HUMOFERON
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� HUMOFERON

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Principio attivo: interferone umano linfoblastoide, 3 Mega Unità, 5 Mega Unità o 10 Mega Unità in 1 ml in ogni flaconcino, (1 Mega Unità (MU) = 1 x 106 Unità Internazionali di interferone linfoblastoide con riferimento alla Preparazione Internazionale di Riferimento dell'interferone linfoblastoide Ga 23-901-532 dell'OMS).
La sostanza rispetta gli Standard di Controllo per l'interferone Namalwa, della Wellcome Foundation Limited.Gli esami di Controllo di Qualità condotti sul semilavorato assicurano quanto segue: purezza: non inferiore al 95% specifica RP HPLC.
L'aspetto del cromatogramma è in linea con quello del Riferimento.I cinque sottotipi maggiori costituiscono il 50-85% del totale

alfa 2b 19-37%
alfa 2l 8-20%
alfa 10 8-21%
alfa 7 11-20%
alfa 17 11-20%

I quattro sottotipi minori costituiscono il 15-35% del totale

alfa 14 2-13%
alfa 5 4-13%
alfa 8 2-14%
alfa 1 1-16%

Questi nove sottotipi costituiscono più del 90% dell'area totale del cromatogrammaG - 75 Sephadex Picco A 32-42%Focalizzazione isoelettrica Le nove bande maggiori dello standard di riferimento devono essere presenti.
Tutte le bande significative del campione devono essere presenti nello standard di riferimento e devono essere all'interno di 2 unità pI delle loro rispettive posizioni nello standard di riferimento come determinato usando gli indici di calibrazione del pI.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione limpida incolore da somministrare per iniezione intramuscolare o sottocutanea.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

L'Humoferon � indicato per il trattamento di pazienti con tricoleucemia.L'Humoferon � indicato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica in fase cronica.
Il trattamento � risultato in un miglioramento della sopravvivenza globale se confrontato con la chemioterapia citotossica convenzionale (mediana della sopravvivenza 59 versus 38 mesi; sopravvivenza globale p = 0,001).L'Humoferon � indicato per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica attiva B, che hanno gli indici di replicazione virale, es.
quelli che sono positivi per HBV-DNA, DNA polimerasi o HBeAg.L'Humoferon � indicato per il trattamento di pazienti con epatite cronica C (Non-A Non-B).
L'efficacia � stata dimostrata sulla base della normalizzazione delle aminotransferasi sieriche, della clearance dell'HCV-RNA sierico e di miglioramenti nell'istologia epatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Iniezioni successive devono essere eseguite alternando le sedi di inoculazione.Alcuni pazienti sembrano sopportare meglio gli effetti collaterali correlati all'interferone se la somministrazione viene effettuata la sera.La via di somministrazione sottocutanea � pi� accettabile e comoda rispetto alla via intramuscolare, per l'autosomministrazione da parte del paziente.
Posologia negli adulti Tricoleucemia La dose raccomandata per l'induzione della remissione � di 3 MU al giorno per via sottocutanea o intramuscolare.Dopo l'iniziale miglioramento degli indici ematologici periferici (generalmente dopo 12 o 16 settimane) la dose pu� essere somministrata tre volte la settimana per un ulteriore periodo durante il quale ci si pu� attendere ulteriore miglioramento a livello del midollo osseo.La normalizzazione del quadro ematologico � prevedibile nei pazienti che non hanno beneficiato della splenectomia e in quelli con splenomegalia palpabile, nei quali ci si pu� attendere una riduzione delle dimensioni della milza.Sono anche stati utilizzati con successo regimi di dosaggio alternativi.
Uno studio randomizzato ha confrontato il dosaggio di 2,0 MU/m2 di superficie corporea al d� per un mese e successivamente tre volte la settimana, con un dosaggio pari a 0,2 MU/m2 di superficie corporea somministrato con le stesse modalit�.
Esso ha dimostrato un'efficacia antileucemica maggiore, ad un anno, del regime di dosaggio pi� elevato, bench� gli effetti collaterali fossero minori con la dose pi� bassa.
(Vedi anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Per ottenere la scomparsa delle cellule capellute dal midollo, possono rendersi necessari trattamenti prolungati per 6 mesi o pi�.
