GRANOCYTE 34
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] GRANOCYTE 34

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

GRANOCYTE 34 contiene LENOGRASTIM, una glicoproteina ricombinante (rHuG-CSF) equivalente al fattore umano di stimolazione delle colonie granulocitarie isolata dalla linea cellulare umana CHU-2.
Lenograstim � espressa e glicosilata in un sistema cellulare ospite di mammifero: la linea di cellule ovariche dell'hamster cinese (CHO).Composizione del liofilizzato:- Principio attivo:Lenograstim (rHuG-CSF) 33,6 MIU*(263 mcg)* misurato tramite il dosaggio biologico in vitro effettuato con il GNFS-60 in confronto allo standard internazionale OMS per il G-CSF umano.Composizione del solventeAcqua per preparazioni iniettabili 1 mlSia il prodotto che il solvente sono sovradosati del 5%.
Il volume estraibile del solvente � quindi 1,05 ml, da usare per la ricostituzione del liofilizzato in modo da ottenere almeno 1 ml di soluzione di GRANOCYTE 34.GRANOCYTE 34 contiene 33,6 MIU di rHuG-CSF (263 mcg) in 1 ml di prodotto ricostituito.
Il prodotto ricostituito � formulato come soluzione tampone di acido cloridrico a pH 6,5 contenente il 2,5 % di mannitolo, 1% di arginina, 1% di fenilalanina, 0,1 % di metionina e lo 0,01 % di polisorbato 20.Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per iniezione od infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT), considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata.Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile.Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).NOTA: Non � stata valutata la sicurezza d'uso di GRANOCYTE 34 con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicit� cumulativa o predominante nei confronti della linea megacariocitica (nitrosourea, mitomicina).La somministrazione di GRANOCYTE 34 potrebbe anche aumentare la tossicit� di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata di GRANOCYTE 34 � 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno, terapeuticamente equivalenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di:trapianto di midollo osseo,chemioterapia citotossica convenzionale,mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia.GRANOCYTE 33,6 MIU/flaconcino pu� essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m2.Per la mobilizzazione delle PBPC con GRANOCYTE 34 da solo, la dose raccomandata � di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giornoAdultiNel trapianto di midollo osseoGRANOCYTE 34 dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea, a decorrere dal giorno successivo al trapianto (si veda il paragrafo "Istruzioni per l'uso").
La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l'attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l� interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia.Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili.In corso di chemioterapia citotossicaGRANOCYTE 34 alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno dev'essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea iniziando il giorno successivo il completamento della chemioterapia (si veda il paragrafo "Istruzioni per l'uso").La somministrazione quotidiana di GRANOCYTE 34 deve essere continuata fino a che non venga superato l'atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia.Anche se si pu� verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia il trattamento con GRANOCYTE 34 non deve essere interrotto, poich� si osserva generalmente una comparsa pi� precoce del nadir ed un pi� rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento.Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)XDopo chemioterapia, GRANOCYTE 34 deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno per iniezione sottocutanea a cominciare dal giorno successivo il completamento della chemioterapia fino a quando non venga superato l�atteso nadir e la conta dei neutrofili ritorni entro limiti compatibili con la cessazione del trattamento.Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria � in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sangue con un metodo convalidato.
Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso � sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).XNella mobilizzazione di PBPC con GRANOCYTE 34 usato da solo, GRANOCYTE 34 deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni.
La leucaferesi deve essere effettuata tra il 5� e il 7� giorno.
Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso � sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+≥3x106/kg di peso corporeo, con una singola leucaferesi nell�83% dei soggetti e con due leucaferesi nel 97% dei soggetti.La terapia dovrebbe essere effettuata solo in collaborazione con centri specializzati di oncologia e/o ematologia.Nell'anzianoNegli studi clinici con GRANOCYTE 34 � stato incluso un piccolo numero di pazienti con et� fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell'anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche.Nel bambinoLa sicurezza e l'efficacia di GRANOCYTE 34 sono state verificate in pazienti con et� maggiore di due anni nel trapianto di midollo osseo.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

