Humira 40mg sol ini in siringa prer
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

HUMIRA

HUMIRA  

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab. Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovary). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovarys).Per l’elenco degli eccipienti vedere paragrafo 6.1. 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.

Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Artrite reumatoide: Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per: il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata. il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti. Artrite psoriasica: Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARDs) è stata inadeguata. Spondilite anchilosante: Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.

Artrite reumatoide:Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per:il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata.
Il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.Artrite psoriasica:Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARDs) è stata inadeguata.Spondilite anchilosante:Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata. 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante. Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta. Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Adulti: Artrite reumatoide: La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con Humira. Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira.
Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana. Artrite psoriasica e spondilite anchilosante: La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica e spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea. Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Nei pazienti in cui la risposta al trattamento entro questo periodo di tempo non sia risultata adeguata, si deve valutare attentamente la necessità di istituire una terapia continuata. Pazienti anziani: Non sono richieste modifiche del dosaggio. Bambini e adolescenti: Non esistono esperienze nei bambini. Insufficienza renale e/o epatica: Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione.
Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante.
Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta.Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti  possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Adulti:Artrite reumatoide:La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con Humira.Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di  terapia con Humira.  Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento  della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.Artrite psoriasica e spondilite anchilosante:La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica e spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Nei pazienti in cui la risposta al trattamento entro questo periodo di tempo non sia risultata adeguata, si deve valutare attentamente la necessità di istituire una terapia continuata.Pazienti anziani:Non sono richieste modifiche del dosaggio.  Bambini e adolescenti:Gli effetti di Humira non sono stati studiati in questa categoria di pazienti.
Di conseguenza, si sconsiglia l’uso di Humira in pazienti d’età inferiore ai 18 anni finchè non siano disponibili  ulteriori dati.Insufficienza renale e/o epatica:Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione.
Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4). 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4). 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Infezioni: I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira.
Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo. La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti.
In caso d’insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l’infezione non è controllata.
I medici dovrebbero porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi. Sono stati riportati casi d’infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con Humira. Gravi infezioni: In studi clinici è stato dimostrato un aumentato rischio di infezioni gravi in pazienti in trattamento con Humira e l’esperienza post-marketing disponibile supporta questi dati.
Sono di particolare importanza infezioni come polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Tubercolosi: Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che utilizzano Humira.
E’ stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era extra-polmonare, per es.
disseminata. Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es.
il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
Si raccomanda che l’esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3). In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un’adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia. I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es.
tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare. Altre infezioni opportunistiche: Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche serie e gravi associate alla terapia con Humira, per esempio polmonite da Pneumocystis carinii, istoplasmosi diffusa, listeriosi e aspergillosi. Se un paziente che utilizza Humira mostra prolungati/atipici sintomi/segni di infezione o deterioramento generale, devono essere considerate prevalenti le condizioni opportunistiche. Eventi neurologici : I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti. Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza. Reazioni allergiche: Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche.
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale (latex, lattice).
Può causare gravi reazioni allergiche. Immunosoppressione: In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili. Neoplasie e malattie linfoproliferative: Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie nè che hanno continuato il trattamento con Humira, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti dovrebbe essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente anti-TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo.
Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori. Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo. Reazioni a carico del sistema emopoietico: In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira. Vaccinazioni: Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23.valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira.
Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi. Insufficienza cardiaca congestizia: In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata.
Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia.
Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA).
Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia. Processi autoimmuni: Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni.
Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8). Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra: Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti- TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collateralia simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata. Interventi chirurgici: Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche.
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si dovrebbe considerare la lunga emivita di adalimumab.
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con Humira, dovrebbe essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni.
C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.