Studi hanno suggerito una chiara correlazione tra il grado di risposta ottenuta e la dose cumulativa somministrata.Leucemia mieloide cronica Il trattamento con l'Humoferon dovrebbe iniziare una volta che � stato raggiunto il controllo iniziale dei leucociti con valori di 4-20x109 /l per un periodo di almeno 4 settimane usando la chemioterapia citotossica, ad es.
dosi convenzionali di busulfan o idrossiurea.
Se a questo scopo � usato il busulfan ci dovrebbe essere un intervallo di almeno 4 settimane tra l'interruzione del busulfan e l'inizio del trattamento con l'Humoferon.
Se il numero dei leucociti o delle piastrine sta ancora calando dopo questo intervallo, l'inizio del trattamento con l'Humoferon dovrebbe essere ritardato ulteriormente fino a che la conta sia stabile.Per le prime 3 settimane di terapia, la dose raccomandata � di 3 MU al d� per via sottocutanea.Dopo 3 settimane, deve essere ricercata la dose atta a mantenere la conta dei leucociti tra 2 e 5x109 /l.L'adattamento del dosaggio pu� essere fatto modificando la dose giornaliera e anche variando il numero di giorni di ciascuna settimana in cui somministrare la dose.Negli studi clinici a lungo termine, la dose media settimanale aveva approssimativamente un valore mediano di 21 MU.In caso di intolleranza o citopenia grave la dose totale settimanale deve essere ridotta.Se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 2x109 /l, la dose totale settimanale deve essere ridotta.
La somministrazione dell'Humoferon deve essere interrotta se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 1x109 /l e ripresa quanto la conta superi di nuovo il valore di 2x109 /l.Se la conta delle piastrine scende sotto il valore di 50x109 /l, la dose totale settimanale deve essere ridotta.
La somministrazione dell'Humoferon deve essere interrotta se la conta delle piastrine scende sotto il valore di 25x109 /l e ripresa quando la conta supera valori di 50x109 /l.Se la conta dei leucociti sale sopra valori di 30x109 /l, dovrebbe essere associata all'Humoferon la chemioterapia con Idrossiurea o Busulfan, a dosi convenzionali, fino a che la conta dei leucociti non si stabilizzi a valori compresi tra 4 e 20x109 /l per un periodo di 4 settimane.
La chemioterapia pu� poi essere sospesa, tuttavia la somministrazione deve essere ripetuta allo stesso modo quando la conta dei leucociti supera i valori di 30x109 /l.
Si raccomandano conte ematiche settimanali quando si inizia il trattamento di associazione con l'Humoferon e farmaci citotossici, e se si verifica mielosoppressione significativa, correlata alla chemioterapia, quest'ultima deve essere interrotta e sospesa fino alla normalizzazione del quadro ematologico secondo normale pratica clinica (si vedano le informazioni prescrittive relative al busulfan e all'idrossiurea).L'Humoferon va continuato indefinitamente fino a quando la conta leucocitaria non � pi� controllabile (anche in presenza di chemioterapia aggiuntiva), o fino a quando compaiono segni di accelerazione o trasformazione blastica.Sebbene vi sia una limitata esperienza clinica dosi di 3 o 6 MU (sporadicamente 9MU) al giorno sono state usate con successo per ottenere il controllo iniziale della conta leucocitaria.
In caso di intolleranza, si deve considerare la riduzione della dose secondo quanto sopra specificato.Per ottenere una risposta citogenetica in termini di soppressione delle cellule positive per il cromosoma filadelfia (PH) nel midollo osseo, pu� essere richiesto il trattamento prolungato per almeno 6 mesi e spesso pi� lungo.Epatite Cronica B Si raccomanda generalmente un ciclo di 10-15 MU (fino a 7,5 MU/m2 di superficie corporea), tre volte la settimana per 12 settimane, per via sottocutanea o intramuscolare.Sono stati utilizzati anche periodi di trattamento pi� prolungati, fino a sei mesi, con dosaggi pi� bassi (da 5 a 10 MU, fino a 5 MU/m2 di superficie corporea, tre volte la settimana), che possono essere preferibili per pazienti che non tollerano le dosi pi� elevate.Un modo accettabile per iniziare il trattamento pu� essere l'utilizzo di dosi giornaliere crescenti, per un periodo iniziale solitamente pari a cinque giorni, ma prolungabile fino a 28 giorni per il trattamento pi� lungo.Epatite Cronica C (Non-A Non-B) Non � stato ancora stabilito lo schema di trattamento ottimale dell'epatite cronica C (Non-A Non-B) con gli Interferoni.� consigliabile un ciclo di 5 MU tre volte la settimana per 48 settimane, con iniezione sottocutanea (o intramuscolare).
