia statistica, in cui � stato seguito un protocollo pressoch� identico, risulta che nelle pazienti che hanno ricevuto Genalen gli aumenti medi della densit� minerale ossea (DMO) a livello della colonna lombare, del collo del femore e del trocantere sono stati rispetto al placebo, 8,82%, 5,90% e 7,81% rispettivamente.Nel corso di entrambi gli studi questi aumenti sono risultati altamente significativi sia rispetto ai valori basali che rispetto al placebo per ogni sito di misurazione.
In entrambi gli studi � aumentata anche la DMO corporea totale, il che indica che l'aumento della massa ossea a livello della colonna vertebrale e della regione dell'anca non si � verificato a spese di altre zone scheletriche.
L'aumento della DMO � stato evidente gi� a 3 mesi e si � mantenuto per tutto il periodo di trattamento di tre anni senza evidenza di un plateau.
Genalen, quindi, fa regredire la progressione dell'osteoporosi.
L'efficacia di Genalen si � mostrata indipendente dall'et�, dalla razza, dalla velocit� del turnover osseo al basale, dalla funzione renale e dalla somministrazione concomitante di diversi farmaci di comune uso.In pazienti in et� postmenopausale con osteoporosi trattate con Genalen per uno o due anni, sono stati valutati gli effetti della sospensione del trattamento.
In seguito alla sospensione, non � stata osservata n� un'ulteriore apposizione ossea, n� una perdita accelerata di massa ossea.- Effetto sull'incidenza di fratture L'analisi dei dati combinati a tre anni, relativi ai due studi sul trattamento con pi� ampia casistica, con diversi dosaggi, hanno rivelato una riduzione del 48%, statisticamente significativa e clinicamente rilevante, di pazienti che hanno riportato una o pi� fratture vertebrali nel gruppo trattato con Genalen (3,2%) rispetto al gruppo trattato con placebo (6.2%).
Inoltre, tra le pazienti con fratture vertebrali, quelle trattate con Genalen hanno mostrato una minore riduzione dell'altezza (5,9 mm vs 23,3 mm), attribuibile alla minore gravit� e al minor numero delle fratture.Anche l'analisi dei dati combinati ottenuti da cinque studi durati da 2 a 3 anni, inclusi i due studi con pi� ampia casistica con diversi dosaggi di Genalen, ha rivelato una significativa riduzione (29%) dell'incidenza di fratture non vertebrali (Genalen 9,0% vs placebo 12,6%).I risultati a tre anni dello studio sulle fratture vertebrali del FIT (Fracture intervention trial), che ha coinvolto donne in et� postmenopausale con osteoporosi e con almeno una frattura (compressione) vertebrale al basale, ha fornito un'ulteriore dimostrazione della ridotta incidenza di fratture indotta da Genalen.
Il trattamento con Genalen ha determinato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti della percentuale di pazienti che hanno riportato: una o pi� nuove fratture vertebrali (Genalen 8,0% vs placebo 15,0%; riduzione del 47%); due o pi� nuove fratture vertebrali (0,5% vs 4,9%; riduzione del 90%); una o pi� fratture vertebrali dolorose (2,3% vs 5,0%; riduzione del 55%); qualsiasi frattura di rilevanza clinica (ad es., dolorosa) (13,7% vs 18,3%; riduzione del 28%); fratture dell'anca (1,1% vs 2,2%; riduzione del 51%) e del polso (avambraccio) (2,2% vs 4,1%; riduzione del 48%).
Riduzioni proporzionalmente simili dell'anca e del polso sono state rilevate dai dati combinati di cinque studi sul trattamento dell'osteoporosi (vedere sopra).Inoltre, Genalen ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni dovute a qualsiasi causa (24,9% vs 30,4%; riduzione del 20%).
Sembra che questa differenza sia correlata, almeno in parte, alla riduzione dell'incidenza di fratture.I dati relativi alla riduzione dell'incidenza di fratture nell'arco di tre anni dello studio sulle fratture vertebrali del FIT (nel quale tutte le donne avevano almeno una frattura vertebrale al basale) concordano con quelli ottenuti dai due studi con pi� ampia casistica (vedere sopra), in cui l'80% delle donne non aveva fratture vertebrali al basale.
In entrambi gli studi il trattamento con Genalen ha determinato una riduzione significativa (47% e 48% rispettivamente) della percentuale di donne che hanno riportato una nuova frattura vertebrale e una riduzione altamente significativa (90% e 87% rispettivamente) della percentuale di donne che hanno riportato due o pi� nuove fratture vertebrali.