Infezioni: I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira.
Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo.La terapia con Humira non va iniziata in  pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo.I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti.
In caso d’insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l’infezione non è controllata.
I medici dovrebbero porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni.Sono stati riportati casi d’infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti  trattati con Humira.Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es.
il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
Si raccomanda che l’esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un’adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia.I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es.
tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare.
Eventi neurologici:I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti.
Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.Reazioni allergiche:Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche.
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale (latex, lattice).
Può causare gravi reazioni allergiche.Immunosoppressione:In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.Neoplasie e malattie linfoproliferative:Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo.
Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie nè che hanno continuato il trattamento con Humira, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti dovrebbe essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).Reazioni a carico del sistema emopoietico:In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.Vaccinazioni:Sessantuno pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati sottoposti a vaccinazione pneumococcica in corso di terapia con Humira e metotressato.
La maggior parte dei pazienti trattati con Humira è stata in grado di indurre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino pneumococcico polisaccaride.
Poiché non sono disponibili dati, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e di Humira non è consigliata.Insufficienza cardiaca congestizia:In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata.
Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia.
Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA).
Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.Processi autoimmuni:Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni.Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra: Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collateralia simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata.Interventi chirurgici:Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche.
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si dovrebbe considerare la lunga emivita di adalimumab.
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con Humira, dovrebbe essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni.
C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide.
Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia.
La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono esperienze sull’efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-TNF.

La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide.
Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia.
La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).Non ci sono esperienze sull’efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-TNF. 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per Humira non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira. Uso durante l’allattamento: Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.

Non esistono dati relativi al trattamento di donne in gravidanza con adalimumab.In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.Uso durante l’allattamento:Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira. 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari.

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari. 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Studi clinici Humira è stato studiato in 3-834 pazienti nel corso di studi clinici controllati  e in aperto.
Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide e da spondilite anchilosante che avevano recentemente manifestato tale patologia o che ne risultavano affetti già da molto tempo e su pazienti affetti da artrite psoriasica.
I dati riportati nella Tabella 1 si basano su Studi controllati I-IX(descritti nel paragrafo 5-1) che sono stati condotti su 2-370 pazienti sottoposti a trattamento con Humira e su 1-309 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante lafase in doppio cieco, controllata, degli Studi I-IX, è stata del 5,1% per i pazienti che hanno assuntoHumira e del 3,2 % per i pazienti trattati con il controllo. Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab pergli Studi I-IX, sono classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune ≥:1/10; comune  >1/100 <1/10; non comune >1/1000 ≤1/100) e riportati nella tabella 1-All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. Tabella 1Effetti indesiderati osservati negli studi clinici 

Classificazione sistemica organica Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Molto comune  Infezioni delle vie respiratorie superiori
  Comune Infezioni delle vie respiratorie inferiori (tra cui polmonite, bronchite), infezioni delle vie urinarie, infezioni da herpes virus(tra cui simplex e zoster), influenza, infezioni funginee superficiali (tra cui cute, unghie e piedi)
   Non comune Sepsi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, ascessi, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni del follicolo pilifero (tra cui foruncoli e favi), paronichia, rash pustoloso, infezioni dentali e periodontali, infezioni dell’orecchio, gastroenterite, candidosi orofaringea, infezioni vaginali (incluse funginee), virali ed altre infezioni
Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi) Non comune Papilloma cutaneo
Alterazioni del sistema ematico e linfatico Comune Linfopenia, anemia
Non comune Leucopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, allergia stagionale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipercolesterolemia, iperuricemia, anoressia, calo dell’appetito, iperglicemia
Disturbi di natura psichiatrica Non comune Depressione, ansia (tra cui eccitabilità abnorme ed agitazione), insonnia, stato confusionale
Disturbi a carico del sistema nervoso Comune Disturbi della vista, cefalea, vertigini, parestesie
Non comune Disgeusia, emicrania, sonnolenza, sincope, tremore, nevralgia, neuropatia
Disturbi oftalmici Non comune Alterazione della vista, congiuntivite, infiammazione dell’occhio (tra cui edema, dolore, arrossamento), edema palpebrale, glaucoma, blefarite (tra cui la formazione di croste sul margine palpebrale), assenza di lacrimazione
Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto Non comune Vertigine, dolore o congestione a carico dell’orecchio, tinnito
Disturbi cardiaci Non comune Palpitazione, tachicardia
Disturbi vascolari Comune Ipertensione
Non comune  Arrossamento, ematoma
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo, congestione nasale
 Non comune Dispnea, asma, disfonia, crepitii polmonari, ulcera nasale, congestione delle vie respiratorie superiori, eritema faringeo, rantoli
Disturbi Comune  Nausea, dolori addominali, diarrea, dispepsia, ulcerazioni del