Una buona risposta pu� essere ancora ottenuta in alcuni pazienti con una dose alternativa, quale 3 MU tre volte la settimana per 48 settimane.
Anche in pazienti nei quali si ritiene ci possa essere una ridotta tollerabilit� della dose pi� elevata, pu� essere pi� adeguata la posologia di 3 MU tre volte la settimana.L'esperienza clinica indica che la terapia con l'Humoferon pu� determinare un effetto sulla ALT alla fine del trattamento in una percentuale di pazienti fino al 50%.
Approssimativamente met� di questi pazienti manterranno una risposta prolungata della ALT dopo il trattamento.Il 50% circa dei pazienti affetti da HCV, trattati con Humoferon, mostra un miglioramento prolungato dell'infiammazione epatica all'esame istologico.Posologia nei bambini Tricoleucemia Non � nota l'evenienza della patologia nel bambino.Leucemia Mieloide Cronica L'Humoferon � stato usato nei bambini con leucemia mieloide cronica PH positiva, alle dosi consigliate per gli adulti, bench� i dati siano limitati.Epatite Cronica B In bambini con epatite cronica B sono stati somministrati dosaggi fino a 10 MU/m2 di superficie corporea.
Comunque l'efficacia della terapia non � stata ancora dimostrata.Epatite Cronica C (Non-A Non-B) L'Epatite Cronica C (Non-A Non-B) � rara nel bambino.
Non ci sono informazioni sul trattamento.Posologia negli anziani I pazienti anziani possono mostrare una ridotta tollerabilit� agli effetti collaterali dell'interferone, particolarmente a quegli effetti che sono cumulativi.
Tali pazienti devono perci� essere controllati frequentemente durante il trattamento.
Nei pazienti particolarmente soggetti agli effetti collaterali del principio attivo deve essere ridotto il dosaggio ed eventualmente si deve interrompere il trattamento con Humoferon.Sebbene sia necessaria attenzione nel trattare i pazienti anziani di et� � 65 anni con leucemia mieloide cronica, l'esperienza clinica indica che essi ottengono un beneficio in termini di sopravvivenza simile a quello dei pazienti pi� giovani, con tolleranza al trattamento confrontabile.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Tricoleucemia e Leucemia Mieloidein fase cronica: l'Humoferon non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilit� accertata al prodotto o ad uno dei suoi componenti.
Oltre all'ipersensibilit� accertata, non ci sono altre controindicazioni all'uso dell'Humoferon nella tricoleucemia o nella leucemia mieloide cronica.Epatite Cronica B ed Epatite Cronica C: storia di ipersensibilit� all'interferone alfa-n1 (lns), o ad un qualsiasi componente della specialit�.Gravi malattie cardiache preesistentiGravi disfunzioni renali o epaticheEpilessia e/o compromissione della funzionalit� del sistema nervoso centraleEpatite cronica con cirrosi epatica avanzata scompensataEpatite cronica in pazienti in trattamento immunosoppressivo o sottoposti di recente a terapia con agenti immunosoppressivi, con l'esclusione di una recente interruzione di un trattamento a breve termine con corticosteroidi.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Speciali precauzioni d'uso: nessuna.Avvertenze speciali: Si consiglia estrema cautela nell'utilizzo di Interferoni alfa per il trattamento di pazienti affetti da concomitanti malattie renali, cardiovascolari o epatiche gravi, da malattie del sistema nervoso centrale, o con storia di preesistenti disturbi mentali.
In considerazione dei rari casi di aritmia cardiaca o di infarto del miocardio, verificatisi in pazienti trattati con l'interferone linfoblastoide umano, � prudente effettuare, nei pazienti con preesistente malattia cardiaca, un ECG prima di iniziare e durante il trattamento.
