HERCEPTIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da linee cellulari di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, CHO) tramite perfusione continua.
Una volta ricostituita la soluzione di Herceptin contiene 21 mg/ml di trastuzumab. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Herceptin � una polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma mammario metastatico Herceptin � indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2: a) in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica.
La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.
I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.
b) in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non � indicato il trattamento con antracicline.
c) in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.
d) in associazione ad un inibitore dell�aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale Herceptin � indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2.positivo dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1).
Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

1 La misurazione dell�espressione di HER2 � obbligatoria prima di iniziare la terapia con Herceptin (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma mammario metastatico, somministrazione settimanale: Le seguenti dosi di carico e dosi successive sono indicate per l�utilizzo in monoterapia e in associazione con paclitaxel, docetaxel o un inibitore dell�aromatasi.
Dose di carico La dose di carico iniziale di Herceptin consigliata � di 4 mg/kg di peso corporeo. Dosi successive La dose settimanale di Herceptin consigliata � di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico. Modalit� di somministrazione Herceptin deve essere somministrato come infusione di 90 minuti.
I pazienti devono essere osservati per almeno sei ore dall�inizio della prima infusione e per due ore dall�inizio delle infusioni successive per l�insorgenza di sintomi quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all�infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
L�interruzione dell�infusione pu� essere d�aiuto per controllare tali sintomi.
L�infusione pu� essere ripresa alla scomparsa dei sintomi.
Se la dose di carico iniziale � stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate con una infusione di 30 minuti.
Le attrezzature d�emergenza devono essere disponibili. Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel Negli studi registrativi, paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all�assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il torna all'INDICE farmaci di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin � stata ben tollerata.
Somministrazione in associazione ad un inibitore dell�aromatasi Nello studio registrativo Herceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1.
Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo (per la dose, vedere il Riassunto della Caratteristiche del Prodotto relativo all�anastrozolo o ad altri inibitori dell�aromatasi).
Durata del trattamento Herceptin deve essere somministrato fino alla progressione della malattia.
Carcinoma mammario in fase iniziale, somministrazione ogni 3 settimane: Nello studio HERA, Herceptin � stato somministrato al completamento della chemioterapia standard (pi� comunemente regimi contenenti antracicline o antracicline associate a un taxano).
Dose di carico iniziale di 8 mg/kg di peso corporeo, seguita da 6 mg/kg di peso corporeo dopo 3 settimane e successivamente da 6 mg/kg a intervalli di 3 settimane in infusioni da 90 minuti circa.
I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati per 1 anno o fino a comparsa di recidiva.
Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per una settimana o meno, in seguito la dose usuale di Herceptin (6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile (non attendere il successivo ciclo pianificato).
Le successive dosi di mantenimento di Herceptin da 6 mg/kg devono essere somministrate ogni 3 settimane, seguendo lo schema precedente.
2 Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per pi� di una settimana, si deve somministrare una nuova dose di carico di Herceptin (8 mg/kg in 90 minuti circa).
Successivamente si devono somministrare le dosi di mantenimento di Herceptin da 6 mg/kg a intervalli di 3 settimane.
Carcinoma mammario in fase iniziale, somministrazione settimanale: Nella terapia adiuvante, Herceptin � stato anche valutato come somministrazione settimanale (una dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg ogni settimana per un anno) in concomitanza con paclitaxel (somministrato settimanalmente (80 mg/m2) o ogni 3 settimane (175 mg/m2) per un totale di 12 settimane) dopo 4 cicli di AC (doxorubicina 60 mg/m2 e.v.
contemporaneamente a ciclofosfamide 600 mg/m2 per 20-30 minuti).
Carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale: Non somministrare come iniezione o bolo per via endovenosa.
Per le istruzioni sull�impiego e la manipolazione vedere paragrafo 6.6.
Riduzione del dosaggio Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici.
I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia.
Fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di paclitaxel, docetaxel o dell�inibitore dell�aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio.
Particolari popolazioni di pazienti I dati clinici mostrano che la disponibilit� di Herceptin non � alterata in funzione dell�et� o della creatinina sierica (vedere paragrafo 5.2).
Negli studi clinici i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin.
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica negli anziani e nei soggetti con disfunzione renale o epatica.
Tuttavia, in una analisi di farmacocinetica di popolazione, l�et� e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilit� di trastuzumab.
Uso pediatrico L�uso di Herceptin non � raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Pazienti con ipersensibilit� nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con dispnea a riposo grave, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento con Herceptin di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.
L�uso di Herceptin � associato a cardiotossicit�.
Tutti i candidati al trattamento devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio dello stato cardiaco (vedere la sezione �cardiotossicit� riportata di seguito).
Il rischio di cardiotossicit� � maggiore quando Herceptin � utilizzato in combinazione con le antracicline.
Pertanto, Herceptin e le antracicline non devono essere correntemente utilizzati in associazione, se non in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco.
Anche i pazienti che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di cardiotossicit� se trattati con Herceptin, 3 sebbene il rischio sia pi� basso rispetto a quello dell�uso concomitante di Herceptin e antracicline.
Poich� l�emivita di Herceptin � di circa 28,5 giorni (intervallo di confidenza 95 %, 25,5 - 32,8 giorni), Herceptin pu� persistere nel sistema circolatorio fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento con Herceptin.
I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin possono essere a maggior rischio di cardiotossicit�.
Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento con Herceptin.
Se vengono utilizzate antracicline, la funzionalit� cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata (vedere la sezione �cardiotossicit� riportata di seguito).
Reazioni avverse gravi sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia con Herceptin; esse hanno incluso: reazioni all�infusione, reazioni di ipersensibilit�, reazioni simil-allergiche ed eventi polmonari.
I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze della neoplasia avanzata e a morbilit� concomitante possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all�infusione con esito fatale.
