HIVID
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� HIVID

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Hivid � disponibile in compresse film-rivestite contenenti 0,375 mg oppure 0,750 mg di zalcitabina.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite da 0,375 mg e 0,750 mg per somministrazione orale.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Hivid (zalcitabina) � indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dosaggio raccomandato La dose giornaliera raccomandata di Hivid in combinazione con altri farmaci antiretrovirali � di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose complessiva giornaliera di 2,25 mg).
Hivid pu� essere somministrato con o senza cibo poich� l'esposizione sistemica subisce soltanto un lieve calo in presenza di cibo.
Per quanto riguarda la posologia degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni di questi farmaci.Monitoraggio dei pazienti Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule ematiche e test biochimici.
Si devono inoltre monitorare i livelli della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata, pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite.
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con bassa conta delle cellule CD4 che corrono maggior rischio di sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche Insufficienza renale .
A causa dei pochi dati disponibili devono essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in caso di insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10-40 ml/min - ridurre il dosaggio di Hivid a 0,750 mg ogni 12 ore; clearance della creatinina <10 ml/min - ridurre il dosaggio di Hivid a 0,750 mg una volta al giorno.Insufficienza epatica.Non si possono dare raccomandazioni sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pazienti con insufficienza epatica.Bambini.Non si possono dareraccomandazioni sul dosaggio in bambini di et� inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo gruppo di et�.Modificazione della dose in caso di effetti collaterali durante la terapia di combinazione In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad Hivid (per esempio neuropatia periferica, ulcere esofagee od orali gravi, pancrea-titi, test di funzionalit� epatica alterati specialmente in pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di Hivid deve essere ridotto o Hivid deve essere interrotto o sospeso a seconda del caso clinico (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Per le terapie di combinazione con Hivid e altri agenti antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun farmaco devono basarsi sul profilo di tossicit� conosciuto dei singoli farmaci.
Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione per la descrizione degli effetti collaterali.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Hivid � controindicato in pazienti con ipersensibilit� nota a qualunque componente delle compresse.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Neuropatia periferica La neuropatia periferica � il principale effetto collaterale di Hivid.
La neuropatia periferica associata ad Hivid � una neuropatia sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da disestesia urente interessanti le estremit� distali.
Questi sintomi possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori urenti continui se non viene sospeso il farmaco.
La neuropatia pu� proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l'uso di analgesici narcotici, ed � potenzialmente irreversibile, soprattutto se il trattamento con Hivid non viene interrotto immediatamente.
In alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di Hivid.
Con l'immediata sospensione del trattamento con Hivid, la neuropatia � in genere lentamente reversibile.� sconsigliata l'assunzione di Hivid ai pazienti che presentano neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e accompagnata da segni obiettivi.Hivid deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di cellule CD4 (CD4 <50 cellule/mm3 ) e/o pazienti che assumano Hivid in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una neuropatia periferica (vedere "Interazioni": Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica).
Si raccomanda vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti.
Se durante il trattamento con Hivid dovesse verificarsi una neuropatia periferica, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso.Pancreatite Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della somministrazione di Hivid.
La pancreatite e l'amilasi sierica asintomatica elevata sono rare complicazioni delle terapia con Hivid.
Occorre operare con la massima cautela nel somministrare Hivid a pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite.I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata devono essere monitorati pi� attentamente nel corso del trattamento con Hivid.
Il trattamento con Hivid deve essere interrotto in presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi, diminuzione del calcio nel siero o qualsasi altro parametro indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata una diagnosi clinica.
Il trattamento con Hivid deve essere sospeso anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es.
pentamidina) (vedere anche sez.
"Interazioni - Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite").Il trattamento con Hivid pu� essere ripreso solo dopo che � stata esclusa la diagnosi di pancreatite.
Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con Hivid, si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco.Altri gravi effetti collaterali Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di reazioni di ipersensibilit� (reazione anafilattica, orticaria senza altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con Hivid.
� opportuno considerare l'interruzione della terapia con Hivid nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti.
Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto Hivid.
� quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con Hivid dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficienza cardiaca congestizia.Durante il trattamento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina (ZDV) e Hivid, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed epatomegalia grave con steatosi.