Se insorgono problemi durante il trattamento di pazienti con patologie concomitanti quali quelle riferite, deve essere considerata la possibilit� di ridurre o di interrompere temporaneamente la somministrazione.Nei pazienti affetti da tricoleucemia, � importante monitorare attentamente l'emocromo nelle prime 6 settimane di trattamento; successivamente, l'effetto soppressivo degli Interferoni alfa sul midollo osseo potr� essere controbilanciato dal miglioramento dello stato leucemico, con tendenza alla normalizzazione dei parametri ematologici.
Nei pazienti che all'esordio si presentano con neutropenia o piastrinopenia gravi o potenzialmente pericolose per la vita, � preferibile iniziare il trattamento con dosi pi� basse di Humoferon, particolarmente nei pazienti non ospedalizzati, che non possono usufruire di assistenza medica immediata.Nel corso del trattamento della leucemia mieloide cronica con l'Humoferon, l'emocromo deve essere valutato settimanalmente nelle prime 3 settimane e poi almeno una volta al mese, o pi� frequentemente, se si verifica citopenia.
Nel caso di incrementi della dose sopra le 3 MU al d�, il paziente deve essere controllato settimanalmente fino a che la tollerabilit� al farmaco non sia stata stabilita.Citopenie gravi, con o senza aplasia midollare, sono state osservate assai raramente, in pazienti con leucemia mieloide cronica trattata con l'interferone linfoblastoide umano subito dopo terapia con busulfan.
� importante un attento monitoraggio della conta ematica nei pazienti in cui viene praticata l'induzione con busulfan, per assicurarsi che le conte leucocitarie e delle piastrine si siano stabilizzate prima di iniziare il trattamento con Humoferon.� necessaria prudenza quando il busulfan o l'idrossiurea sono reintrodotti in associazione all'Humoferon e si raccomanda un esame settimanale dell'emocromo.Nel corso del trattamento con l'Humoferon per epatite cronica B ed epatite cronica C, � allo stesso modo importante monitorare l'emocromo e la funzionalit� epatica per tutta la durata del trattamento.Attenzione � richiesta per il trattamento di pazienti con patologie autoimmuni preesistenti accertate, ad esempio patologie tiroidee, poich� sono stati segnalati rari casi di esacerbazione della malattia.L'efficacia contro le infezioni da virus dell'epatite B e da virus dell'epatite C (Non-A Non-B) non � stata ancora dimostrata in pazienti con compromissione del sistema immunitario (es.
per terapia in atto o recente con farmaci immunosoppressivi, - escluso un trattamento steroideo pregresso di breve durata - o per infezione da virus dell'immunodeficienza umana -HIV).Come per le altre preparazioni di interferone alfa, particolare attenzione deve essere posta nell'utilizzo di Humoferon in combinazione con la vinblastina.
Con l'utilizzo di dosi relativamente elevate di vinblastina e interferone linfoblastoide umano, � stata segnalata mielosoppressione pericolosa per la vita (raramente fatale).Particolare attenzione � richiesta per il trattamento di pazienti asmatici, poich� occasionalmente sono stati riportati casi di aggravamento della malattia dopo somministrazione di interferone alfa.� prudente assicurare il mantenimento di un'adeguata idratazione.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Gli interfoni alfa possono modificare l'attivit� di alcuni enzimi.
In particolare, riducono quella dei citocromi P450.
Il metabolismo, da parte di questi sistemi enzimatici, di farmaci quali la cimetidina, la fenitoina, il warfarin, la teofillina, il diazepam e il propranololo, pu� pertanto risultare compromesso nei pazienti in terapia con interferoni alfa.
Numerosi farmaci citotossici, come ad esempio la ciclofosfamide, sono ugualmente metabolizzati da questi enzimi.� stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di dosi relativamente elevate di vinblastina con l'interferone linfoblastoide umano pu� determinare una grave mielosoppressione.Nel trattamento della leucemia mieloide cronica, l'utilizzo dell'interferone linfoblastoide umano, immediatamente successivo al Busulfan, ha determinato occasionalmente aplasia del midollo osseo e pertanto l'associazione dei due farmaci deve essere considerata potenzialmente gravemente mielotossica.