Queste reazioni gravi sono generalmente associate alla prima infusione di Herceptin e si sono generalmente verificate durante o immediatamente dopo l�infusione.
In alcuni pazienti i sintomi sono progressivamente peggiorati inducendo ulteriori complicanze polmonari.
Sono stati inoltre riportati miglioramento iniziale seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico.
I decessi si sono verificati da entro poche ore a fino a una settimana dall�infusione.
In casi estrememente rari, i pazienti hanno riportato l�insorgenza di sintomi correlati all�infusione o di sintomi polmonari dopo oltre sei ore dall�inizio dell�infusione di Herceptin.
I pazienti devono essere informati sulla possibilit� di questa tardiva insorgenza e sulla necessit� di contattare il medico nel caso in cui si verifichino questi sintomi.
Reazioni all�infusione, reazioni simil-allergiche e ipersensibilit� Reazioni avverse gravi all�infusione di Herceptin riportate non frequentemente sono state: dispnea, ipotensione, respiro affannoso, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell�ossigeno, anafilassi, sofferenza respiratoria, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte di questi eventi si verifica nel corso delle 2,5 ore successive all�inizio della prima infusione.
Nel caso in cui si verifichi una reazione all�infusione, l�infusione di Herceptin deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di qualsiasi sintomo osservato (vedere paragrafo 4.2).
La maggior parte dei pazienti ha riportato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto ulteriori infusioni di Herceptin.
Le reazioni gravi sono state trattate con successo tramite terapia di supporto come ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi.
In rari casi queste reazioni sono associate a decorso clinico con esito fatale.
I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilit� concomitanti possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all�infusione con esito fatale.
Pertanto questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
Eventi Polmonari Raramente sono stati riportati eventi polmonari gravi con l�uso di Herceptin nella fase post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).
Questi rari eventi sono stati occasionalmente fatali.
Inoltre, sono stati riportati rari casi di infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto ed insufficienza respiratoria.
Questi eventi possono manifestarsi come parte di una reazione all�infusione oppure avere un�insorgenza ritardata.
I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilit� concomitanti possono essere esposti a un rischio maggiore di eventi polmonari.
Pertanto, detti pazienti non devono essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
Si deve usare cautela nei casi di polmonite, soprattutto con pazienti in trattamento concomitante con taxani.
Cardiotossicit� E� stata osservata insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina).
Questa pu� essere da moderata a grave ed � stata associata a decesso (vedere paragrafo 4.8).
Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, ECG, ecocardiogramma o angiocardiografia 4 radioisotopica o risonanza magnetica.
Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata una attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Per quanto riguarda il carcinoma mammario in fase iniziale, non ci sono dati sul rapporto rischio-beneficio nei seguenti pazienti in quanto sono stati esclusi dallo studio HERA; pertanto il trattamento non pu� essere raccomandato nei pazienti con:  Documentata storia di CHF  Aritmie incontrollate ad elevato rischio  Angina pectoris che richiede trattamento farmacologico  Patologie valvolari clinicamente significative  Infarto transmurale rilevabile all�elettrocardiogramma  Ipertensione scarsamente controllata Si deve considerare una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale.
La funzionalit� cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni tre mesi).
Il monitoraggio pu� essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca.
Per i pazienti con carcinoma mammario in fase precoce, la valutazione cardiologica, condotta con le modalit� di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e 6, 12 e 24 mesi dopo la fine della terapia.
I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un pi� frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6.8 settimane).
In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalit� del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l�interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin.
I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, storia di ipertensione o documentata arteriopatia coronarica, nonch� quelli affetti da carcinoma mammario in fase iniziale, con una LVEF uguale o inferiore al 55 %, devono essere trattati con cautela.
Se la LVEF si riduce di 10 punti rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50 %, si deve sospendere la somministrazione di Herceptin e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa.
Se la LVEF non migliora o fa registrare un�ulteriore riduzione, si deve seriamente considerare l�interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi.
Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, occorre trattarla con le terapie standard convenzionali.
L�interruzione della terapia con Herceptin deve essere seriamente presa in considerazione per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che i benefici valutati individualmente per ciascun paziente non superino l�entit� del rischio.
La sicurezza della continuazione o risomministrazione di Herceptin in pazienti che riportano cardiotossicit� non � stata studiata con studi prospettici.
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che hanno riportato insufficienza cardiaca nel corso di studi registrativi � migliorata in seguito a trattamento standard.
Il trattamento includeva diuretici, glicosidi cardiaci, beta-bloccanti e/o inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina.
La maggioranza dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di benefici clinici dovuti al trattamento con Herceptin ha continuato la terapia settimanale con Herceptin senza eventi cardiaci ulteriori.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non pu� essere escluso il rischio di interazione con farmaci somministrati in concomitanza.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell�uomo di 2 mg/kg di Herceptin e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilit� o di danno fetale.
E� stato osservato passaggio placentare 5 del trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione).
Non � noto se Herceptin possa provocare danni al feto se somministrato in gravidanza o se possa avere effetti sulla capacit� riproduttiva.
Dato che gli studi sulla riproduzione nell�animale non sono sempre predittivi degli effetti nell�uomo, Herceptin non deve essere somministrato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.
Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di oligoidramnios in donne in gravidanza trattate con Herceptin.
Allattamento Uno studio condotto su scimmie cynomolgus durante l�allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell�uomo di 2 mg/kg di Herceptin, ha dimostrato che il trastuzumab � secreto nel latte.
La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non � stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di et�.
Non � noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano.
Poich� le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non � noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 6 mesi successivi alla somministrazione dell�ultima dose di Herceptin.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Occorre consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all�infusione di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Carcinoma mammario metastatico I dati relativi agli eventi avversi riflettono l�esperienza di studi clinici e post marketing con l�utilizzo di Herceptin al dosaggio raccomandato, sia in monoterapia che in combinazione con paclitaxel. Nei due studi clinici registrativi Herceptin � stato somministrato in monoterapia o in associazione a paclitaxel.