In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento con Hivid in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza epatica.
In pazienti con epatopatia preesistente, alterazioni dei valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il trattamento con Hivid deve essere iniziato con cautela.
La terapia con Hivid deve essere interrotta o sospesa in caso di alterazione dei parametri di funzionalit� epatica, steatosi epatica, epatomegalia progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta.Situazioni cliniche particolari Insufficienza renale: modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza renale (vedere sez.
"Posologia e modo di somministrazione - Insufficienza renale").Insufficienza epatica: in pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di etanolo, il trattamento con Hivid pu� essere associato ad un peggioramento della funzionalit� epatica.Uso in pediatria:non sono state determinate tollerabilit� ed efficacia della terapia con Hivid nei bambini con infezione da HIV di et� inferiore ai 13 anni.Pazienti anziani: non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di zalcitabina negli anziani.
In tali pazienti particolare cautela deve essere posta alle alterazioni della funzionalit� renale ed epatica.
Lattosio:Hivid contiene 151 mg di lattosio per compressa.
Questo quantitativo � probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con intolleranza al lattosio.
Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che Hivid non determina la guarigione dell'infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche.
Poich� � spesso difficile determinare se i sintomi sono il risultato dell'effetto del farmaco o una manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le loro condizioni fisiche.
I pazienti devono essere inoltre informati che l'uso di Hivid o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la necessit� costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la trasmissione di HIV.I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a riferirli immediatamente al loro medico.
Poich� lo sviluppo di neuropatia periferica � correlato alla dose di Hivid, i pazienti devono seguire le istruzioni del Medico in merito alla posologia prescritta.
Le donne in et� feconda devono fare uso di una contraccezione efficace nel corso della terapia con Hivid.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Inibitori della transcriptasi inversa dei nucleosidi Non vi � alcuna interazione farmacocinetica tra zidovudina e zalcitabina che sia stata confermata dall'esperienza clinica.
Non sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la didanosina, la lamivudina o la stavudina.La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostratoin vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella linea cellulare linfoblastoide h1A2v2.
Zidovudina, didanosina e stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della zalcitabina nella cellule mononucleari del sangue periferico.
Mentre � stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un beneficio clinico dall'aggiunta della lamivudina alla terapia con Hivid + zidovudina.Inibitori della protesi dell'HIV-1 Non vi � alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e Hivid.
Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione di Hivid e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir.
Poich� la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi � motivo di supporre un'influenza di altri inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina.Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica Hivid deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Neuropatia periferica").
I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono antiretrovirali analoghi nucleosidici, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina.
Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri effetti collaterali associati ad Hivid, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando cos� l'esposizione sistemica).
I pazienti che richiedono l'uso di uno di questi farmaci insieme ad Hivid devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalit� renale.Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite Il trattamento con Hivid deve essere interrotto quando � richiesto l'uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite.
� stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad Hivid e pentamidina endovena.
Se � richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da Pneumocistis carinii, � necessario interrompere il trattamento con Hivid (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Pancreatite").Probenecid / cimetidina / trimetoprim La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l'eliminazione di zalcitabina, probabilmente attraverso l'inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina.
Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicit� ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta.Antiacidi L'assorbimento di zalcitabina � moderatamente ridotto (di circa il 25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.
Non � conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.Metoclopramide La biodisponibilit� � lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme.Ribavirina In vitro l'attivit� antiretrovirale della zalcitabina � risultata insufficiente quando � stata associata alla ribavirina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso durante la gravidanza Non � stata ancora determinata nella donna la sicurezza di Hivid in gravidanza.
Un effetto teratogeno � stato riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina.
Alterazioni neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo sviluppo fetale ed allattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per i quali non � stata determinata una relazione dose-effetto.
Perci� Hivid deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Le donne fertili non devono assumere Hivid se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia.Utilizzo durante l'allattamento Non � noto se nella donna la zalcitabina � escreta nel latte.
Le donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare.
Alcuni esperti sanitari raccomandano comunque a tutte le donne infette da HIV di non allattare onde evitare la trasmissione dell'HIV.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati disponibili che dimostrino che Hivid alteri la capacit� di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari.
Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli effetti collaterali.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L'effetto collaterale pi� frequentemente associato a Hivid � la neuropatia periferica (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Neuropatia periferica").Altri effetti collaterali segnalati sono:Organismo in generale Astenia, dolore toracico, estremit� fredde, edema, affaticamento, febbre, reazioni da ipersensibilit� (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Altri gravi effetti collaterali"), malessere, dolore, brividi, diminuzione del peso.Sistema cardiovascolare Fibrillazione atriale, cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope, tachicardia.Sistema nervoso centrale e periferico Disturbi della coordinazione, atassia, paralisi di Bell, capogiri, disfonia, cefalea, ipercinesia, ipocinesia, ipertonia, emicrania, nevralgia, nevriti, convulsioni, stato stuporoso, tremore, spasmi muscolari, vertigini.Gastrointestinali Dolore addominale, anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso, aumento dell'amilasi, eruttazione, dolore esofageo, esofagite, flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi gengivali, emorroidi, nausea, ulcere esofagee ed orali, pancreatite, emorragia rettale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari, stomatite, ulcerazione della lingua, vomito.Ematologici Anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.Epatici Funzionalit� epatica alterata (aumento della fosfatasi alcalina e delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni epatocellulari, epatomegalia, ittero.Disordini metabolici e nutrizionali Acidosi lattica.Muscoloscheletrici Artralgie, artriti, artropatie, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite.
Psichiatrici Agitazione, amnesia, ansia, confusione, demenza, depersonalizzazione, depressione, labilit� emotiva, euforia, perdita di concentrazione, insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza, nervosismo.Apparato respiratorio Tosse, cianosi, dispnea, faringite.Cute e annessi Acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule eritematose, arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria.Organi di senso Visione anormale, sordit�, blocco dell'orecchio, anormalit� dell'occhio, dolore all'occhio, perdita del gusto, parosmia, alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia.Apparato urinario Funzione renale alterata, insufficienza renale acuta, gotta, iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi renale, cisti renale, nefropatia tossica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sovradosaggio acuto L'esperienza di sovradosaggio acuto di Hivid � limitata e le conseguenze sono sconosciute.
Non esistono antidoti conosciuti per una dose eccessiva di Hivid.
Non si conosce se la zalcitabina � dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.04.9 Sovradosaggio cronico In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la zalcitabina � stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni 8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha interrotto l'assunzione di Hivid dopo una settimana e mezza di trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre.
Nei primi studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di Hivid circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la 10a settimana.
Nell'80% dei pazienti che hanno assunto una dose giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata � stata riscontrata neuropatia periferica entro la 1 2� settimana.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Virologia Hivid � un agente antiretrovirale.
� stato dimostrato in vitro che Hivid agisce in modo additivo o sinergico con zidovudina e saquinavir.Classe farmacoterapeutica:Agente antiretrovirale.Codice ATC J05AB.Meccanismo d'azione La zalcitabina � un analogo sintetico del nucleoside deossicitidina presente in natura, in cui il gruppo 3'-ossidrilico � sostituito dall'idrogeno.
All'interno delle cellule la zalcitabina � trasformata nel metabolita attivo, dideossicitidina 5'-trifosfato (ddCTP), dall'azione sequenziale degli enzimi cellulari.
La dideossicitidina 5'-trifosfato serve da substrato alternativo alla deossicitidina 5'-trifosfato (dCTP) per la trascriptasi inversa del HIV.
L'inibizione della replica del HIV si ottiene sia dalla competizione per l'utilizzo del substrato naturale, sia dal suo incorporamento nel DNA virale.
La mancanza di un gruppo di 3'-OH nell'analogo nucleosidico incorporato previene la formazione del legame di 5'-fosfodiestere a 3'-fosfodiestere, essenziale per l'allungamento della catena del DNA e pertanto viene interrotta la crescita del DNA virale.Studi comparativi dell'attivit� antivirale della zalcitabina nei confronti del HIV-1 e HIV-2 in vitro non hanno evidenziato alcuna differenza significativa di sensibilit� tra i due virus, quando l'attivit� � stata determinata misurando l'effetto citopatico del virus.