 

gastrointestinali   cavo orale
  Non comune Vomito, gonfiore addominale, costipazione, reflusso gastroesofageo, gastrite, colite, emorragie emorroidali,emorroidi, formazione di vescicole orali, odontalgia, secchezza delle fauci, gengivite, ulcerazione della lingua, disfagia, stomatite (tra cui stomatite aftosa)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, prurito, rash eritematoso, rash pruriginoso, perdita di capelli
   Non comune Rash maculare o papulare, secchezza della cute, eczema, dermatite, iperidrosi, psoriasi, lesioni cutanee, orticaria, ecchimosi e aumento della presenza di ecchimosi, porpora,acne, ulcere cutanee, angioedema, reazioni cutanee, alterazionia carico delle unghie, sudorazioni notturne, reazioni di fotosensibilità, esfoliazione cutanea
Disturbi dell’apparato muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e osseo Comune Artrite
 Non comune Artrite reumatoide, artralgia, dolori alle estremità, milagia, lombalgia, spasmi muscolari, edema a carico delle articolazioni, artropatia psoriasica, sinovite, borsite, dolore ai fianchi,tendinite, noduli reumatoidi, dolori alle spalle
Disturbi dell’apparato renale e urinario Non comune Ematuria, disuria, nicturia, pollachiuria, dolori renali
Disturbi dell’apparto riproduttivo e mammario Non comune menorragia
Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione Molto comune Reazioni a livello del sito di iniezione (tra cui dolorabilità, edema, arrossamento o prurito)
 Comune Affaticamento (tra cui astenia e malessere), sindrome di tipo influenzale
Non comune Piressia, vampate, tremore, dolore toracico, edema, difficoltà di cicatrizzazione, dolore
Esami ematoclinici Comune Aumento degli enzimi epatici (tra cui alanina aminotransferasi ed aspartato aminotransferasi)
 Non comune Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento dellacreatina fosfochinasi ematica, diminuzione della potassiemia, aumento della lattatodeidrogenasi ematica, diminuzione della conta dei neutrofili, calo ponderale, aumento ponderale, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia,proteinuria, anticorpi DNA positivi, fattore antinucleo positivo, test positivo per anticorpi non caratterizzati
Lesioni e avvelenamento Non comune contusioni

