Galvus
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Galvus 50 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 50 mg di vildagliptin. Eccipiente: ciascuna compressa contiene 47,82 mg di lattosio anidro.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa Compressa rotonda (8 mm di diametro), da bianca a leggermente giallastra, piatta, dai bordi smussati. Su un lato sono impresse le lettere �NVR�, sull�altro �FB�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Vildagliptin � indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: In duplice terapia orale in associazione a -���metformina, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia, -���una sulfanilurea, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di una sulfanilurea e per i quali la terapia con metformina � inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza, -���un tiazolidinedione, in pazienti con insufficiente controllo glicemico e per i quali � appropriato l�uso di un tiazolidinedione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti Se usato in duplice terapia in associazione a metformina o un tiazolidinedione, la dose giornaliera raccomandata di vildagliptin � 100 mg, somministrata in una dose da 50 mg al mattino e una dose da 50 mg alla sera. Se usato in duplice terapia in associazione con una sulfanilurea, la dose raccomandata di vildagliptin � 50 mg una volta al giorno, somministrata al mattino.
In questa popolazione di pazienti, la somministrazione di vildagliptin 100 mg al giorno non � risultata pi� efficace di vildagliptin 50 mg una volta al giorno. Non sono raccomandate dosi superiori a 100 mg. Non sono state stabilite la sicurezza e l�efficacia di vildagliptin in triplice terapia orale in associazione a metformina e un tiazolidinedione o a metformina e una sulfanilurea. Galvus pu� essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere anche paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti Compromissione della funzionalit� renale Non � richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).
Non � raccomandato l�uso di Galvus in pazienti con compromissione della funzionalit� renale moderata o grave o in pazienti in emodialisi con malattia renale allo stadio terminale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione della funzionalit� epatica Galvus non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalit� epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il limite superiore della norma (ULN) (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani(≥ 65 anni) Non � necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
L�esperienza nei pazienti con et� di 75 anni o superiore � limitata e si deve agire con cautela nel trattare questa popolazione di pazienti (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica (< 18 anni) L�uso di Galvus non � raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali Galvus non � un sostituto dell�insulina nei pazienti insulino-dipendenti.
Galvus non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Compromissione della funzionalit� renale L'esperienza in pazienti con compromissione della funzionalit� renale da moderata a grave o in pazienti in emodialisi con malattia renale allo stadio terminale � limitata.
Non � pertanto raccomandato l�uso di Galvus in questi pazienti. Compromissione della funzionalit� epatica Galvus non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalit� epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento. Monitoraggio degli enzimi epatici Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalit� epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento.
Prima di iniziare il trattamento con Galvus si devono effettuare esami di funzionalit� epatica per conoscere il valore basale del paziente.
Durante il trattamento con Galvus la funzionalit� epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente.
I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalit� epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalit� epatica fino a quando la(le) anormalit� ritorna(no) a valori normali.
Se l�aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3 volte il limite superiore della norma o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Galvus. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il trattamento con Galvus Dopo la sospensione del trattamento con Galvus e la normalizzazione dei parametri della funzionalit� epatica, il trattamento con Galvus non deve essere ripreso. Insufficienza cardiaca L�esperienza sulla terapia con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) � limitata e quindi vildagliptin deve essere usato con prudenza in questi pazienti.
Non c�� esperienza sull�uso di vildagliptin in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA III-IV e quindi non � raccomandato l�uso in questi pazienti. Patologie della cute In studi non clinici di tossicologia sono state riportate lesioni della pelle, incluse vescicole ed ulcerazioni, alle estremit� delle scimmie (vedere paragrafo 5.3).
Bench� negli studi clinici non si sia osservata un�aumentata incidenza di lesioni della cute, c�� stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute.
In conformit� alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come vescicole e ulcerazioni. Eccipienti Le compresse contengono lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali.
Poich� vildagliptin non � un substrato dell�enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non � probabile l�interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi. Associazione con pioglitazone, metformina e glibenclamide I risultati degli studi condotti con questi antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. Digossina (substrato della p-glicoproteina), warfarin (substrato del CYP2C9) Studi clinici condotti con soggetti sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
Questa evidenza non � stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento. Associazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina Sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani.
In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Come per altri antidiabetici orali, l�effetto ipoglicemico di vildagliptin pu� essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso di vildagliptin in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
A causa della mancanza di dati sugli esseri umani, Galvus non deve essere usato durante la gravidanza. Non � noto se vildagliptin venga escreto nel latte umano.
Studi condotti sugli animali hanno dimostrato l�escrezione di vildagliptin nel latte.
Galvus non deve essere usato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
I pazienti che manifestano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Dati di sicurezza sono stati ottenuti da un totale di 3.784 pazienti esposti a dosi giornaliere di vildagliptin di 50 mg (una volta al giorno) o 100 mg (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) nel corso di studi controllati della durata di almeno 12 settimane.