Le reazioni avverse pi� comuni sono i sintomi correlati all�infusione, come febbre e brividi, solitamente a seguito della prima infusione di Herceptin.
Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin in  10 % dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti: Organismo in Generale: dolore addominale, astenia, dolore al torace, brividi, febbre, cefalea, dolore Apparato Digestivo: diarrea, nausea, vomito Apparato Muscoloscheletrico: artralgia, mialgia Cute e Annessi: rash Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin in > 1 % e < 10 % dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti: Organismo in Generale: malattia simil-influenzale, mal di schiena, infezione, dolore al collo, malessere, reazione da ipersensibilit�, mastite, perdita di peso Apparato Cardiovascolare: vasodilatazione, tachiaritmia sopraventricolare, ipotensione, insufficienza cardiaca, miocardiopatia, palpitazioni 6 Apparato Digestivo: anoressia, costipazione, dispepsia, dolorabilit� epatica, secchezza della bocca, disturbi rettali (emorroidi) Sangue e Sistema Linfatico: leucopenia, ecchimosi Metabolismo: edema periferico, edema Apparato Muscoloscheletrico: dolore osseo, crampi alle gambe, artrite Sistema Nervoso: capogiri, parestesie, sonnolenza, ipertonia, neuropatia periferica, tremore Disturbi psichiatrici: ansia, depressione, insonnia Apparato Respiratorio: asma, aumento della tosse, dispnea, epistassi, disturbi polmonari, faringite, rinite, sinusite Apparato Urogenitale: infezioni delle vie urinarie Cute e Annessi: prurito, sudorazione, alterazioni ungueali, secchezza della pelle, alopecia, acne, rash maculopapuloso Organi Sensoriali: alterazione del gusto In un ulteriore studio clinico randomizzato (M77001), pazienti con carcinoma mammario metastatico sono stati trattati con docetaxel associato o meno ad Herceptin.
La tabella seguente elenca gli eventi avversi che sono stati riportati nel 10 % o pi� dei pazienti, distinti per gruppo di trattamento: Tabella 1 Eventi avversi non ematologici comuni rilevati in = 10 % dei pazienti, suddivisi per gruppo di trattamento Herceptin pi� docetaxel Classificazione docetaxel Evento avverso Sistemica Organica N = 92 N = 94 (%) (%) astenia 45 41 edema periferico 40 35 affaticamento 24 21 infiammazione delle 23 22 mucose Disordini generali e piressia 29 15 alterazioni del sito di dolore 12 9 somministrazione letargia 7 11 dolore toracico 11 5 malattia simil -���12 2 influenzale rigidit� 11 1 alopecia 67 54 Alterazioni della cute alterazioni ungueali 17 21 e del tessuto rash 24 12 sottocutaneo eritema 23 11 nausea 43 41 diarrea 43 36 Alterazioni vomito 29 22 dell�apparato stipsi 27 23 gastrointestinale stomatite 20 14 dolore addominale 12 12 dispepsia 14 5 parestesia 32 21 Alterazioni del cefalea 21 18 sistema nervoso disgeusia 14 12 ipoestesia 11 5 7 Herceptin pi� docetaxel Classificazione docetaxel Evento avverso Sistemica Organica N = 92 N = 94 (%) (%) Alterazioni del sangue neutropenia febbrile1 / 23 17 e sistema linfatico sepsi neutropenica mialgia 27 26 Alterazione artralgia 27 20 dell�apparato dolore all�estremit� 16 16 muscoloscheletrico e dolore alla schiena 10 14 tessuto connettivo dolore osseo 14 6 tosse 13 16 Alterazioni dispnea 14 15 dell�apparato dolore faringolaringeo 16 9 respiratorio, del torace epistassi 18 5 e del mediastino rinorrea 12 1 Infezioni e nasofaringite 15 6 infestazioni aumentata lacrimazione 21 10 Disturbi oculari congiuntivite 12 7 Alterazioni del linfedema 11 6 sistema vascolare Alterazioni del metabolismo e della anoressia 22 13 nutrizione Indagini diagnostiche aumento di peso 15 6 Disturbi psichiatrici insonnia 11 4 Lesioni, avvelenamento e tossicit� ungueale 11 7 complicazioni di procedure terapeutiche 1Questi numeri includono i pazienti con �neutropenia febbrile�, �sepsi neutropenica� o �neutropenia� associata a febbre (e uso di antibiotici).
Vedere anche il paragrafo 4.8 Si � avuto un aumento dell�incidenza degli eventi avversi gravi (40 % verso 31 %) e degli eventi avversi di Grado 4 (34 % verso 23 %) nel braccio trattato con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con docetaxel.
In un ulteriore studio randomizzato (BO16216), pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per HER2 e positivo per il recettore degli ormoni hanno ricevuto anastrozolo in associazione o meno con Herceptin.
In questo studio, non � stata rilevata alcuna variazione del profilo di sicurezza rispetto a studi precedenti nella popolazione metastatica.
La seguente tabella riporta gli eventi avversi che si sono verificati in = 10% dei pazienti, per trattamento in studio.
Tabella 2 Riassunto degli eventi avversi con un tasso di incidenza almeno del 10 % per trattamento in studio Evento avverso Arimidex pi� Herceptin Arimidex da solo N=103 N=104 No.
(%) No.
(%) Affaticamento 22 (21) 10 (10) Diarrea 21 (20) 8 (8) Vomito 22 (21) 5 (5) Artralgia 15 (15) 10 (10) Piressia 18 (17) 7 (7) Dolore alla schiena 15 (15) 7 (7) 8 Evento avverso Arimidex pi� Herceptin Arimidex da solo N=103 N=104 No.
(%) No.