GRANOCYTE 34 non deve essere somministrato a pazienti o soggetti con riconosciuta ipersensibilit� al prodotto o ai suoi costituenti.GRANOCYTE 34 non deve essere usato per aumentare l'intensit� della dose della chemioterapia citotossica al di l� del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poich� GRANOCYTE 34 pu� ridurre la mielotossicit� ma non la tossicit� globale dei farmaci citotossici.GRANOCYTE 34 non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica.GRANOCYTE 34 non deve essere somministrato a pazienticon neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta �de novo�.con leucemia mieloide acuta �de novo� sotto i 55 anni di et� e/ocon leucemia mieloide acuta �de novo� con citogenetica favorevole, cio� t(8;21), t(15;17) e inv.
(16).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Crescita di cellule maligneI fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi.La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di GRANOCYTE 34 nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.
Perci� GRANOCYTE 34 non deve essere usato in queste indicazioni.
Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta.Gli studi clinici non hanno stabilito se GRANOCYTE 34 possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta.
Particolare cautela dovrebbe essere esercitata nell'impiego di GRANOCYTE 34 in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi.
Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.LeucocitosiUna conta leucocitaria superiore a 50x109/l non � stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0.64 milioni di Unit�/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo.
Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x109/l � stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica trattati con GRANOCYTE 34 alla dose di 5 mcg/kg/die (0.64 milioni di Unit�/kg/die).
Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.
A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con GRANOCYTE 34.
Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l'atteso nadir, GRANOCYTE 34 deve essere interrotto immediatamente.Durante la mobilizzazione delle PBPC, GRANOCYTE 34 deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 109/l.Eventi avversi a livello polmonareLa comparsa di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell�adulto (ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrom).Il trattamento con GRANOCYTE 34 deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato.In trapianto di midollo osseoL�effetto di GRANOCYTE 34 sulla incidenza e gravit� della malattia �Graft vs Host� acuta e cronica non � stato ancora ben determinato.Rischi associati all'incremento della dose di chemioterapiaLa sicurezza e l'efficacia di GRANOCYTE 34 non sono ancora state verificate in corso di intensificazione della chemioterapia.
GRANOCYTE 34 non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici.
La tossicit� a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con GRANOCYTE 34.Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue perifericoScelta del metodo di mobilizzazioneStudi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC � stata superiore quando GRANOCYTE 34 veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo.
Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente.Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (> 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato.Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate.
Se la raccolta � bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento.Valutazione della quantit� di cellule progenitrici raccolteDeve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poich� i risultati dell�analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio.La raccolta minima di cellule CD34+ non � ben definita.
La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+ ≥ 2,0 x 106 cellule/kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica.Raccolte di CD34+ ≥ 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero pi� rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte pi� basse determinano un recupero pi� lento.In donatori saniLa mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell�ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili.L�efficacia e la sicurezza di GRANOCYTE 34 non sono state valutate in donatori di et� superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non � raccomandata.
Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni.La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneit� alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici.Leucocitosi (WBC ≥ 50 x 109/l) � stata osservata nel 24% dei soggetti studiati.
E� stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all�aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati.Perci� la leucaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell�emostasi.
Se � necessaria pi� di una leucaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell�aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l.Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilit� di accesso venoso.Sono stati osservati casi isolati di rottura della milza in donatori sani in seguito a somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF).Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (per esempio con esame obiettivo, ultrasuoni).Nei donatori sani che riportino dolori alla parte superiore sinistra dell�addome o dolore alla punta della spalla dovrebbe essere sospettata la diagnosi di rottura della milza.Sono disponibili dati sul follow-up a lungo termine in un numero ridotto di soggetti.
Fino a sei anni non sono stati riportati postumi a lungo termine.
Tuttavia vi � il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno.