  Reazioni nel sito di iniezione: Nei 7 studi clinici controllati, il 17% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro l’11% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo.
Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco.Infezioni: Nei 7 studi clinici controllati, il tasso d’infezione è stato di 1,52 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,42 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo.
Le infezioni sono state rappresentate principalmente da infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchiti e infezioni del tratto urinario.
La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell’infezione. L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,03 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di0,02 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo. Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni dicasi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio da istoplasmosi disseminata, polmonite da pneumocystis carinii, aspergillosi e listeriosi).
La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente. Neoplasie e malattie linfoproliferative: Nelle sezioni controllate di nove studi su Humira (I-IX) in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica o spondilite anchilosante, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con una media (95% di intervallodi confidenza) di 6,6 (3,8; 11,7) per 1-000 anni/paziente fra 2-370 pazienti trattati con Humira verso una media di 3,4 (1,1; 10,5) per 1-000 anni/paziente su 1-309 pazienti controllo (la durata medianadel trattamento è stata 5,7 mesi per i pazienti trattati con Humira e 5,5 mesi per i pazienti controllo).Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 8,8 (5,4;14,4) per 1-000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 2,3 (0,6; 9,0) per 1-000anni/paziente nei pazienti controllo.
Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose sisono verificati ai tassi(95% di intervallo di confidenza) di 2,8 (1,1; 6,6) per 1-000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0 per 1-000 anni/pazientenei pazienti controllo.
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 1,1 (0,3; 4,4) per 1-000 anni/pazientenei pazientitrattati con Humira e 1,1 (0,2; 8,0) per 1-000 anni/pazientenei pazienti controllo. Il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 14,1 per 1-000 anni/paziente,quando vengono combinati gli studi controllatiI-IX e studi di estensione in aperto in corso con una durata mediana di approssimativamente 2,6anni includendo 3-989 pazienti e più 12-500 pazienti/anno di terapia.
Il tasso osservato di carcinomi cutanei non melanotici è approssimativamente di 9,3 per 1-000 anni/paziente ed il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,3 per 1-000 anni/paziente. In una esperienza post-marketing dal Gennaio 2003, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie a parte linfomi e carcinomi cutanei non melanotici è approssimativamente di 1,7 per 1-000 anni/paziente.
I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono approssimativamente di 0,2 e 0,4 per 1-000 anni/paziente(vedere paragrafo 4-4). Autoanticorpi: Nel corso di Studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
In questi studi, l’11,9% deipazienti trattati con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana. Due pazienti su 3-441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoidee sull’artrite psoriasica ha manifestato segni clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus.
Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia.
Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Aumento degli enzimi epatici: Studi clinici sull’artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull’artrite reumatoide(Studi I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebosono risultati simili.
In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai3 anni)(StudioV), gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’associazione (Humira/metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato Humira in monoterapia. Studi clinici sull’artrite psoriasica: gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nei pazienti affetti da artrite psoriasica (Studi VI-VII) rispetto ai pazienti trattati negli studi clinici sull’artrite reumatoide. In tutti gli studi (I-VII), i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti con il proseguimento della terapia. Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV: Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing o in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2: Tabella 2 Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV 

Classificazione sistemica organica Reazione avversa
Malattie epatobiliari Riattivazione dell’epatite B
Malattie del sistema nervoso Malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica)
Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare
Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo Vasculite cutanea
Malattie del sistema immunitario anafilassi

 

Studi clinici:Humira è stato studiato in 3.834 pazienti nel corso di studi clinici controllati  e in aperto.
Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide e da spondilite anchilosante che avevano recentemente manifestato tale patologia o che ne risultavano affetti già da molto tempo e su pazienti affetti da artrite psoriasica.
I dati riportati nella Tabella 1 si basano su Studi controllati I-IX (descritti nel paragrafo 5.1) che sono stati condotti su 2.370 pazienti sottoposti a trattamento con Humira e su 1.309 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli Studi I-IX, è stata del 5,1% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 3,2 % per i pazienti trattati con il controllo.Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab per gli Studi I-IX, sono classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune >1/10; comune  >1/100<1/10; non comune >1/1000 ≤1/100) e riportati nella tabella 1.Tabella 1Effetti indesiderati osservati negli studi clinici