(%) Dispnea 13 (13) 9 (9) Nausea 17 (17) 5 (5) Tosse 14 (14) 6 (6) Cefalea 14 (14) 6 (6) Rinofaringite 17 (17) 2 (2) Dolore osseo 11 (11) 6 (6) Costipazione 12 (12) 5 (5) Brividi 15 (15) - Le percentuali sono basate su N.
Molteplici evidenze di uno stesso evento avverso in un individuo vengono considerate una volta sola.
Nota: Per i pazienti che sono passati dal braccio con Arimidex da solo a Herceptin, sono elencati solo gli eventi avversi prima della 1a somministrazione di Herceptin Vi � stato un incremento dell�incidenza degli eventi avversi gravi (23% verso 6%) e di eventi avversi di grado 3/4 (25% verso 15%) nel braccio di combinazione rispetto alla monoterapia con anastrozolo.
Carcinoma mammario in fase iniziale Lo studio HERA � uno studio randomizzato e in aperto, condotto su pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale e HER-2.positivo (vedere paragrafo 5.1 Propriet� farmacodinamiche).
Nella tabella 2 sono elencati, suddivisi per gruppo di trattamento, gli eventi avversi rilevati a 1 anno in = 1 % dei pazienti.
Tabella 3 Eventi avversi rilevati a 1 anno in = 1 % dei pazienti, suddivisi per gruppo di trattamento Solo Herceptin 1 osservazione anno Evento avverso N = 1708 N = 1678 N� (%) N� (%) Classificazione Numero totale di pazienti 792 (46) 1179 (70) Sistemica Organica con almeno un evento 2251 5248 avverso Numero totale di eventi avversi artralgia* 98 (6) 137 (8) dolore alla schiena* 59 (3) 91 (5) dolore alle estremit� 45 (3) 60 (4) Alterazioni mialgia* 17 (<1) 63 (4) dell�apparato dolore osseo 26 (2) 49 (3) muscoloscheltrico e dolore alle spalle 29 (2) 30 (2) tessuto connettivo dolore alla parete toracica 24 (1) 26 (2) spasmi muscolari* 3 (<1) 45 (3) dolore musculoscheletrico 11 (<1) 17 (1) Infezioni e infestazioni nasofaringite* 43 (3) 135 (8) influenza* 9 (<1) 69 (4) infezione delle vie respiratorie 20 (1) 46 (3) superiori* infezione delle vie urinarie 13 (<1) 39 (2) rinite 6 (<1) 36 (2) sinusite 5 (<1) 26 (2) 9 Solo Herceptin 1 osservazione anno Evento avverso N = 1708 N = 1678 N� (%) N� (%) Classificazione Numero totale di pazienti 792 (46) 1179 (70) Sistemica Organica con almeno un evento 2251 5248 avverso Numero totale di eventi avversi cistite 11 (<1) 19 (1) faringite 9 (<1) 20 (1) bronchite 9 (<1) 18 (1) herpes zoster 9 (<1) 17 (1) affaticamento* 44 (3) 128 (8) edema periferico 38 (2) 79 (5) piressia* 6 (<1) 100 (6) Disordini generali e astenia* 30 (2) 75 (4) alterazioni del sito di brividi* - 85 (5) somministrazione dolore toracico* 22 (1) 45 (3) malattia simil-influenzale 3 (<1) 40 (2) edema 7 (<1) 18 (1) fastidio al torace 2 (<1) 20 (1) diarrea* 16 (<1) 123 (7) nausea* 19 (1) 108 (6) vomito* 10 (<1) 58 (3) Alterazioni dolore addominale 16 (<1) 40 (2) dell�apparato costipazione 17 (<1) 33 (2) gastrointestinale dolore all�addome superiore 15 (<1) 29 (2) dispepsia 9 (<1) 30 (2) gastrite 11 (<1) 20 (1) stomatite 1 (<1) 26 (2) cefalea* 49 (3) 161 (10) Alterazioni del sistema capogiri* 29 (2) 60 (4) nervoso parestesia 11 (<1) 29 (2) vertigini 7 (<1) 25 (1) vampate 84 (5) 98 (6) Alterazioni del sistema ipertensione* 35 (2) 64 (4) vascolare linfedema 40 (2) 42 (3) rash* 10 (<1) 70 (4) prurito 10 (<1) 40 (2) Alterazioni della cute e alterazioni ungueali* - 43 (3) del tessuto sottocutaneo onicorressi 1 (<1) 36 (2) eritema 7 (<1) 24 (1) tosse* 34 (2) 81 (5) Alterazioni dispnea 26 (2) 56 (3) dell�apparato dolore faringolaringeo 8 (<1) 32 (2) respiratorio, del torace e dispnea da sforzo 15 (<1) 21 (1) del mediastino rinorrea 5 (<1) 24 (1) epistassi 1 (<1) 24 (1) Disordini del sistema mastodinia 19 (1) 24 (1) riproduttivo e della mammella insonnia 31 (2) 58 (3) Disturbi psichiatrici depressione 34 (2) 51 (3) ansia 19 (1) 39 (2) 10 Solo Herceptin 1 osservazione anno Evento avverso N = 1708 N = 1678 N� (%) N� (%) Classificazione Numero totale di pazienti 792 (46) 1179 (70) Sistemica Organica con almeno un evento 2251 5248 avverso Numero totale di eventi avversi palpitazioni* 12 (<1) 48 (3) insufficienza cardiaca Alterazioni cardiache 5 (<1) 30 (2) congestizia tachicardia 5 (<1) 20 (1) ridotta frazione di eiezione* 11 (<1) 58 (3) Indagini diagnostiche aumento di peso 17 (<1) 29 (2) Alterazioni renali e delle disuria 2 (<1) 17 (1) vie urinarie *Eventi avversi che hanno fatto osservare un�incidenza pi� elevata (differenza = 2 %) nel gruppo trattato con Herceptin rispetto al gruppo in osservazione, e che potrebbero quindi essere attribuiti a Herceptin.