Hivid ha dimostrato di ridurre i titoli di HIV in pazienti infettati.
� stata stabilita una correlazione tra la riduzione della carica virale e il rallentamento della progressione della malattia e del decesso.
Resistenza a zalcitabina Dati recenti hanno dimostrato che l'incidenza di resistenza alla zalcitabina � un evento non frequente che compare tardivamente nel corso della terapia, se associata con zidovudina.
La resistenza fenotipica specifica alla zalcitabina � generalmente associata alla comparsa di un punto di mutazione al codone 69 ed � stata raramente riportata nel corso della terapia di combinazione con zidovudina/zalcitabina.
Le mutazioni riportate da 5 singoli codoni del gene della transcriptasi inversa sono state associate alla resistenza a pi� farmaci, compresi la zalcitabina, la didanosina e la zidovudina.
Essi sono: A62V, V75I, F77L, F116Y e Q151M.
La resistenza incrociata fenotipica della zalcitabina alla zidovudina non � stata mai osservata nel corso di studi clinici con l'uso concomitante di zidovudina + zalcitabina in pazienti non pretrattati con zidovudina.Tuttavia, in presenza della zidovudina la sensibilit� alla zalcitabina pu� essere ridotta a causa delle mutazioni del punto 215 ("resistenza a pi� farmaci").
I virus M41L/T215Y, K70R e T215Y sono stati trovati resistenti alla zidovudina e sensibili alla zalcitabina.
I valori della concentrazione inibente il 50% per la zalcitabina sono quintuplicati con i virus M41L/T215Y e T215Y in presenza della zidovudina.� stato riportato che la pregressa esposizione a didanosina, stavudina e lamivudina seleziona mutazioni ai codoni 65,74 e 184, rispettivamente.
Queste mutazioni conferiscono ridotta sensibilit� in vitro a zalcitabina.Non esiste potenziale resistenza crociata tra zalcitabina e gli inibitori della proteasi dell'HIV essendo diversi gli enzimi target coinvolti.
L'uso di zalcitabina in combinazione con zidovudina pi� l'inibitore della proteasi saquinavir appare ritardare la comparsa di resistenze a saquinavir in confronto alla combinazione della sola zidovudina pi� saquinavir.Farmacologia clinica L'uso di Hivid in combinazione con altri antiretrovirali si basa sui risultati clinici di 4 grandi studi randomizzati in doppio cieco sulla combinazione di Hivid con zidovudina o saquinavir (ACTG 175, Delta, CPCRA 007 e NV 14256) e sui dati di attivit� riportati da 2 studi di sperimentazione di Hivid in combinazione con saquinavir e/o zidovudina (ACTG 229 e NUCA 3002).
In questi studi la zalcitabina ha mostrato, relativamente ad altre sostanze antiretrovirali, degli effetti generalmente pi� elevati sul carico virale rispetto a quanto atteso in base alla conta CD4.
Ulteriori dati sono ottenuti da un altro studio con endpoint clinici (CAESAR) dove Hivid � stato associato a zidovudina + lamivudina +/- loviride e dai dati relativi a diversi studi pilota che hanno valutato Hivid in combinazione con altri antiretrovirali, compresi altri inibitori della proteinasi e altri inibitori della trascriptasi inversa di non-nucleosidici.Studi con endpoint clinici Gli studi ACTG 175, Delta e CPCRA 007 hanno confrontato i tassi di sopravvivenza e di progressione della malattia in pazienti affetti da HIV-1 trattati con zidovudina 200 mg tre volte al giorno somministrata in monoterapia o in combinazione con Hivid 0,750 mg tre volte al giorno.
Negli studi l'associazione zidovudina + Hivid � stata sensibilmente superiore rispetto alla monoterapia con zidovudina in termini di ritardo della progressione della malattia e di aumentata sopravvivenza.
Il massimo beneficio clinico di zidovudina + Hivid � stato osservato nei pazienti che non hanno mai assunto zidovudina in precedenza o che ne hanno assunta poca.Nello studio NV 14256, svolto in doppio cieco, sono stati randomizzati 940 pazienti cui veniva somministrato saquinavir o Hivid o saquinavir + Hivid.