Di questi pazienti, 2.264 hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia e 1.520 hanno ricevuto vildagliptin in associazione con un altro medicinale.
2.682 pazienti sono stati trattati con 100 mg di vildagliptin al giorno (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) e 1.102 pazienti sono stati trattati con vildagliptin 50 mg una volta al giorno. La maggior parte delle reazioni avverse in questi studi clinici � stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l�interruzione della terapia.
Non � stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l�et�, l�etnia, la durata dell�esposizione o la dose giornaliera. Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalit� epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento.
Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione della durata fino a 24 settimane, l�incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST  3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) � risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto.
Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero. Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un�incidenza simile al gruppo di controllo.
La maggioranza dei casi � stata riportata quando vildagliptin � stato somministrato in associazione a un inibitore enzimatico dell�angiotensina (ACE-inibitore).
La maggior parte degli eventi � stata di moderata severit� e si � risolta nel corso del trattamento con vildagliptin. Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto Galvus in studi in doppio-cieco come monoterapia e come terapia di associazione sono elencate di seguito per ciascuna indicazione, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta.
La frequenza � definita come molto comune (1/10), comune (1/100, 1/10), non comune (1/1.000, <1/100), rara (>1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Associazione con metformina Negli studi clinici controllati eseguiti con l�associazione di vildagliptin 100 mg al giorno + metformina, non sono state riportate uscite dovute a reazioni avverse n� nel gruppo trattato con vildagliptin 100 mg al giorno + metformina, n� in quello trattato con placebo + metformina. Negli studi clinici, l�incidenza di ipoglicemia � risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 100 mg al giorno in associazione con metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%).
Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin. Negli studi clinici, il peso non � cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno � stato aggiunto a metformina (rispettivamente +0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo). Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg al giorno di Galvus in associazione con metformina in studi in doppio cieco (N="2"08) Patologie del sistema nervoso Comune Tremore Comune Mal di testa Comune Capogiri Non comune Fatica Patologie gastrointestinali Comune Nausea Associazione con una sulfanilurea Negli studi clinici controllati eseguiti con l�associazione vildagliptin 50 mg + una sulfanilurea, l�incidenza complessiva delle uscite dovute a reazioni avverse � stata dello 0,6% nel gruppo trattato con vildagliptin 50mg + sulfanilurea contro lo 0% nel gruppo trattato con placebo + sulfanilurea. Negli studi clinici, quando vildagliptin 50 mg una volta al giorno � stato aggiunto a glimepiride l�incidenza dell�ipoglicemia � stata dell�1,2% contro lo 0,6% di placebo + glimepiride.
Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin. Negli studi clinici, il peso non � cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 50 mg al giorno � stato aggiunto a glimepiride (rispettivamente -0,1 kg e -0,4 kg per vildagliptin e placebo). Tabella 2 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 50 mg di Galvus in associazione con una sulfanilurea in studi in doppio cieco (N=170) Infezioni ed infestazioni Molto rara Rinofaringite Patologie del sistema nervoso Comune Tremore Comune Mal di testa Comune Capogiri Comune Astenia Patologie gastrointestinali Non comune Stipsi Associazione con un tiazolidinedione Negli studi clinici controllati eseguiti con l�associazione vildagliptin 100 mg al giorno + un tiazolidinedione, sia nel gruppo trattato con vildagliptin 100 mg al giorno + tiazolidinedione sia in quello trattato con placebo + tiazolidinedione non sono state riportate uscite dovute a reazioni avverse. Negli studi clinici, l�incidenza di ipoglicemia � risultata non comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin + pioglitazone (0,6%) mentre � risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + pioglitazone (1,9%).
Non sono stati riportati severi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin. Negli studi di associazione con pioglitazone, gli aumenti assoluti di peso con placebo e Galvus 100 mg al giorno sono stati rispettivamente di 1,4 e 2,7 kg. L�incidenza di edema periferico quando vildagliptin 100 mg al giorno � stato aggiunto alla terapia di base con pioglitazone alla dose massima (45 mg una volta al giorno) � stata del 7,0%, verso il 2,5% del pioglitazone da solo. Tabella 3 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto Galvus 100 mg al giorno in associazione con un tiazolidinedione in studi in doppio cieco (N=158) Patologie del sistema nervoso Non comune Mal di testa Non comune Astenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento di peso Patologie vascolari Comune Edema periferico Inoltre, negli studi clinici controllati eseguiti con vildagliptin 100 mg al giorno somministrato in monoterapia, le reazioni avverse riportate in eccedenza nei pazienti trattati con vildagliptin rispetto ai pazienti trattati con placebo sono state capogiri, mal di testa, edema periferico, stipsi, rinofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore e artralgia.