Classificazione sistemica organica Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superiori
Comune Infezioni delle vie respiratorie inferiori (tra cui polmonite, bronchite), infezioni delle vie urinarie, infezioni da herpes virus (tra cui simplex e zoster), influenza, infezioni funginee superficiali (tra cui cute, unghie e piedi)
Non comune Sepsi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, ascessi, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni del follicolo pilifero (tra cui foruncoli e favi), paronichia, rash pustoloso, infezioni dentali e periodontali, infezioni dell’orecchio, gastroenterite, candidosi orofaringea, infezioni vaginali (incluse funginee), virali ed altre infezioni
Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi) Non comune Papilloma cutaneo
Alterazioni del sistema ematico e linfatico ComuneLinfopenia, anemia
Non comune
Leucopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, allergia stagionale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipercolesterolemia, iperuricemia, anoressia, calo dell’appetito, iperglicemia
Disturbi di natura psichiatrica Non comune Depressione, ansia (tra cui eccitabilità abnorme ed agitazione), insonnia, stato confusionale
Disturbi a carico del sistema nervoso ComuneDisturbi della vista, cefalea, vertigini, parestesie
Non comune Disgeusia, emicrania, sonnolenza, sincope, tremore, nevralgia, neuropatia
Disturbi oftalmici Non comune Alterazione della vista, congiuntivite, infiammazione dell’occhio (tra cui edema, dolore, arrossamento), edema palpebrale, glaucoma, blefarite (tra cui la formazione di croste sul margine palpebrale), assenza di lacrimazione
Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto Non comune Vertigine, dolore o congestione a carico dell’orecchio, tinnito
Disturbi cardiaci Non comune Palpitazione, tachicardia
Disturbi vascolari Comune Ipertensione
Non comune Arrossamento, ematoma
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo, congestione nasale
Non comune Dispnea, asma, disfonia, crepitii polmonari, ulcera nasale, congestione delle vie respiratorie superiori, eritema faringeo, rantoli
Disturbi gastrointestinali ComuneNausea, dolori addominali, diarrea, dispepsia, ulcerazioni del cavo orale
Non comune
Vomito, gonfiore addominale, costipazione, reflusso gastroesofageo, gastrite, colite, emorragie emorroidali, emorroidi, formazione di vescicole orali, odontalgia, secchezza delle fauci, gengivite, ulcerazione della lingua, disfagia, stomatite (tra cui stomatite aftosa)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, prurito, rash eritematoso, rash pruriginoso, perdita di capelli
Non comune Rash maculare o papulare, secchezza della cute, eczema, dermatite, iperidrosi, psoriasi, lesioni cutanee, orticaria, ecchimosi e aumento della presenza di ecchimosi, porpora, acne, ulcere cutanee, angioedema, reazioni cutanee, alterazioni a carico delle unghie, sudorazioni notturne, reazioni di fotosensibilità, esfoliazione cutanea
Disturbi dell’apparato muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e osseo Comune Artrite
Non comune
Artrite reumatoide, artralgia, dolori alle estremità, milagia, lombalgia, spasmi muscolari, edema a carico delle articolazioni, artropatia psoriasica, sinovite, borsite, dolore ai fianchi, tendinite, noduli reumatoidi, dolori alle spalle
Disturbi dell’apparato renale e urinario Non comune Ematuria, disuria, nicturia, pollachiuria, dolori renali
Disturbi dell’apparto riproduttivo e mammario Non comune menorragia
Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione Molto comune Reazioni a livello del sito di iniezione (tra cui dolorabilità, edema, arrossamento o prurito)
Comune Affaticamento (tra cui astenia e malessere), sindrome di tipo influenzale
Non comune Piressia, vampate, tremore, dolore toracico, edema, difficoltà di cicatrizzazione, dolore
Esami ematoclinici Comune Aumento degli enzimi epatici (tra cui alanina aminotransferasi ed aspartato aminotransferasi)
Non comune Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento della creatina fosfochinasi ematica, diminuzione della potassiemia, aumento della lattatodeidrogenasi ematica, diminuzione della conta dei neutrofili, calo ponderale, aumento ponderale, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia, proteinuria, anticorpi DNA positivi, fattore antinucleo positivo, test positivo per anticorpi non caratterizzati
Lesioni e avvelenamento Non comune contusioni