Perci�, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali.Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con GRANOCYTE 34Il trapianto di cellule staminali allogeniche pu� essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalit� del trapianto sono scarsi.Altre precauzioniNon si hanno dati sufficienti sulla tollerabilit� ed efficacia di GRANOCYTE 34 nei pazienti con grave deficit della funzione renale od epatica.Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie, la risposta dei neutrofili � talvolta ridotta e la sicurezza di GRANOCYTE 34 non � stata accertata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Data la sensibilit� alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l'uso di GRANOCYTE 34 non � raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia.Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La sicurezza di GRANOCYTE 34 non � stata stabilita in donne gravide.
In studi condotti su ratti e conigli GRANOCYTE 34 non ha evidenziato attivit� teratogena.Un'aumentata incidenza di aborti � stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni.Durante la gravidanza il possibile rischio per il feto dovuto all�uso di GRANOCYTE 34 dev'essere valutato in relazione al beneficio terapeutico atteso.L�uso di GRANOCYTE 34 non � raccomandato in donne che allattano, in quanto non � noto se GRANOCYTE 34 venga escreto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nel trapianto di midollo osseoParticolare attenzione dovrebbe essere posta nel recupero delle piastrine perch� in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo, la media della conta delle piastrine � risultata pi� bassa nei pazienti trattati con GRANOCYTE 34 rispetto ai controlli.
D'altra parte questo non ha comportato un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l'ultima trasfusione di piastrine � risultato simile nei due gruppi.I pi� frequenti eventi avversi segnalati in studi controllati con placebo (15% in almeno uno dei gruppi di trattamento) si sono verificati con uguale frequenza nei pazienti trattati con GRANOCYTE 34 e nei controlli.Queste reazioni avverse erano quelle generalmente rilevate durante le terapie di condizionamento ed erano apparentemente non correlate all'uso di GRANOCYTE 34 e non erano da questo prevenute.
Si trattava di stomatiti, febbre, diarrea, rash cutanei, dolore addominale, vomito, alopecia, sepsi ed infezione.Neutropenia da chemioterapiaNon � stata stabilita la sicurezza d'uso di GRANOCYTE 34 con agenti antineoplastici caratterizzati da tossicit� cumulativa sul midollo osseo o predominante nei confronti della linea megacariocitaria (nitrosourea, mitomicina).La somministrazione di GRANOCYTE 34 potrebbe anche aumentare la tossicit� di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine.Gli eventi avversi riportati pi� di frequente negli studi sono stati i medesimi nei pazienti trattati con GRANOCYTE 34 o nei controlli.
Gli effetti collaterali pi� comunemente segnalati sono stati alopecia, nausea, vomito, febbre, cefalea simili a quelli osservati nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia.Un lieve aumento di incidenza di dolore osseo (circa 10%) e di reazioni nel punto di iniezione (circa 5%) sono stati riportati nei pazienti trattati con GRANOCYTE 34.Nella mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue perifericoQuando GRANOCYTE 34 viene somministrato a soggetti sani, gli eventi avversi maggiormente riportati in clinica sono cefalea nel 30%, dolore alle ossa nel 23%, rachialgia nel 17,5%, astenia nell�11%, dolore addominale nel 6% e dolore nel 6% dei soggetti.
Il rischio di insorgenza di dolore � aumentato nei soggetti con alti valori di picco di globuli bianchi, specialmente con valori �50 x 109/l.E� stata riportata leucocitosi con valori �50 x 109/l nel 24% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all�aferesi, nel 42%.Aumenti transitori di AST e/o ALT sono stati osservati nel 12% dei soggetti e di fosfatasi alcalina nel 16% dei soggetti.Sono stati osservati casi isolati di rottura della milza in donatori sani che abbiano ricevuto G-CSFs (vedere paragrafo 4.4)Altri effetti indesideratiSono stati riportati casi di infiltrati polmonari con conseguente insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio dell�adulto (ARDS) con esiti talvolta fatali.In casi molto rari, durante il trattamento con GRANOCYTE 34 sono state riportate reazioni allergiche che includono casi isolati di shock anafilattico.Sono stati riportati molto raramente casi di vasculite cutanea in pazienti trattati con GRANOCYTE 34.Sono stati riportati rarissimi casi di sindrome di Sweet, eritema nodoso e pioderma gangrenoso, che sono stati descritti principalmente in pazienti con neoplasie ematologiche, condizione nota per essere associata con dermatosi neutrofila, ma anche in pazienti con neutropenia non associata a neoplasia.Sono stati riportati rarissimi casi di sindrome di Lyell.Durante il trattamento con lenograstim � stato riportato un aumento nei valori di AST, ALT e/o fosfatasi alcalina.
Nella maggior parte dei casi anomalie nella funzionalit� epatica sono migliorate dopo sospensione del trattamento con lenograstim.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli animali, studi di tossicit� acuta (fino a 1000 mcg/kg/die nei topi) e studi di tossicit� subacuta (fino a 100 mcg/kg/die nelle scimmie) hanno dimostrato che gli effetti del sovradosaggio sono limitati ad una esacerbazione reversibile degli effetti farmacologici.Gli effetti di un sovradosaggio di GRANOCYTE 34 non sono stati identificati.
L'interruzione della terapia con GRANOCYTE 34 generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalit� in 1-7 giorni.
E' stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50x109/l in uno dei tre pazienti a cui � stata somministrata la pi� alta dose di GRANOCYTE 34, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unit� /kg/die) al 5� giorno di trattamento.Nell�uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscoloscheletrico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