In questi studi clinici, l�incidenza complessiva di uscite dovute a reazioni avverse non � risultata superiore per i pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,6%) o con il farmaco di confronto(0,5%). In studi controllati comparativi in monoterapia, l�ipoglicemia � risultata non comune ed � stata riportata nello 0,4% dei pazienti (7 su 1.855) trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un confronto attivo o con placebo, senza alcun evento serio o grave segnalato. Negli studi clinici, il peso non � cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno � stato somministrato in monoterapia (rispettivamente -0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate. Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio sono state desunte da uno studio di tollerabilit� a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con Galvus per 10 giorni.
A 400 mg, ci sono stati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi.
A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), aspartato aminotransferasi (AST), proteina C- reattiva (CRP) e mioglobina.
Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi.
Tutti i sintomi e le anormalit� di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio. Trattamento In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.
Vildagliptin non pu� essere eliminato con emodialisi.
Il principale metabolita derivato dall� idrolisi (LAY 151) pu� tuttavia essere eliminato con emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH02 Vildagliptin appartiene alla classe di farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed � un inibitore potente e selettivo della DPP-4.
La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell�attivit� della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilit� delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente.
Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalit� delle cellule beta, incluso HOMA- (Homeostasis Model Assessment �), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsivit� delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, n� riduce i livelli di glucosio. Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilit� delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone adeguata ai quantitativi di glucosio. L�aumento del rapporto insulina/glucagone nell�iperglicemia causata da un aumento dei livelli dell�incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia. Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico. Un totale di 5.759 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a 13 studi clinici in doppio-cieco controllati vs placebo o attivo con una durata di trattamento di almeno 12 settimane.
In questi studi, vildagliptin � stato somministrato a 3.784 pazienti a dosi giornaliere di 50 mg una volta al giorno (N=1.102), 50 mg due volte al giorno (N="2".027) o 100 mg una volta al giorno (N="6"55).
Il numero di pazienti maschi e femmine che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno � stato rispettivamente di 2.069 e 1.715.
Il numero di pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno e che avevano un�et� ≥ 65 anni � stato di 664 e 121 di questi pazienti avevano un�et� ≥ 75 anni.
In questi studi, vildagliptin � stato somministrato in monoterapia a pazienti con diabete di tipo 2 mai trattati con farmaci o in associazione a pazienti non adeguatamente controllati con altri medicinali antidiabetici. Complessivamente, vildagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o quando usato in associazione con metformina, una sulfanilurea e un tiazolidinedione, come risulta dalle riduzioni clinicamente rilevanti dell�HbA1c rispetto al basale all�endpoint dello studio (vedere Tabella 4). Negli studi clinici, l�entit� delle riduzioni di HbA1c con vildagliptin � risultata maggiore nei pazienti con valori basali di HbA1c pi� elevati. In uno studio controllato in doppio-cieco a 52 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) ha ridotto l�HbA1c basale del -1% in confronto al -1,6% ottenuto con metformina (titolata a 2 g/die).
Non � stata ottenuta una non-inferiorit� statistica.
I pazienti trattati con vildagliptin hanno riportato incidenze significativamente minori di reazioni avverse gastrointestinali rispetto a quelli trattati con metformina. In uno studio controllato in doppio-cieco di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) � stato confrontato verso rosiglitazone (8 mg una volta al giorno).
In pazienti con HbA1c basale media di 8,7% le riduzioni medie sono state -1,20% con vildagliptin e -1,48% con rosiglitazone.
I pazienti che hanno ricevuto rosiglitazone hanno manifestato un aumento medio di peso (+1,6 kg), mentre quelli che hanno ricevuto vildagliptin non hanno manifestato incremento di peso (-0,3 kg).
L�incidenza di edema periferico � risultata pi� bassa nel gruppo trattato con vildagliptin rispetto al gruppo trattato con rosiglitazone (2,1% verso 4,1%, rispettivamente). Tabella 4 Principali risultati di efficacia di vildagliptin in studi controllati verso placebo in monoterapia e in studi in terapia di associazione (efficacia primaria nella popolazione ITT - intention to treat) Studi controllati verso placebo in monoterapia Valore medio dell�HbA1c basale (%) Variazione media dell�HbA1c (%) dal basale alla settimana 24 Variazione media dell�HbA1c (%)alla settimana 24 corretta rispetto a placebo (95%IC) Studio 2301: Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=90) Studio 2384: Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=79) Studi di associazione / Add-on Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + metformina (N=143) Vildagliptin 50 mg al giorno + glimepiride (N=132) Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + pioglitazone (N=136) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) * p< 0,05 per il confronto verso placebo 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) * p< 0,05 per il confronto verso placebo + farmaco di confronto

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore.
Il cibo ritarda lievemente (2,5 ore) il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco, ma non altera l�esposizione complessiva (AUC).