Reazioni nel sito di iniezione:Nei 7 studi clinici controllati, il 17% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro l’11% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo.
Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco. Infezioni:Nei 7 studi clinici controllati, il tasso d’infezione è stato di 1,52 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,42 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo.
Le infezioni sono state rappresentate principalmente da infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchiti e infezioni del tratto urinario.
La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell’infezione.. L’incidenza di nfezioni gravi è stata di 0,03 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,02 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio da istoplasmosi, polmonite da pneumocystis carinii, aspergillosi e nocardiosi).
La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.Neoplasie e malattie linfoproliferative:Nei 7 studi controllati, sono stati segnalati 29 casi di neoplasia su 2.124 pazienti trattati con Humira, equivalenti a 1.689 anni-pazienti di esposizione (17,2 per 1.000 anni-paziente), e 6 casi di neoplasia su 1.158 pazienti trattati con controllo, pari a 828 anni-pazienti di esposizione (7,2 per 1.000 anni-paziente) Tra questi erano inclusi 2 casi di linfoma nei pazienti trattati con Humira (1,2 per 1.000 anni-paziente) e 1 caso di linfoma nei pazienti trattati con controllo (1,2 per 1.000 anni-paziente).Quando sono stati associati studi controllati di fase I-V condotti sull’artrite reumatoide e studi di estensione in aperto in corso, con un’esposizione media di circa 3 anni comprendente 3.201 pazienti, equivalente ad oltre 8.500 anni/paziente di terapia, la percentuale di linfomi osservata è risultata pari all’1,5 per 1.000 pazienti/anno.
La percentuale di carcinomi cutanei non melanotici osservata è risultata pari a circa 7 per 1.000 pazienti/annoNell’esperienza post-registrativa, da Gennaio 2003, prevalentemente in pazienticon artrite reumatoide, la percentuale di neoplasie e linfomi segnalati è risultata pari rispettivamente a circa 2 e 0,3 per 1.000 pazienti/anno (vedere paragrafo 4.4).Autoanticorpi:Nel corso di Studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
In questi adeguati studi controllati, l’11,9% dei pazienti trattati con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica ha manifestato segni clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus.
Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.Aumento degli enzimi epatici:Studi clinici sull’artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull’artrite reumatoide (Studi I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati simili.
In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(StudioV), gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’associazione (Humira/metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato Humira in monoterapia.Studi clinici sull’artrite psoriasica: gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nei pazienti affetti da artrite psoriasica (Studi VI-VII) rispetto ai pazienti trattati negli studi clinici sull’artrite reumatoide.In tutti gli studi (I-VII), i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti con il proseguimento della terapia.Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV:Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2:Tabella 2Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV

Classificazione sistemica organica Reazione avversa
Malattie epatobiliari Riattivazione dell’epatite B
Malattie del sistema nervoso Malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica)
Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare
Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo Vasculite cutanea
Malattie del sistema immunitario anafilassi

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa.

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa.  

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi.
Codice ATC: L04AA17 Meccanismo d’azione: Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75- Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti(ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 1-2 X 10-10  M). Effetti farmacodinamici: Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione  delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide.
Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira.
I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell’infiammazione cronica. Studi clinici: Artrite reumatoide: Humira è stato valutato su oltre 3-000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide.
Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo superiore a 36 mesi. L’efficacia e la sicurezza di Humira per il trattamento dell’artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati. Lo Studio I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggicostanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana.
Humira 20,40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane. Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD.
Sono statesomministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimanecon placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata.
Non è stato consentito l’uso di altri DMARDs. Allo Studio III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi costanti, compresitra 12,5 e 25 mg (10 mg se intollerante al metotressato) a settimana.
In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi.
Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane.
Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira  a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne.
Successivamente i pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui Humira è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne. Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artritereumatoide di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni.
La popolazione studiata era costituita siada pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile daun minimo di 28 giorni.
Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane. Lo Studio V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi).
Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’indicedi progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane. L’obiettivo primario degli Studi I, II, III, e,  secondario dello Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26- L’obiettivo primario dello Studio V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52- Inoltre gli studi III e V avevano l’obiettivo principale di dimostrare l’inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52- Lo studio III aveva anche l’obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita. Risposta ACR: Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial I, II e III.
I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimanesono riassunti nella Tabella 3- 