Quindi, Genalen riduce il rischio di fratture in donne sia con che senza precedenti di fratture vertebrali.Complessivamente, questi risultati concordanti dimostrano l'efficacia di Genalen nel ridurre l'incidenza di fratture a livello della colonna, dell'anca e del polso, che rappresentano le regioni maggiormente colpite dalle fratture osteoporotiche.- Dati istologici del tessuto osseoIn 270 pazienti in et� postmenopausale con osteoporosi trattate con Genalen a dosaggi che variavano da 1 a 20 mg/die per un periodo di 1, 2 o 3 anni, l'esame istologico del tessuto osseo ha rivelato una mineralizzazione e una struttura normali, cos� come la riduzione prevista del ricambio osseo rispetto a quelle trattate con placebo.
Questi dati, insieme al dato istologico di un osso normale e all'aumento della forza ossea osservato nei ratti e nei babbuini ovariectomizzati, trattati a lungo termine con alendronato, indicano che l'osso formato durante la terapia con Genalen � qualitativamente normale.Trattamento dell'osteoporosi negli uomini Sebbene l'osteoporosi sia meno prevalente negli uomini che nelle donne in et� postmenopausale, una proporzione significativa di fratture osteoporotiche si verifica negli uomini.
La prevalenza di deformazioni vertebrali sembra essere di entit� simile negli uomini e nelle donne.
Il trattamento degli uomini affetti da osteoporosi con Genalen 10 mg al giorno per due anni ha ridotto di circa il 60% l'escrezione urinaria di N-telopeptidi del collagene di tipo I, caratterizzati da legame crociato, e di circa il 40% l'escrezione urinaria di fosfatasi alcalina specifica per il tessuto osseo.
L'efficacia di Genalen 10 mg una volta al giorno negli uomini con osteoporosi � stata dimostrata in uno studio multicentrico, di due anni, condotto con placebo, in doppio cieco, in cui sono stati arruolati in totale 241 uomini fra 31 e 87 anni di et� (media, 63).
A due anni, gli incrementi medi della DMO rispetto al placebo negli uomini trattati con Genalen 10 mg al giorno, sono stati: colonna lombare, 5,3%; collo del femore, 2,6%; trocantere, 3,1%; e organismo in toto, 1,6% (p�0,001 per ciascun confronto).
Genalen � stato efficace indipendentemente dall'et�, dalla razza, dalla funzionalit� delle gonadi, dalla velocit� di ricambio del tessuto osseo al basale, o DMO basale.
In accordo con gli studi molto pi� allargati condotti nelle donne in et� postmenopausale, in questi uomini Genalen 10 mg al giorno ha ridotto l'incidenza di nuove fratture vertebrali (accertate con radiografia quantitativa) nei confronti del placebo (0,8% vs 7,1%, rispettivamente; p=0,017) e, parallelamente, ha anche diminuito la riduzione dell'altezza (-0,6 vs -2,4 mm, rispettivamente; p=0,022).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilit� orale dell'alendronato nelle donne � circa lo 0,7% per dosi da 5 a 40 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata.
La biodisponibilit� orale negli uomini (0,6%) � risultata simile a quella nelle donne.
Similmente la biodisponibilit� si � ridotta (di circa il 40%) quando l'alendronato � stato somministrato un'ora o mezz'ora prima di una colazione standardizzata.
Nei 2 studi controllati con la pi� ampia casistica (vedere "Propriet� farmacodinamiche"), che hanno dimostrato l'efficacia del farmaco in donne in et� postmenopausale con osteoporosi, Genalen al dosaggio di 10 mg/die � stato somministrato almeno un'ora prima del primo alimento o bevanda della giornata.
Di conseguenza, se Genalen viene assunto come raccomandato (vedere "Posologia e modo di somministrazione"), la biodisponibilit� e la risposta terapeutica dovrebbero essere simili a quelle osservate in questi studi.La biodisponibilit� � stata trascurabile quando l'alendronato � stato somministrato entro le due ore dopo una colazione standardizzata.
La somministrazione concomitante di caff� o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilit� di circa il 60%.Distribuzione Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l'alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine.
Nell'uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, � almeno di 28 litri.
Le concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate (<5 ng/ml).
Nell'uomo il legame con le proteine plasmatiche � di circa il 78%.