Se viene somministrata una chemioterapia insieme all'Humoferon per mantenere il controllo della conta leucocitaria, deve essere controllato frequentemente l'emocromo per assicurarsi che non si verifichi grave mielosoppressione.Nel trattamento dell'epatite cronica da virus B, l'evenienza di una patologia acuta epatite-simile presenta un rischio teorico di interazione addittiva con farmaci epatotossici e di ulteriore compromissione del metabolismo epatico del farmaco.Insufficienza renale progressiva � stata segnalata in pazienti che ricevevano contemporaneamente dosi elevate di aciclovir.
La somministrazione contemporanea di interferoni e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale ha determinato, occasionalmente, gravi ed inattese modificazioni dello stato mentale.Durante il trattamento dell'epatite cronica da virus di tipo B con l'Humoferon, deve essere evitata la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressivi, inclusi i corticosteroidi, che possono intensificare la replicazione virale.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La somministrazione quotidiana dell'Humoferon con dosaggi fino a 2,5 MU/kg di peso corporeo nella scimmia rhesus gravida (in un gruppo dal giorno 21 al giorno 50 e in un secondo gruppo dal giorno 51 al giorno 130 di gravidanza) non ha evidenziato nella prole effetti teratogeni o di altro tipo, sebbene sia stato osservato un aumento nell'incidenza di aborti e di nati-morti alle dosi pi� elevate (2,5 MU/kg di peso corporeo al d�).Non sono stati condotti studi sugli animali per stabilire se l'interferone linfoblastoide umano abbia effetti sulla fertilit�.Non si hanno informazioni circa l'uso dell'interferone linfoblastoide umano durante la gravidanza umana.
Tuttavia, dati i suoi rilevanti effetti fisiologici e metabolici, l'Humoferon deve essere considerato come un farmaco che pu� provocare danni al feto e i pazienti devono essere consigliati di conseguenza.
I benefici attesi per la madre dovrebbero essere confrontati con i possibili rischi per il feto.
Si debbono raccomandare adeguate precauzioni contraccettive quando un componente della coppia stia effettuando terapia con l'Humoferon.A causa del decorso prolungato dell'epatite cronica B e della disponibilit� dell'immunizzazione contro l'epatite B per il neonato, l'uso dell'Humoferon per il trattamento dell'epatite cronica B durante la gravidanza non � raccomandabile.Non si hanno dati circa l'escrezione dell'interferone nel latte umano a seguito di terapia con l'Humoferon.
Pertanto le donne che allattano devono essere consigliate opportunamente e i possibili rischi confrontati con i vantaggi del trattamento.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Poich� gli interferoni alfa possono avere effetti sulle funzioni del sistema nervoso centrale, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o di operare su macchinari fino a che non sia stata saggiata la loro tolleranza al trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L'Humoferon, come gli altri interferoni alfa � un mediatore molto attivo di eventi biologici ed il suo uso pu� essere associato a gravi effetti collaterali, specialmente quando venga somministrato ad alte dosi.Gli effetti collaterali pi� frequentemente riportati con l'utilizzo dell'interferone linfoblastoide umano e di altre preparazioni di interferoni alfa comprendono febbre, sensazioni di freddo, occasionalmente brividi, cefalea, malessere e mialgie, tutti sintomi tipici di un episodio influenzale.
Questi effetti collaterali acuti possono essere generalmente ridotti o eliminati con la somministrazione contemporanea di paracetamolo e tendono a diminuire con il proseguimento della terapia.
Al contrario talvolta il proseguimento della terapia pu� portare a letargia, astenia, artralgia e facile affaticabilit� accompagnate da anoressia e perdita di peso.Gli interferoni alfa hanno un effetto soppressivo sul midollo osseo che determina un abbassamento della conta dei leucociti, specialmente dei granulociti, del numero delle piastrine e, meno comunemente, della concentrazione dell'emoglobina.
Inoltre si sono verificate anomalie della coagulazione.Tale situazione pu� comportare un aumentato rischio di infezioni e di emorragie.Possono verificarsi marcati effetti sul sistema nervoso centrale, quali anomalie dell'EEG, con aumento dell'attivit� dell'onda lenta, depressione grave, confusione, apatia e coma.
Occasionalmente, possono verificarsi convulsioni che, nei bambini, possono essere indotte dalla febbre.