Tabella 3: Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti)
Risposta Studio Ia** Studio IIa** Studio IIIa**
  Placebo/ MTXc n="6"0 Humirab/ MTXc n="6"3 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/ MTXc n="2"00 Humirab/ MTXc n="2"07
ACR 20            
6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%
12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%

 

ACR 50            
6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%
12 mesi ND ND ND ND 9,5 % 41,5 %
 ACR 70            
6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%
12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%
aStudio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III a 24 e 52 settimane b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane c  MTX = metotressato **p<0,01, Humira versus placebo

  Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero diarticolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR(mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo.
Nello studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane.
Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti, nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione inaperto, fino a 104 settimane. Nello Studio IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associatoa farmaci tradizionali  (p<0,001). Negli Studi I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento. Nello Studio V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressatoed alla monoterapia con Humira alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’arco di 104settimane (vedere tabella 4). 

  Tabella 4: Risposte ACR nello Studio V (percentuale di pazienti)
 Risposta MTX n="2"57 Humira n="2"74 Humira/MTX n="2"68  Valore pa  Valore pb  Valore pc  
ACR 20              
Settimana52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043  
Settimana104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140  

 

ACR 50              
Settimana52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317  
Settimana104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162  
ACR 70              
Settimana52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656  
Settimana104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864  
  a.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

  Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata conHumira/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia.
La terapia associata Humira/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vistaclinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e Humira (p<0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave.
La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447). Risposta radiologica: Nello Studio III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata media di malattia di circa11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazionedell’indice totale di Sharp modificato e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati con Humira /MTX hanno mostrato una progressione radiologicasignificativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi.
I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 104 settimane (vedere tabella 5). Tabella 5: Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio III 

  Placebo/ MTXa HUMIRA/MTX 40 mg a settimane alterne Placebo/MTX-HUMIRA/MTX (Intervallo di Confidenza 95%b) Valore diP
Indice Totale diSharp 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001c
Indice diErosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001

 

Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

 ametotressato b  Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato eHumira. cBasato sull’analisi a ranghi dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare) Nello Studio V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’indice totale di Sharp modificato (vedere tabella 6). 

Tabella 6: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello Studio V
  MTX n="2"57 (95% intervallo di confidenza) Humira n="2"74(95% intervallo di confidenza) Humira/MTX n="2"68 (95% intervallo di confidenza)    Valore pa    Valore pb    Valore pc
Indice totale di Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Indice di erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151
a.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c.   il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

  Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avutaprogressione (variazione rispetto al valore basale dell’indice totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata Humira/metotressato (63,8% e 61,2% rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5% rispettivamente,p<0,001) ed alla monoterapia con Humira (50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001, rispettivamente). Qualità della vita e funzionalità fisica: La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in  quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primaridello Studio III alla 52^ settimana.
Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’indice di disabilità dell’HAQ rispetto al placebo.
L’analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey(SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione diHumira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con Humira 40 mg sottocute a settimane alterne.
Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (Studi I, III, IV). Nello Studio III, il miglioramento della funzionalità fisica e della qualità di vita è stato mantenuto per 104 settimane di trattamento in aperto. Nello Studio V, il miglioramento dell’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e della componente fisica dell’SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando èstata effettuata terapia associata Humira/metotressato rispetto alla monoterapia con  metotressato eda quella con Humira  alla settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104settimane. Immunogenicità : I pazienti degli Studi I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi.
Negli studi clinici principali, glianticorpi anti-adalimumab sono stati  riscontrati in 58/1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370 (0,5%) nei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l’incidenza è stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quandoadalimumab è stato usato in combinazione con metotressato. Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato. Artrite psoriasica: Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli Studi VI e VII.
Nel corso dello Studio VI della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti cheavevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato.
Nel corso dello Studio VII della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD. A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia diHumira in pazienti affetti da artrite psoriasica simil spondilite anchilosante (vedere tabella 7). Tabella 7: Risposte ACR in Studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica(percentuale di Pazienti) 