Biotrasformazione Sia nell'uomo che nell'animale non vi � evidenza che l'alendronato venga metabolizzato.Eliminazione In seguito a una dose endovenosa di alendronato marcato con 14 C, circa il 50% della radioattivit� � stata escreta nelle urine entro 72 ore e non � stata riscontrata radioattivit�, se non minima, nelle feci.
Dopo somministrazione endovenosa di 10 mg la clearance renale dell'alendronato � stata 71 ml/min.
Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95% entro le 6 ore dopo la somministrazione endovenosa.Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto degli acidi o delle basi e di conseguenza non si prevede che nell'uomo possa interferire a questo livello con l'escrezione di altri farmaci.
Studi preclinici mostrano che il farmaco che non viene depositato nell'osso � rapidamente escreto con le urine.
Non vi � evidenza nell'animale di saturazione dell'assorbimento a livello osseo dopo trattamento cronico con dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg.
Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, � probabile che, come nell'animale, l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa.
Di conseguenza si potrebbe prevedere un maggiore accumulo di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere "Posologia e modo di somministrazione").�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicologia animale La DL50 orale dell'alendronato in femmine di ratto e di topo � rispettivamente 552 mg/kg (3256 mg/m2 ) e 966 mg/kg (2898 mg/m²) (2760 e 4830 volte la dose raccomandata per il trattamento dell'osteoporosi in donne in et� postmenopausale considerando un peso corporeo di 50 kg).
Nei maschi questi valori sono leggermente pi� elevati: 626 e 1280 mg/kg rispettivamente.
Nei cani non sono state letali dosi fino a 200 mg/kg (4000 mg/m²) (1000 volte la dose raccomandata per il trattamento dell'osteoporosi in donne in et� postmenopausale considerando un peso corporeo di 50 kg).Non � stata osservata nessuna evidenza di effetto cancerogeno in uno studio di 105 settimane su ratti che ricevevano dosi orali fino a 3,75 mg/kg/die e in uno studio di 92 settimane su topi che ricevevano dosi orali fino a 10 mg/kg/die.L'alendronato non ha mostrato genotossicit� nel test di mutagenesi microbica in vitro con o senza attivazione metabolica.
Similmente, non � stata osservata alcuna evidenza di mutagenicit� in un test di mutagenesi in vitro su cellule di mammifero, in un test di eluizione alcalina in vitro su epatociti di ratto e in un test di aberrazione cromosomica in vivo su topi a dosi endovenose fino a 25 mg/kg/die (75 mg/m2 ).
In un test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule di ovaio di criceto cinese, tuttavia, l'alendronato ha mostrato una lieve positivit� a concentrazioni superiori o uguali a 5 mM in presenza di citotossicit�.Questo dato non � di alcuna rilevanza in termini di sicurezza nell'uomo, dal momento che concentrazioni simili non sono raggiungibili in vivo alle dosi terapeutiche.Inoltre, la chiara negativit� dei risultati di 4 dei 5 studi di genotossicit�, che includono gli studi pi� rilevanti per la valutazione del potenziale di cancerogenicit� nell'uomo (il test di aberrazione cromosomica in vivo e il test di mutagenesi microbica) e la negativit� degli studi di cancerogenicit� in ratti e topi porta alla conclusione che con l'alendronato nell'uomo non ci sono evidenze di rischio di cancerogenicit� e genotossicit�.Tossicit� su Sviluppo e Riproduzione L'alendronato non ha effetti sulla fertilit� e la capacit� riproduttiva (maschile e femminile) nei ratti fino a dosi orali di 5 mg/kg/die.
L'unico effetto attribuito al farmaco osservato in questi studi � stato il parto distocico nei ratti, che � direttamente correlato all'ipocalcemia iatrogena.
Questo effetto pu� essere prevenuto nei ratti con integratori di calcio.
Inoltre, � stato dimostrato che 1,25 mg/kg/die � il livello di dosaggio con il quale chiaramente non si osserva alcun effetto.
Negli studi tossicologici sullo sviluppo non si sono verificati effetti indesiderati in ratti e conigli fino a dosi di 25 mg/kg/die e 35 mg/kg/die rispettivamente.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cera carnauba.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 24 mesi.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in un blister in PVC opaco e alluminio- 14 cpr 10 mg�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ISTITUTO GENTILI S.p.A.Via Mazzini, 112 - 56125 Pisa

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 cpr 10 mg AIC n.
034172015�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Marzo 2000�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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