Sono stati segnalati rari casi di disturbi motori (comprese disfunzioni di tipo extrapiramidale e cerebellare) in pazienti affetti da cancro trattati con l'interferone linfoblastoide umano.La somministrazione di interferoni alfa pu� causare ipotensione, ipertensione o aritmie in alcuni soggetti.
In pazienti in terapia con interferoni alfa, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari quali infarto del miocardio, accidenti cerebro-vascolari ed ischemia periferica.Durante il trattamento con gli interferoni alfa, si sono verificati nausea, vomito e diarrea.Gli interferoni alfa possono determinare un aumento degli enzimi epatici generalmente transitorio, pi� raramente marcato e persistente.
Molto raramente � stata segnalata necrosi epatica.In rare occasioni, in pazienti trattati con l'interferone linfoblastoide umano sono stati rilevati innalzamenti dei livelli di creatinina sierica.In pazienti affetti da mielomatosi, con precedente disfunzione renale di vario grado, sono state osservate raramente, insufficienza renale e/o sindrome nefrosica durante il trattamento con l'interferone linfoblastoide umano.A dosaggi molto elevati (da 100 a 200 MU) somministrati ripetutamente per infusione endovenosa, sono state osservate ipocalcemia e iperkaliemia.In alcuni pazienti si sono osservate reazioni locali nel punto di iniezione.Alopecia si manifesta occasionalmente come effetto collaterale tardivo.Altri eventi meno comuni, osservati in pazienti in terapia con interferoni alfa, comprendono fenomeno di Raynaud, dispnea, urticaria, eritema nodoso, eruzioni cutanee, prurito, psoriasi, mucositi, disturbi isolati di nervi periferici e alterazioni dei livelli di ormone antidiuretico.A seguito della somministrazione di interferone alfa, si sono verificati casi isolati di fenomeni autoimmuni di vario tipo, ad es.
piastrinopenia immune, anemia emolitica, ipotiroidismo.
In alcuni pazienti con fenomeni autoimmuni preesistenti sono stati osservati casi isolati di riacutizzazione.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non ci sono segnalazioni di sovradosaggio, ma dosi elevate e ripetute di interferone-alfa sono associate a letargia profonda, affaticamento, prostrazione e coma.
Questi pazienti debbono essere ricoverati per osservazione e trattati con le terapie di supporto del caso.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il meccanismo d'azione dell'interferone alfa nella tricoleucemia non � noto.
La rapida scomparsa delle cellule capellute dal sangue all'inizio del trattamento suggerisce un effetto diretto dell'interferone conseguente al legame cellulare, specialmente in considerazione del fatto che � noto che, sulla superficie delle membrane cellulari delle cellule capellute maligne, sono presenti abbondanti recettori per l'interferone.
L'effetto antileucemico che ne risulta pu� essere determinato dalla riduzione della sensibilit� delle cellule capellute allo stimolo da parte dei fattori di crescita prodotti dalle stesse cellule (effetto autocrino) o da cellule differenti (effetto paracrino), da un cambiamento verso uno stato pi� differenziato e da una riduzione della proliferazione cellulare.Il meccanismo di azione dell'interferone alfa nella leucemia mieloide cronica non � pienamente conosciuto.
Fra le possibilit� vi sono: la inibizione dell'ultimo stadio della cellula progenitrice della leucemia mieloide cronica, sia direttamente che mediante interruzione dell'effetto di feedback autocrino, il potenziamento delle cellule T per inibire la proliferazione delle cellule della leucemia mieloide cronica, e la modulazione delle interazioni fra cellule progenitrici della leucemia mieloide cronica e cellule stromali del midollo osseo, che porta ad un arresto della crescita ed alla ripopolazione del midollo con i normali progenitori.Il meccanismo d'azione dell'interferone alfa nel trattamento dell'epatite cronica B � ancora poco chiaro, ma sembra consistere sia in un effetto diretto antivirale che in azioni immunomodulatrici.Il meccanismo d'azione dell'interferone alfa nel trattamento dell'epatite cronica C (Non-A Non B) non � stato ancora determinato; si ritiene comunque che esso consista principalmente in un effetto antivirale sostenuto da effetti immunomodulatori.Anticorpi all'Humoferon I pazienti trattati con l'Humoferon sviluppano molto raramente anticorpi neutralizzanti, pertanto il farmaco sembra avere bassa immunogenicit�.