GRANOCYTE 34 (rHuG-CSF) con classificazione terapeutica L03AA10 appartiene al gruppo delle citochine, proteine biologicamente attive nel regolare la differenziazione e la crescita cellulare.rHuG-CSF � un fattore che stimola i precursori cellulari dei neutrofili come � dimostrato dall'incremento del numero delle cellule CFU-S e CFU-GM nel sangue periferico.GRANOCYTE 34 induce un aumento marcato del numero dei neutrofili nel sangue periferico entro le 24 ore.Gli incrementi del numero dei neutrofili sono dose-dipendenti nell'ambito compreso fra 1 e 10 mcg/kg/die.
Alla dose raccomandata, somministrazioni ripetute inducono un aumento della risposta neutrofila.I neutrofili prodotti in risposta a GRANOCYTE 34 risultano normofunzionanti per quanto riguarda la fagocitosi e la chemiotassi.Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha dimostratoin vitro propriet� di stimolazione delle cellule endoteliali umane.L�uso di GRANOCYTE 34 in pazienti sottoposti a trapianti di midollo osseo o trattati con chemioterapie citotossiche porta ad una significativa riduzione della durata della neutropenia e delle complicanze associate.L�impiego di GRANOCYTE 34 sia da solo che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico.
Queste Cellule Progenitrici autologhe del Sangue Periferico (PBPCs) possono essere raccolte e reinfuse dopo la chemioterapia citotossica ad alte dosi, sia in sostituzione che in aggiunta al trapianto di midollo osseo.E� stato dimostrato che le PBPC reinfuse, ottenute dopo mobilizzazione con GRANOCYTE 34, sono in grado di ricostituire l�ematopoiesi e di ridurre il periodo necessario all�attecchimento, con il risultato di una marcata diminuzione del numero dei giorni di dipendenza dalla trasfusione piastrinica in confronto al trapianto di midollo osseo autologo.Mediante l�analisi dei dati di 3 studi controllati in doppio cieco contro placebo su 861 pazienti (n="4"11� 55 anni) � stato dimostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole per la somministrazione di lenograstim in pazienti oltre i 55 anni d�et� sottoposti alla chemioterapia convenzionale per la leucemia mieloide acuta �de novo�, con eccezione della leucemia mieloide acuta con citogenetica favorevole cio� t(8;21), t(15;17) e inv.
(16).
Il beneficio indotto da lenograstim nel sottogruppo di pazienti oltre i 55 anni d�et� include un�accelerazione del recupero dei valori dei neutrofili, un aumento della percentuale dei pazienti senza episodi di infezione, una riduzione della durata dell�infezione, della durata dell�ospedalizzazione, della durata dell�antibioticoterapia IV.
Comunque, questi risultati positivi non sono associati a diminuzione dell�incidenza delle infezioni gravi o letali, n� a diminuzione della mortalit� legata a infezioni.Dati di uno studio in doppio cieco contro placebo condotto su 446 pazienti con leucemia mieloide acuta �de novo� hanno dimostrato che nel sottogruppo di 99 pazienti con citogenetica favorevole la sopravvivenza libera da eventi � significativamente inferiore nel braccio di lenograstim rispetto a quello del placebo; nel braccio di lenograstim � stata inoltre osservata una tendenza verso la sopravvivenza globalmente inferiore rispetto ai dati rilevati nel sottogruppo di pazienti con citogenetica non favorevole.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di GRANOCYTE 34 � dose e tempo dipendente.Dopo somministrazioni ripetute (e.v., s.c.) le concentrazioni massime nel siero, (immediatamente dopo l�infusione endovenosa o dopo l�iniezione sottocutanea) sono proporzionali alla dose iniettata.
Dosi ripetute di GRANOCYTE 34 somministrate con entrambe le due vie non mostrano effetti di accumulo del farmaco.Alla dose raccomandata, la biodisponibilit� assoluta di GRANOCYTE 34 � pari al 30%.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) � approssimativamente di 1l/kg di peso corporeo.
Il tempo medio di permanenza � prossimo alle 7 ore dopo la somministrazione sottocutanea.Allo stato di equilibrio dopo somministrazioni ripetute, l'emivita apparente di eliminazione sierica di GRANOCYTE 34 � di circa 3-4 ore dopo iniezione sottocutanea e pi� breve (1-1,5 ore) dopo infusione endovenosa.La clearance plasmatica di rHuG-CSF � risultata incrementata di tre volte (da 50 a 150 ml/minuto) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute.Meno dell�1% di GRANOCYTE 34 � escreto nelle urine in forma immodificata e si ritiene che GRANOCYTE 34 venga metabolizzato in peptidi.Durante dosi multiple per via sottocutanea le concentrazioni massime sieriche di GRANOCYTE 34 sono vicine a 100 pg/ml/kg di peso corporeo alla dose raccomandata.
Esiste una correlazione positiva fra la dose e la concentrazione sierica di GRANOCYTE 34 e tra la risposta neutrofila e la quantit� totale di GRANOCYTE 34 nel siero.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