    Studio VI Studio VII  
   Risposta Placebo N=162 Humira N=151 Placebo N="4"9 Humira N="5"1  
  ACR 20          
  Settimana 12 14% 58%*** 16% 39%*  

 

  Settimana 24 15% 57%*** N/A N/A  
  ACR 50          
  Settimana 12 4% 36%*** 2% 25%***  
  Settimana 24 6% 39%*** N/A N/A  
  ACR 70          
  Settimana 12 1% 20%*** 0% 14%*  
  Settimana 24 1% 23%*** N/A N/A  
***    p<0,001 per tutti i confronti tra Humira e placebo *        p<0,05 per tutti i confronti tra Humira e placebo N/A  non applicabile

  Le risposte ACR nello Studio VI sono state simili con e senza terapia concomitante conmetotressato. I pazienti trattati con Humira hanno dimostrato un miglioramento della funzionalità fisica dai valori basali fino ai valori registrati alla settimana 24, come valutato dal HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36). Spondilite anchilosante: E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi.
Il periodo condotto in cieco è stato seguito daun periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di Humira a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.
Ai soggetti (n="2"15,54,7%) in cui non è stato possibile ottenere l’ASAS 20 alla settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precocein aperto a settimane alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-respondersnelle analisi statistiche condotte in doppio cieco. In uno studio più ampio (VIII) in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con Humira rispetto ai pazienti trattati con placebo. La risposta significativa è stata per la prima volta osservata alla settimana 2 ed è stata mantenuta perun periodo di 24 settimane (Tabella 8). Tabella 8 – Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla SpondiliteAnchilosante – Studio VIII Riduzione dei Segni e dei SintomiRisposta    Placebo     Humira 

  N=107 N="2"08
ASASa 20    
Settimana 2 16% 42%***
Settimana 12 21% 58%***
Settimana 24 19% 51%***
ASAS 50    
Settimana 2 3% 16%***
Settimana 12 10% 38%***
Settimana 24 11% 35%***
ASAS 70    
Settimana 2 0% 7%**
Settimana 12 5% 23%***
Settimana 24 8% 24%***
     
BASDAIb  50    
Settimana 2 4% 20%***
Settimana 12 16% 45%***
Settimana 24 15% 42%***

  ***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori messi a confronto tra Humirae placebo alla settimana 2, 12 e 24 a Valutazioni della Spondilite Anchilosante b  Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato alla settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla settimana 24 sia nell’SF36 che nel Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL). Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio più piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo (IX) condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose.
Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata approssimativamente di due settimane.
Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31.96% rispetto a quelle sieriche. In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due settimane le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa 5mg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8.9mg/ml (in combinazione con metotressato).
I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo.
Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab.
I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.
Humira non è stato studiato nei bambini o in pazienti con insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di genotossicità. E’ stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9.17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab.
Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo; acido citrico monoidrato; sodio citrato; sodio diidrogeno fosfato diidrato; fosfato bisodico diidrato; cloruro di sodio; polisorbato 80; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato con altri prodotti medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Conservare la siringa nella confezione.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite monodose (vetro tipo I) pronte per l’utilizzo da parte dei pazienti: Confezioni: 1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool in un blister. 2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. 4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. 6 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom

Abbott Laboratories Ltd.QueenboroughKent ME11 5ELUnited Kingdom 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

 

EU/1/03/256/002 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone 035946021/E
EU/1/03/256/003 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi 035946033/E
EU/1/03/256/004 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi 035946045/E
EU/1/03/256/005 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi 035946058/E

 

EU/1/03/256/002 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone 035946021/E
EU/1/03/256/003 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi 035946033/E
EU/1/03/256/004 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi 035946045/E
EU/1/03/256/005 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi 035946058/E

 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

08/09/2003

08/09/2003 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/11/2006

01/06/2006  

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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