Nei successivi controlli del siero di circa 1500 pazienti, che avevano ricevuto l'interferone linfoblastoide umano per patologie benigne e maligne, � stata riscontrata un'incidenza anticorpale globale pari al 2%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

C'� una considerevole variabilit� nella cinetica degli interferoni alfa tra pazienti diversi.
Inoltre, i livelli sierici assoluti possono essere meno significativi come misura dell'attivit� biologica dell'interferone alfa che l'induzione di certi enzimi cellulari quali la 2', 5'-oligoadenilato sintetasi (2-5A sintetasi) o la proteina umana Mx.
A seguito della somministrazione intramuscolare o sottocutanea, i livelli sierici massimi sono raggiunti di solito entro 4-8 ore dalla somministrazione, ma possono dar luogo ad una fase di plateau, come risultato di un assorbimento limitato dal sito di somministrazione.Di conseguenza, l'emivita plasmatica misurata varia considerevolmente, in un intervallo approssimativo di 4-12 ore, sebbene l'emivita reale di eliminazione possa essere stimata intorno a 3-4 ore.
Dopo somministrazione dell'Humoferon per via intramuscolare e sottocutanea si riscontrano livelli sierici e farmacocinetiche simili di interferone alfa.
Quando l'interferone linfoblastoide umano � somministrato alla dose giornaliera raccomandata per il trattamento della tricoleucemia, il massimo dei valori sierici di equilibrio � compreso tra 30 e 90 U.I./ml.
Il range di dosi consigliate per il trattamento dell'epatite cronica B determina concentrazioni sieriche massime di 200-300 U.I./ml.
L'interferone alfa non � dosabile nelle urine, salvo che raramente in casi di gravi malattie renali.
In uno studio di 20 pazienti di et� compresa tra 29 e 81 anni, con valori di clearance della creatinina compresi tra 15 e oltre 100 ml/min, non sono emersi effetti della funzione renale o dell'et� sui parametri di farmacocinetica dell'interferone linfoblastoide umano nell'intervallo 3-10 MU.Sono state calcolate delle stime di clearance totale, non corrette per la biodisponibilit� (CL/b); in due studi differenti sono stati trovati dei valori medi di 57 ml/min/m2 e di circa 2 ml/min/kg, rispettivamente.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Insolitamente, gli interferoni alfa sono specie-specifici.
Inoltre, la somministrazione di una proteina eterologa ai primati e ai roditori determina la produzione di anticorpi circolanti.
Questi fattori limitano considerevolmente il valore predittivo delle informazioni precliniche.
Gli studi condotti sugli animali non hanno dimostrato alcun particolare effetto tossico o farmacologico.a) Cancerogenicit� Non sono stati condotti studi sugli animali per stabilire se l'interferone linfoblastoide umano abbia potenziale cancerogeno.b) Mutagenicit� L'interferone linfoblastoide umano non si � rilevato mutageno al test di Ames.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Eccipienti: cloruro di sodio - Farmacopea Europeatris (idrossimetil) ammino metano - Farmacopea Statunitenseglicina - Farmacopea Britannicasoluzione di albumina umana - Farmacopea Europea(equivalente a proteine totali)acqua per preparazioni iniettabili - Farmacopea Europea�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non applicate.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni a 2-8 �C.L'Humoferon non contiene conservanti, pertanto ogni flaconcino parzialmente utilizzato deve essere scartato dopo aver prelevato la dose necessaria.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare al riparo dalla luce tra 2 e 8 �C.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

L'Humoferon � contenuto in flaconcini da 1 ml di vetro (bianco neutro) di tipo 1 Ph.
Eur., richiusi da un tappo rosso di gomma naturale/butilica, con una ghiera in alluminio e capsula in polipropilene.Flaconcino di vetro da1 ml contenente 3 MU Flaconcino di vetro da 1 ml contenente 5 MU Flaconcino di vetro da 10 ml contenente 10 MU �

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non applicabile.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma (RM)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

3 MU AIC n.
0273810195 MU AIC n.
02738103310 MU AIC n.
027381021�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica su indicazione di un centro ospedaliero.�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

3 e 10 MU: prima autorizzazione: aprile 1990 - Rinnovo: giugno 19955 MU: prima autorizzazione :marzo 1997�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto.�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 1997

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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