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06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

L-argininaL-fenilalaninaL-metioninaMannitoloPolisorbato 20Acido cloridrico

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Sono sconsigliate diluizioni di GRANOCYTE 34 (33,6 MIU/flacone) fino a concentrazioni terminali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Il periodo di validit� di GRANOCYTE 34 � di 2 anni se conservato a temperature comprese tra +2�C e + 25 �C .

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

GRANOCYTE 34 dev'essere conservato a temperature comprese tra + 2�C e +25�C.
Brevi esposizioni dei flaconcini a temperature elevate (fino a 2 settimane a +30�C) non danneggiano la stabilit� del prodotto.Non � stata osservata una riduzione dell�attivit� per diluizioni con concentrazioni finali non inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml) per GRANOCYTE 34 (33,6 MIU/flaconcino), se il prodotto � conservato per 24 ore tra +5�C e +25� C.GRANOCYTE 34 deve essere ricostituito e/o diluito non pi� di 24 ore prima della somministrazione e la soluzione deve essere conservata in frigorifero a temperatura compresa tra +2�C e +8�C.Le soluzioni ricostituite o diluite non utilizzate devono essere scartate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino (in vetro) di liofilizzato (polvere bianca liofilizzata) + siringa pre-riempita (in vetro) contenente 1 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) + 2 aghi (19 G per la ricostituzione e 26 G per la somministrazione).oppureFlaconcino (in vetro) di liofilizzato (polvere bianca liofilizzata) + fiala (in vetro) contenente 1 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) per la ricostituzione e la somministrazione.Presentazioni1 confezione da 1 flaconcino da 33,6 MIU (263 mcg) + 1 fiala solvente da 1 ml1 confezione da 5 flaconcini da 33,6 MIU (263 mcg) + 5 fiale solvente da 1 ml1 confezione da 1 flaconcino da 33,6 MIU (263 mcg) + 1 siringa pre-riempita da 1 ml di solvente1 confezione da 5 flaconcini da 33,6 MIU (263 mcg) + 5 siringhe preriempite da 1 ml di solvente

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I flaconcini di GRANOCYTE 34 devono essere utilizzati una sola volta.- Preparazione della soluzione per iniezione sottocutanea.Operando in asepsi, aggiungere il contenuto di una fiala o di una siringa pre-riempita di solvente (1,05 ml di acqua per preparazioni iniettabili) al flaconcino contenente GRANOCYTE 34.Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione (circa 5 secondi).
Non agitare energicamente.Prelevare il volume necessario dal flaconcino.Somministrare immediatamente per iniezione sottocutanea.- Preparazione dell�infusione.Operando in asepsi, aggiungere il contenuto di una fiala o di una siringa pre-riempita di solvente (1,05 ml di acqua per preparazioni iniettabili) al flaconcino contenente GRANOCYTE 34.Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione (circa 5 secondi).
Non agitare energicamente.Prelevare il volume necessario dal flaconcino.Diluire la soluzione ottenuta con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o con una soluzione di destrosio al 5%Somministrare per via endovenosa.Sono sconsigliate diluizioni di GRANOCYTE 34 (33,6MIU/flaconcino) fino a concentrazioni finali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5mcg/ml).In ogni caso, un flaconcino di GRANOCYTE 34 sottoforma di prodotto ricostituito, non pu� essere diluito in volumi superiori a 100 ml.Granocyte 34 � compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati se diluito:In soluzione fisiologica (sacchetti di Polivinilcloruro e bottiglie di vetro)In soluzione di destrosio 5% (bottiglie di vetro)

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] AVENTIS PHARMA S.p.A.P.le S.
T�rr, 5 - 20149 MilanoSu licenza diCHUGAI-AVENTIS20, Avenue Raymond Aron92165 Antony Cedex (Francia)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 1 fiala solv.
AIC n.
028686018/M5 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 5 fiale solv.
AIC n.
028686020/M1 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 1 siringa pre-riempita AIC n.
028686044/M5 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 5 siringhe pre-riempite AIC n.
028686032/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima Autorizzazione: 13 febbraio 1995Rinnovo dell�Autorizzazione: 28 Luglio 1998

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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