Le seguenti informazioni attengono a tutte le indicazioni: Reazioni avverse gravi Almeno un caso delle seguenti reazioni avverse gravi si � verificato in almeno un paziente trattato con Herceptin in monoterapia o in associazione a chemioterapia durante il corso di studi clinici, o � stato riportato durante l�esperienza successiva alla commercializzazione: Classificazione Sistemica Organica Evento avverso Organismo in Generale: reazione da ipersensibilit�, anafilassi e shock anafilattico, angioedema, atassia, sepsi, brividi e febbre, astenia, febbre, rigidit�, cefalea, paresi, dolore toracico, affaticamento, sintomi correlati all�infusione, edema periferico, dolore osseo, coma, meningite, edema cerebrale, alterazione della capacit� di pensiero, progressione della neoplasia Apparato Cardiovascolare: miocardiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, aumento della insufficienza cardiaca congestizia, diminuzione della frazione di eiezione, ipotensione, versamento del pericardio, bradicardia, disturbi cerebrovascolari, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, pericardite Apparato Digestivo: danno epatocellulare, dolorabilit� epatica, diarrea, nausea e vomito, pancreatite, insufficienza epatica, ittero Sangue e Sistema Linfatico: leucemia, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, ipoprotrombinemia Infezioni: cellulite, erisipela Metabolismo: ipercalemia Apparato Muscoloscheletrico: mialgia Sistema Nervoso: degenerazione cerebellare paraneoplastica Sistema Renale: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale Apparato Respiratorio: broncospasmo, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto, insufficienza respiratoria, dispnea, ipossia, edema laringeo, 11 sofferenza respiratoria acuta, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, respiro di Cheyne-Stokes, infiltrati polmonari, polmonite, fibrosi polmonare Cute e Annessi: rash, dermatite, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson Organi Sensoriali: papilloedema, alterazione della lacrimazione, emorragia della retina, sordit� Sintomi associati all�infusione Durante la prima infusione di Herceptin � stata comunemente osservata nei pazienti la comparsa di brividi e/o febbre.
Possono essere osservati altri segni e/o sintomi quali nausea, ipertensione, vomito, dolori, rigidit�, cefalea, tosse, capogiri, rash e astenia.
Questi sintomi sono generalmente di gravit� da lieve a moderata e si verificano meno frequentemente in seguito alle infusioni successive di Herceptin.
Questi sintomi possono essere trattati con analgesici/antipiretici come la meperidina o il paracetamolo, o con antistaminici come la difenidramina (vedere paragrafo 4.2).
Alcune reazioni avverse alla infusione di Herceptin come dispnea, ipotensione, respiro affannoso, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell�ossigeno e sofferenza respiratoria possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni simil-allergiche e di ipersensibilit� Reazioni allergiche, anafilassi e shock anafilattico, orticaria e angioedema si sono verificate raramente durante la somministrazione della prima infusione di Herceptin.
In oltre un terzo dei pazienti queste reazioni si sono risolte senza necessit� di interrompere l�assunzione di Herceptin.
Alcune di queste reazioni possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).
Eventi polmonari gravi Raramente si sono verificati singoli casi di infiltrati polmonari, polmonite, fibrosi polmonare, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS) e insufficienza respiratoria.
Questi eventi sono stati raramente riportati con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Tossicit� cardiaca Nei pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati riduzione della frazione di eiezione e segni e sintomi di insufficienza cardiaca, come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare e comparsa di terzo tono (vedere paragrafo 4.4).
La tabella seguente riporta l�incidenza di eventi avversi cardiaci ricavati dall�analisi retrospettiva di dati relativi a studi di terapia di combinazione (Herceptin pi� paclitaxel verso paclitaxel in monoterapia) e relativi a studi di Herceptin in monoterapia: Incidenza di eventi avversi cardiaci; n, % [limite di confidenza del 95 %] Herceptin pi� paclitaxel Herceptin paclitaxel N=91 N=95 N="2"13 Insufficienza cardiaca 8, 8,8 % 4, 4,2 % 18, 8,5 % sintomatica [3,9.16,6] [1,2.10,4] [5,1.13,0] Diagnosi cardiaca diversa 4, 4,4 % 7, 7,4 % 7, 3,3 % dall�insufficenza [1,2.10,9] [3,0-14,6] [1,3.6,7] cardiaca La tabella seguente riporta l�incidenza di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica registrata nello studio Herceptin pi� docetaxel verso docetaxel in monoterapia (M77001): 12 Herceptin pi� docetaxel docetaxel N = 92 N = 94 Insufficienza cardiaca sintomatica 2 (2,2 %) 0 % In questo studio, tutti i pazienti avevano una frazione di eiezione cardiaca al basale maggiore del 50 %.
Nel braccio Herceptin pi� docetaxel il 64 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una antraciclina, rispetto al 55 % dei pazienti nel braccio con docetaxel in monoterapia.
Riassunto dei pazienti con una diminuzione di LVEF almeno del 15% assoluto rispetto al basale e un valore assoluto di LVEF al di sotto del 50%, popolazione valutata per la sicurezza (prima del crossover) Anastrozolo pi� Anastrozolo da solo Herceptin n=104 n=103 CHF sintomatica 1 (1%) 0a Diminuzioni confermate di LVEF 1 (1%) 0b  15% rispetto al basale e al di sotto del 50% Almeno una diminuzione di 6 (5,8%) 0c LVEF  15% rispetto al basale e al di sotto del 50% a Un paziente ha manifestato CHF sintomatica dopo cross over a un regime contenente Herceptin in seguito a progressione.
b Due pazienti hanno manifestato una diminuzione confermata di LVEF dopo cross over a un regime contenente Herceptin in seguito a progressione.
c Quattro pazienti hanno manifestato una diminuzione confermata di LVEF dopo cross over a un regime contenente Herceptin in seguito a progressione.
Nello studio HERA, lo 0,6 % dei pazienti del braccio trattato per un anno ha fatto rilevare un�insufficienza cardiaca di grado NYHA III-IV.