Rispetto alla monoterapia con saquinavir, il trattamento con saquinavir + Hivid � stato associato a una riduzione del 75% del rischio di decesso (p=0,0001) e a una riduzione del 44% dell'endpoint combinato di progressione in AIDS o di decesso (p=0,0043).Ulteriori dati di supporto Benefici clinici o sull'attivit� del marker sono stati osservati in regimi con triplice terapia comprendenti Hivid in associazione con zidovudina+saquinavir (ACTG 229), zidovudina+lamivudina +/- loviride (CAESAR), e zidovudina + ritonavir (M94-208).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le caratteristiche farmacocinetiche della zalcitabina sono state valutate in studi condotti su pazienti con infezione da HIV secondo schemi posologici di 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,5 mg per os e di 1,5 mg endovena somministrati come infusione per un ora.Assorbimento e biodisponibilit� negli adulti Dopo somministrazione orale a pazienti con infezione da HIV, la biodisponibilit� media assoluta � stata superiore all'80% (range da 23% a 125%, n=19).
Si � riscontrata una riduzione del tasso di assorbimento di una dose orale di 1,5 mg di zalcitabina (n="2"0) quando la somministrazione � stata accompagnata da assunzione di cibo, con una diminuzione del 39% del picco medio delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax ) da 25,2 ng/ml (range da 11,6 a 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (range da 9,1 a 23,7 ng/ml), e con un aumento di due volte del tempo necessario a raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche, da 0,8 ore a digiuno a 1,6 ore quando il farmaco � assunto col cibo.
L'entit� media dell'assorbimento (riflessa dall'AUC) � calata del 14%.
Non si conosce la rilevanza clinica di questa diminuzione.Distribuzione negli adulti Il volume di distribuzione allo steady-state in seguito a somministrazione endovenosa di una dose di 1,5 mg di zalcitabina � mediamente di 0,534 ( � 0,127) l/kg.Il farmaco � legato alle proteine plasmatiche per meno del 4%, indicando che sono improbabili interazioni del farmaco dovute ad uno spiazzamento dei siti di legame.Campioni di liquor cerebrospinale prelevati da 2 a 3,5 ore dopo l'infusione endovenosa di 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg hanno evidenziato concentrazioni misurabili di zalcitabina.
Il rapporto di concentrazione fluido cerebro spinale (FCS)-plasma � risultato compreso tra 9% e 37% (media 20%); viene cos� dimostrato che la zalcitabina passa attraverso la barriera ematoencefalica.Metabolismo ed eliminazione negli adulti La zalcitabina � fosforilata all'interno delle cellule in zalcitabina trifosfato, substrato attivo per la transcriptasi inversa dell'HIV.
Le concentrazioni di zalcitabina trifosfato sono troppo basse per poter procedere alla loro quantificazione dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo.Non � stato ancora completamente chiarito il metabolismo della zalcitabina nell'uomo.
La zalcitabina non viene metabolizzata in modo significativo dal fegato.
L'escrezione renale � la principale via di eliminazione ed � responsabile della clearance di circa il 70% di una dose radiomarcata somministrata per os (cio� della radioattivit� totale) entro le 24 ore successive alla somministrazione.
L'emivita media di eliminazione � di due ore e varia normalmente tra 1 e 3 ore nei singoli pazienti.
La clearance corporea media dopo una dose endovenosa � di 285 ml/min.
Meno del 10% della dose radiomarcata di zalcitabina � rintracciabile nelle feci.Risultati ottenuti in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <55 ml/min) indicano che in queste condizioni l'emivita � risultata prolungata (fino a 8,5 ore) rispetto a quelli con normale funzionalit� renale.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche � risultato maggiore in alcuni pazienti dopo una singola dose.
Nei pazienti con funzionalit� renale normale, le propriet� farmacocinetiche della zalcitabina non sono state modificate dalla somministrazione multipla di tre dosi al giorno.