La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una Cmax ridotta (19%).
L�entit� della variazione non � tuttavia clinicamente significativa, cosicch� Galvus pu� essere assunto indipendentemente dal cibo.
La biodisponibilit� assoluta � dell�85%. Distribuzione Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche � basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi.
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo steady state (Vss) � di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare. Biotrasformazione Nell�uomo, il metabolismo � la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose.
Il principale metabolita (LAY 151) � farmacologicamente inattivo ed � il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed ammonta al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dell�amide (4% della dose).
I dati in vitro su microsomi renali umani suggeriscono che il rene potrebbe essere uno degli organi che contribuisce maggiormente all�idrolisi del vildagliptin al suo principale metabolita inattivo, il LAY 151.
La DPP-4 contribuisce parzialmente all�idrolisi di vildagliptin in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4.
Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450.
Di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o induttori del CYP 450.
Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/induce gli enzimi del CYP 450.
Non � pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se somministrati contemporaneamente. Eliminazione Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l�85% della dose � escreta nell�urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci.
Dopo somministrazione per via orale, l�escrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose.
In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41e 13 l/ora.
Dopo somministrazione per via endovenosa, l�emivita media di eliminazione � di circa 2 ore.
Dopo somministrazione per via orale, l�emivita di eliminazione � di circa 3 ore. Linearit�/non-linearit� Nell�ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l�area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressoch� proporzionale alla dose. Gruppi speciali di pazienti Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un�ampia gamma di et� e di indice di massa corporea (BMI).
L�inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non � influenzata dal sesso. Et� In soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l�esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) � aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18.40 anni).
Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti.
L�inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non � influenzata dall�et�. Compromissione della funzionalit� epatica L�effetto dell�insufficienza epatica sulla farmacocinetica di vildagliptin � stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalit� epatica lieve, moderata e grave, in base al punteggio di Child-Pugh (nell�intervallo da 6 per lieve a 12 per grave), in confronto a soggetti sani.
In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l�esposizione a vildagliptin dopo una dose singola � diminuita (rispettivamente del 20% e 8%), mentre per i pazienti con insufficienza epatica grave, l�esposizione a vildagliptin � aumentata del 22%.
La massima variazione (riduzione o aumento) dell�esposizione a vildagliptin � ~30%, valore che non � considerato clinicamente rilevante.
Non c�� stata correlazione tra la gravit� della malattia epatica e le variazioni dell�esposizione a vildagliptin. Compromissione della funzionalit� renale In soggetti con compromissione della funzionalit� renale lieve, moderata o grave, l�esposizione sistemica a vildagliptin � aumentata (Cmax 8.66%; AUC 32.134%) e la clearance corporea totale si � ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalit� renale. Gruppi etnici Dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un�influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell�impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte l�esposizione nell'uomo in base alla Cmax). Nei ratti e nei topi � stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni.
La dose senza effetto � stata 25 mg/kg (5 volte l�esposizione nell'uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte l�esposizione nell'uomo) nei topi. Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi pi� alte, sangue nelle feci.
Non � stato stabilito un livello senza effetto. Negli studi convenzionali di genotossicit� in vitro e in vivo vildagliptin non si � rivelato mutageno. Nei ratti, uno studio di fertilit� e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilit�, delle capacit� riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale.
La tossicit� embrio-fetale � stata valutata nei ratti e nei conigli.
Nei ratti, � stato osservato un aumento dell�incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/kg (10 volte l�esposizione nell'uomo).
Nei conigli, una riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicit� materna, con una dose senza effetto di 50 mg/kg (9 volte l�esposizione nell'uomo).
Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale � stato eseguito su ratti.
Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicit� materna con ≥ 150 mg/kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attivit� motoria nella generazione F1.
E� stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte l�esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata).
Non � stato osservato alcun aumento nell�incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin.
Un altro studio di carcinogenesi a 2 anni � stato condotto in topi con dosi orali fino a 1.000 mg/kg.
E� stato osservato un aumento dell�incidenza di adenocarcinomi mammari e emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59 volte l�esposizione nell'uomo) e 100 mg/kg (16 volte l�esposizione nell'uomo).
L�aumento dell�incidenza di questi tumori nei topi non � stato considerato come rappresentativo di un significativo rischio per l�uomo in base alla mancanza di genotossicit� di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all�elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori. In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/kg/die.
Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremit� (mani, piedi, orecchie e coda).
Alla dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente all�AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole.
Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche.
A dosi ≥ 20 mg/kg/die (circa 3 volte l�AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate.
A dosi ≥ 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.
Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC//Al) Disponibile in confezioni contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 o 336 compresse e in confezioni multiple contenenti 336 (3x112) compresse. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/414/001.010 EU/1/07/414/018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26.09.2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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