Eventi di classe NYHA I-II asintomatici o moderatamente sintomatici sono stati osservati nel 3,0% dei pazienti nel braccio con Herceptin rispetto allo 0,5% dei pazienti nel braccio di controllo.
Nello studio, la percentuale di pazienti con almeno una significativa caduta del LVEF (riduzione  a 10 punti EF e fino a <50% LVEF) � stata pari a 7,4% nel braccio in trattamento con Herceptin per 1 anno rispetto a 2,3% nel braccio di controllo.
Tossicit� ematologica Raramente si � verificata tossicit� ematologica in seguito a somministrazione di Herceptin in monoterapia nel contesto metastatico; leucopenia di grado 3 secondo la WHO, trombocitopenia e anemia si sono verificate in meno dell�1 % dei pazienti.
Non sono state osservate tossicit� di grado 4 secondo la WHO.
Si � verificato un aumento dell�incidenza di tossicit� ematologica di grado 3 o 4 secondo la WHO nei pazienti trattati con Herceptin in associazione a paclitaxel in confronto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo (34 % verso 21 %).
Un aumento della tossicit� ematologica � stato anche osservato nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel, rispetto ai pazienti trattati con docetaxel da solo (32 % di neutropenia grado 3/4 verso 22 %, usando i criteri NCI-CTC).
E� probabile che si tratti di un valore sottostimato, poich� � noto che docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m2 porta allo sviluppo di neutropenia nel 97 % dei pazienti, di grado 4 nel 76 %, sulla base delle conte ematiche al nadir.
L�incidenza di neutropenia febbrile/sepsi neutropenica � aumentata anche nei pazienti trattati con Herceptin pi� docetaxel (23 % verso 17 % nei pazienti trattati con docetaxel da solo).
In base ai criteri NCI-CTC, nello studio HERA lo 0,4 % dei pazienti trattati con Herceptin ha manifestato una variazione di 3 o 4 gradi dal valore basale, rispetto allo 0,6 % del braccio in osservazione.
13 Tossicit� epatica e renale Tossicit� epatica di grado 3 o 4 secondo la WHO � stata osservata nel 12 % dei pazienti dopo somministrazione di Herceptin come singolo agente nel contesto metastatico.
Nel 60 % di questi pazienti tale tossicit� era associata a progressione della malattia nel fegato.
Tossicit� epatica di grado 3 o 4 secondo la WHO era meno frequentemente osservata tra i pazienti che avevano ricevuto Herceptin e paclitaxel che tra quelli che avevano ricevuto paclitaxel (7 % in confronto a 15 %).
Non � stato osservato nessun grado 3 o 4 (secondo la WHO) di tossicit� renale nei pazienti trattati con Herceptin.
Diarrea La diarrea si � manifestata nel 27 % dei pazienti trattati con Herceptin come singolo agente nel contesto metastatico.
Un aumento dell�incidenza di diarrea, primariamente di gravit� da lieve a moderata, � stato osservato anche nei pazienti che assumevano Herceptin in associazione a paclitaxel o docetaxel, rispetto ai pazienti che assumevano solo paclitaxel o docetaxel.
Nello studio HERA, il 7 % dei pazienti trattati con Herceptin ha manifestato diarrea.
Infezioni Un aumento dell�incidenza di infezioni, primariamente infezioni lievi delle vie respiratorie superiori di significato clinico minore o infezioni da catetere, � stato osservato primariamente nei pazienti trattati con Herceptin pi� paclitaxel o docetaxel, rispetto ai pazienti che assumevano solo paclitaxel o docetaxel.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell�uomo.
Dosi singole di Herceptin, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici.
Fino a questo livello i dosaggi sono stati ben tollerati.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC: L01XC03 Il trastuzumab � un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2).
L�iperespressione di HER2 si osserva nel 20 %-30 % dei tumori mammari primari.
Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia pi� breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2.
Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) pu� essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.
Il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell�animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2.
Inoltre il trastuzumab � un potente mediatore della citotossicit� anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC).
In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Individuazione dell�iperespressione di HER2 o dell�amplificazione del gene HER2 Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato.
L�iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4).
L�amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) di sezioni tumorali fissate.
Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH. 14 Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.
Il sistema raccomandato per l�assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC � il seguente: Punteggio di Modello di marcatura Valutazione della intensit� della iperespressione di HER2 marcatura 0 Nessuna marcatura o marcatura di membrana Negativo osservata in < 10 % delle cellule tumorali.
1+ Debole/appena percettibile marcatura della Negativo membrata individuata in > 10 % delle cellule tumorali.
Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana.
2+ Da lieve a moderata marcatura completa della Iperespressione da lieve a membrana individuata in > 10 % delle cellule moderata tumorali.
3+ Da moderata a forte marcatura completa della Iperespressione da moderata membrana individuata in > 10 % dele cellule a forte tumorali.
In generale, il test FISH � considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 � maggiore o uguale a 2, o se ci sono pi� di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.
In generale, il test CISH � considerato positivo se ci sono pi� di 5 copie del gene HER2 per nucleo in pi� del 50 % delle cellule tumorali.
Per le istruzioni complete relative all�esecuzione e all�interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati.
Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.
Per qualsiasi altro metodo che pu� essere utilizzato per valutare l�espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un�esecuzione ottimale di metodi convalidati.
Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l�iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l�iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).
Dati clinici Herceptin � stato usato in studi clinici come agente singolo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con tumori che iperesprimono HER2 e che non hanno risposto a uno o pi� regimi di chemioterapia per la malattia metastatica (Herceptin da solo).
Herceptin � stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti affetti da malattia metastatica non precedentemente trattati con chemioterapia.
Pazienti cui era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante con antracicline, sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m2 tramite infusione di 3 ore), con o senza Herceptin.
Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m2 tramite infusione di 1 ora) associato o meno ad Herceptin, il 60 % dei pazienti era stato pretrattato con regimi chemioterapici adiuvanti a base di antracicline.
I pazienti sono stati trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.
L�efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non precedentemente trattati con antracicline adiuvanti non � stata studiata.
Comunque, la combinazione di Herceptin pi� docetaxel � risultata efficace sia nei pazienti pretrattati con antracicline adiuvanti sia in quelli non pretrattati.
15 Il test per l�iperespressione di HER2 usato per determinare l�eligibilit� dei pazienti negli studi clinici registrativi con Herceptin in monoterapia e Herceptin in associazione a paclitaxel � stato effettuato tramite colorazione immunoistochimica per HER2 di materiale fissato proveniente da tumori mammari, utilizzando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5.
Questi tessuti venivano fissati in formalina o fissante di Bouin.
Questo esame clinico investigativo � stato effettuato presso un laboratorio centrale utilizzando una scala da 0 a 3+.
I pazienti classificati con marcatura 2+ o 3+ erano inclusi nello studio, mentre quelli con marcatura 0 o 1+ ne erano esclusi.
Oltre il 70 % dei pazienti arruolati riportavano iperespressione 3+.
I dati indicano che i pazienti con livelli superiori di iperespressione di HER2 (3+) hanno riportato effetti positivi maggiori.
Il principale test per determinare la posistivit� per HER2 usato nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno ad Herceptin, � stato l�immunoistochimica.
Una minoranza dei pazienti � stata valutata con il test di ibridazione in situ mediante fluorescenza (FISH).
In questo studio, l�87 % dei pazienti arruolati aveva una malattia IHC3+ e il 95 % dei pazienti arruolati aveva una malattia IHC3+ e/o FISH-positiva.
Efficacia Carcinoma mammario metastatico Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione: Parametro Monoterapia Terapia di associazione Herceptin1 Herceptin pi� paclitaxel2 Herceptin pi� docetaxel3 paclitaxel2 docetaxel3 N=172 N="6"8 N=77 N=92 N=94 Percentuale di 18% 49% 17% 61% 34% risposta (IC al (13.25) (36.61) (9.27) (50-71) (25.45) 95 %) Durata mediana della risposta 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 (mesi) (IC al (5,6.10,3) (7,3.8,8) (3,7.7,4) (9,3.15,0) (4,6.7,6) 95 %) TTP mediano 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (mesi) (IC al (2,6.3,5) (6,2.12,0) (2,0-4,4) (9,2.13,5) (5,4.7,2) 95 %) Sopravvivenza 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 mediana (mesi) (12,3.n.a.) (18,6.33,7) (11,2.23,8) (27,3.40,8) (19,1.30,8) (IC al 95 %) TTP = tempo alla progressione; �n.a.� indica che non � stato possibile valutarlo o che non � stato ancora raggiunto.
1 Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+ 2 Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+ 3 Studio M77001: popolazione intent-to-treat Trattamento di associazione Herceptin con anastrozolo Herceptin � stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea dei pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)).
La sopravvivenza libera da progressione � raddoppiata nel braccio di trattamento con Herceptin in associazione con anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo da solo (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi).
Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta totale (16,5% rispetto a 6,7%), beneficio clinico (42,7% rispetto a 27,9%), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi).
Non si � potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta.
La mediana della sopravvivenza totale si � prolungata di 16 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione.
La differenza non � stata statisticamente significativa, comunque pi� della met� dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo da solo sono stati trattati con un regime contenente Herceptin dopo progressione di malattia.
Carcinoma mammario in fase iniziale Il carcinoma mammario in fase iniziale � definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.
Nello studio HERA il carcinoma mammario in fase iniziale era definito come un adenocarcinoma operabile, primario e invasivo della mammella, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi se il tumore aveva dimensioni di almeno 1 cm.
L�impiego di Herceptin nella terapia adiuvante � stato analizzato in uno studio multicentrico e randomizzato (HERA), disegnato per confrontare il trattamento con Herceptin tre volte alla settimana per un anno e la sola osservazione in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2.positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile).
Ai pazienti destinati a ricevere Herceptin � stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno.
Nella seguente tabella sono riassunti i risultati relativi all�efficacia emersi dallo studio Hera: Parametro Osservazione Herceptin per 1 Valore di p Hazard Ratio N = 1693 anno versus versus N = 1693 osservazione osservazione Sopravvivenza libera da malattia - N� di pazienti con eventi 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) < 0,0001 0,54 - N� di pazienti senza eventi 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) Sopravvivenza libera da recidiva - N� di pazienti con eventi 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) < 0,0001 0,51 - N� di pazienti senza eventi 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) Sopravvivenza libera da malattia a distanza - N� di pazienti con eventi 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) < 0,0001 0,50 - N� di pazienti senza eventi 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) Per l�endpoint primario, la sopravvivenza libera da malattia, l�hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8 % rispetto a 78,2 %) a favore del braccio trattato con Herceptin.
Immunogenicit� Novecentotre pazienti trattati con Herceptin, da solo o in combinazione con chemioterapia, sono stati valutati per la produzione di anticorpi.
Gli anticorpi umani anti-trastuzumab sono stati individuati in un paziente, che non aveva manifestazioni allergiche.
Siti di progressione Qui di seguito sono riportati i siti nei quali � stata riscontrata progressione della malattia in seguito alla terapia con Herceptin e paclitaxel, nel trattamento di pazienti affetti da tumore metastatico della mammella nel corso dello studio registrativo: 17 Sito* Herceptin pi� paclitaxel Valore di p paclitaxel (N=87) (N=92) % % Qualsiasi sito 70,1 95,7 Addome 0 0 - Ossa 17,2 16,3 0,986 Torace 5,7 13,0 0,250 Fegato 21,8 45,7 0,004 Polmone 16,1 18,5 0,915 Linfonodo Dist.