L'accumulo del farmaco nel plasma, con questo schema di somministrazione, � risultato trascurabile.Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche Nei bambini le concentrazioni plasmatiche di zalcitabina sono pi� basse e l'emivita � pi� breve rispetto agli adulti a dosaggi comparabili, suggerendo che zalcitabina pu� essere eliminata pi� rapidamente nei bambini rispetto agli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli animali per sperimentazioni sono, proprio per la loro specie, piuttosto insensibili al potenziale tossicologico della zalcitabina: i livelli plasmatici pi� bassi della zalcitabina associati ad effetti collaterali corrispondono nel ratto a 462 volte l'esposizione umana, nei cani a 1825 volte e a 21 volte nella scimmia cinomolgus.Carcinogenesi Alte dosi di zalcitabina, somministrate per tre mesi a topi B6C3F1 (comportanti concentrazioni plasmatiche di oltre 1000 volte quelle viste nei pazienti che prendono le dosi raccomandate di Hivid) inducono un aumento dell'incidenza del linfoma timico.
Sebbene la patogenesi dell'effetto sia incerta, una predisposizione al linfoma del timo indotto chimicamente e ad elevate percentuali di neoplasie linforeticolari spontanee � stata notata precedentemente in questo ceppo di topo.
Il linfoma � stato identificato come una conseguenza dell'infezione da HIV nell'uomo.
Questo rappresenta pi� facilmente una conseguenza immunosoppressione prolungata e non della terapia antivirale.Mutagenesi Sono stati eseguiti i test di Ames utilizzando sette diversi ceppi, con o senza attivazione metabolica, senza riscontrare alcuna evidenza di mutagenicit�.
Non � stata riscontrata mutagenicit� nemmeno nei test eseguiti sulle cellule polmonari delle cavie, con o senza attivazione metabolica, e su quelle del linfoma del topo.
� stato anche eseguito un esame di sintesi non programmata del DNA negli epatociti del ratto senza riscontrare incrementi nella ricostituzione del DNA.
I linfociti del sangue periferico umano sono stati esposti a zalcitabina, con o senza attivazione metabolica, e sono stati riscontrati aumenti dose dipendenti di aberrazione cromosomica con dosi di 1,5 mcg/ml e maggiori.
Somministrazioni orali di zalcitabina di 2500 e 4500 mg/kg sono risultate clastogene nel test del micronucleo nel topo.Fertilit� Sono state valutate la fertilit� e la performance riproduttiva nel ratto con concentrazioni plasmatiche fino a 2142 volte superiori a quelle ottenute con la dose massima consigliata nell'uomo basata su misurazioni delle AUC.
Non sono stati riscontrati effetti avversi sul tasso di concepimento o sulla performance riproduttiva in genere.
Concentrazioni plasmatiche equivalenti o maggiori di 485 volte la dose massima consigliata nell'uomo sono state associate a tossicit� embrionale.Tossicit� embrionale e teratogenicit� Hivid � teratogeno nelle specie testate (topo, ratto).
Una variet� di malformazioni strutturali (agli arti, al cervello e craniofacciali) si sono sviluppate dopo esposizioni elevate.Tossicit� pre- e post-natale In uno studio su ratti durante l'ultima fase della gestazione e l'allattamento si sono avute alterazione della memoria e dell'apprendimento.
Per questo tipo di osservazioni non � stato stabilito un chiaro effetto della dose.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite da 0,375 mg Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura.Compresse film-rivestite da 0,750 mg Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite da 0,750 mg5 anni.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Flaconi in vetro: conservare a temperatura compresa tra 15 e 30 �C.Blister in alluminio: conservare tra 15 e 25 �C, al riparo dall'umidit�.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite da 0,375 mg da 0,750 mgConfezione non in commercio.Flaconi di vetro con tappo di chiusura a vite, munito di essicante, contenenti 100 compresse film-rivestite.Blister in alluminio presente su entrambi i lati.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

-----�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ROCHE S.p.A.Piazza Durante, 11 - 20131 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

100 compresse film-rivestite 0,750 mg AIC n.
028624029�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

100 compresse film-rivestite 0,375 mg: 25 maggio 1995.100 compresse film-rivestite 0,750 mg: 25 maggio 1995.�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

19 Novembre 1997

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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