3,4 6,5 0,643 Mediastino 4,6 2,2 0,667 SNC 12,6 6,5 0,377 Altro 4,6 9,8 0,410 *I pazienti possono aver riportato molteplici siti di progressione della malattia La frequenza della progressione a livello epatico era significativamente ridotta nei pazienti trattati con l�associazione di Herceptin e paclitaxel.
Un maggior numero di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha riportato progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica del trastuzumab � stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale.
La somministrazione di infusioni di breve durata per via endovenosa di 10, 50, 100, 250 e 500 mg di trastuzumab, una volta alla settimana, ha mostrato una farmacocinetica dosaggio-dipendente.
Non sono stati eseguiti con Herceptin studi sull�interazione farmacologica.
Emivita L�emivita � di circa 28,5 giorni (intervallo di confidenza 95 %, 25,5.32,8 giorni).
Il periodo di eliminazione � fino a 24 settimane (intervallo di confidenza 95 %, 18.24 settimane).
Concentrazione allo stato stazionario La farmacocinetica allo stato stazionario deve essere raggiunta entro circa 20 settimane (intervallo di confidenza 95 %, 18.24 settimane).
In una valutazione sulla farmacocinetica di popolazione emersa in studi clinici di fase I, II e III nel carcinoma mammario metastatico, l�AUC media stimata era di 578 mg die/l e il picco medio stimato e la concentrazione minima (valle) erano rispettivamente di 110 mg/l e 66 mg/l.
In pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattati con Herceptin a una dose di carico di 8 mg/kg, seguita ogni tre settimane da 6 mg/kg, concentrazioni minime allo stato stazionario di 63 ng/ml sono state raggiunte entro il ciclo 13 (settimana 37).
Tali concentrazioni sono risultate sovrapponibili a quelle rilevate in precedenza in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
Clearance La clearance � diminuita all�aumentare del dosaggio.
In studi clinici con dose di carico pari a 4 mg/kg di trastuzumab, seguiti da una dose successiva settimanale di 2 mg/kg, la clearance media � stata di 0,225 l/die.
Sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche dei pazienti (come l�et� o la creatinina sierica) sulla disponibilit� del trastuzumab.
I dati indicano che la disponibilit� del trastuzumab non � alterata in nessun gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2); tuttavia, gli studi non erano stati disegnati in maniera specifica per valutare l�influenza dell�insufficienza renale sulla farmacocinetica.
Volume di distribuzione In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione � stato all�incirca pari al volume sierico, 2,95 l.
18 Antigene solubile circolante Nel siero di alcuni pazienti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 si trovano concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile).
La determinazione dell�antigene solubile nei campioni di siero basale ha rivelato che il 64 % dei pazienti (286 su 447) aveva una quantit� misurabile di antigene solubile, il cui valore massimo � stato di 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml).
I pazienti con livelli basali di antigene solubile pi� elevati, di norma mostravano concentrazioni minime di trastuzumab inferiori.
Tuttavia, con il dosaggio settimanale, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene solubile raggiungevano le concentrazioni sieriche ottimali di trastuzumab entro la sesta settimana e non si � osservata alcuna relazione significativa tra l�antigene solubile basale e la risposta clinica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non si � avuta alcuna evidenza di tossicit� correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, n� di tossicit� della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondit� femminile o sulla tossicit� nell�ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare.
Herceptin non � genotossico.
Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicit�.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell�animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilit� maschile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

L-istidina cloridrato L-istidina diidrato di ,-trealoso polisorbato 20

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina.
Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

4 anni Dopo ricostistuzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili la soluzione ricostituita rimane fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a temperatura compresa tra 2 �C e 8 �C.
I residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati.
Le soluzioni di Herceptin per infusione in sacche di polivinilcloruro o di polietilene contenenti 0,9 % di cloruro di sodio rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura non superiore ai 30�C.
Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Herceptin devono essere usate immediatamente.
Il prodotto non deve essere conservato una volta ricostituito e diluito, a meno che ci� sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate.
Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l�uso sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore.
19

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2 C � 8 C) Non congelare la soluzione ricostituita.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di Herceptin: Un flaconcino da 15 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina. Ogni confezione contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Preparazione della somministrazione Attenersi alle idonee tecniche di asepsi.
Ogni flaconcino di Herceptin � ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita).
Evitare l�uso di altri solventi per ricostituzione.
Si ottengono cos� 7,4 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0.
Una eccedenza di volume pari al 4 % garantisce l�aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg.
Herceptin deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione.
L�eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l�agitazione della soluzione ricostituita di Herceptin possono determinare problemi in termini di quantit� di Herceptin che pu� essere prelevata dal flaconcino.
Istruzioni per la ricostistuzione: 1) Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata.
2) Fare roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione.
NON AGITARE! La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non � insolita.
Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti.
Una volta ricostituito, Herceptin assume l�aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili. Determinare il volume della soluzione necessaria:  in base a una dose di carico di 4 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una dose successiva settimanale di 2 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo: Volume (ml) = Peso Corporeo (kg) x dosaggio (4 mg/kg per la dose di carico o 2 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita)  in base a una dose di carico di 8 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una successiva dose di 6 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo ogni 3 settimane: Volume (ml) = Peso Corporeo (kg) x dosaggio (8 mg/kg per la dose di carico o 6 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita) Aspirare dal flaconcino la quantit� di soluzione necessaria e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 %.
Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere paragrafo 6.2).
La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma.
Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate a vista per la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate.
Una volta preparata, l�infusione deve essere somministrata immediatamente.
Se 20 diluita secondo i metodi di asepsi, pu� essere conservata per 24 ore (conservare a temperatura non superiore ai 30�C).
Non sono state osservate incompatibilit� tra Herceptin e le sacche di polivinilcloruro o di polietilene.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/145/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28 agosto 2000/ 28 agosto 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Aprile 2007 2

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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