INEGY
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

INEGY 10 mg/10 mg, 10mg/20 mg, 10mg/40 mg, 10 mg/80 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Compresse a forma di capsula bianco-biancastre con il codice �311�, �312�, �313� o �315� su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia INEGY � indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l�uso di un prodotto di associazione:  Pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola.  Pazienti gi� trattati con una statina ed ezetimibe. INEGY contiene ezetimibe e simvastatina.
E� stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1).
Non sono stati completati gli studi per dimostrare l�efficacia di INEGY o di ezetimibe nella prevenzione delle complicazioni dell�aterosclerosi. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) INEGY � indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l�aferesi delle lipoproteine a bassa densit� [LDL]).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia Il paziente deve seguire un regime dietetico a basso contenuto lipidico adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con INEGY. Il farmaco deve essere somministrato per via orale.
L�intervallo di dosaggio di INEGY � da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera.
I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri.
Il dosaggio abituale � di 10 mg/20 mg/die o di 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in 0 singola dose.
Il dosaggio di 10 mg/80 mg � raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio per le complicazioni cardiovascolari.
Il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densit� (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente devono essere presi in considerazione all�inizio del trattamento o quando viene modificato il dosaggio. Il dosaggio di INEGY deve essere individualizzato sulla base dell�efficacia riconosciuta delle diverse formulazioni di dosaggio di INEGY (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso.
Gli aggiustamenti di dosaggio, se richiesti, devono essere implementati ad intervalli non inferiori alle 4 settimane.
INEGY pu� essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Gli studi comparativi con INEGY sono attualmente limitati alla simvastatina ed alla atorvastatina. Ipercolesterolemia familiare omozigote Il dosaggio raccomandato per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote � di INEGY 10 mg/40 mg/die o di 10 mg/80 mg /die alla sera.
INEGY pu� essere utilizzato come adiuvante per altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL-aferesi) in questi pazienti o in caso di mancata disponibilit� dei suddetti trattamenti. Somministrazione concomitante con altri farmaci La somministrazione di INEGY deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un farmaco sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a INEGY, il dosaggio di INEGY non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza ad INEGY, il dosaggio non deve superare 10 mg/10 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Uso negli anziani Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Uso nei bambini e negli adolescenti L�efficacia e la sicurezza nei bambini non sono state accertate.
INEGY non � pertanto raccomandato per uso pediatrico (vedere paragrafo 5.2). Uso nell�alterata funzionalit� epatica Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nell�insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6).
Il trattamento con INEGY non � raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uso nell�alterata funzionalit� renale Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nell�insufficienza renale moderata.
Se il trattamento in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30ml/min) � ritenuto necessario, dosaggi superiori a 10 mg/10 mg/die devono essere somministrati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� ad ezetimibe, simvastatina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. 1 Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es., itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell�HIV e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Miopatia/rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell�esperienza post-marketing con ezetimibe.
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina.
La rabdomiolisi � stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l�aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. INEGY contiene simvastatina.
La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, pu� occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilit� o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore della norma.
La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati effetti fatali.
Il rischio di miopatia � aumentato da alti livelli di attivit� inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi � correlato al dosaggio della simvastatina.
In una banca dati di studi clinici in cui 41.050 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l�incidenza di miopatia � stata di circa 0,02%, 0,08% e 0,53% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente.
In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. Misurazione dei livelli di creatin-chinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK per la difficile interpretazione dei dati.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5.7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con INEGY o che aumentano il dosaggio di INEGY, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilit� e debolezza muscolari da cause indeterminate. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:  Anziani (et� > 70 anni).  Disfunzione renale.  Ipotiroidismo non controllato.  Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.  Presenza di episodi pregressi di tossicit� muscolare con una statina o un fibrato.  Abuso di alcol. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda un pi� stretto monitoraggio del paziente.
Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come INEGY) deve essere iniziato solo con cautela.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento. 2 Durante il trattamento Se durante il trattamento con INEGY il paziente riferisce la comparsa di dolorabilit�, debolezza o crampi muscolari, si devono misurare i livelli di CK.
In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia.
Si pu� prendere in considerazione l�interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore della norma.
Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalit�, si pu� prendere in considerazione la reintroduzione di INEGY, o di un altro prodotto contenente una statina alternativa, al pi� basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con INEGY deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato significativamente dall�uso concomitante di INEGY con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell�HIV, nefazodone), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil (vedere paragrafo 4.2). A causa della presenza di simvastatina in INEGY, il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato anche dall�uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall�uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi pi� alti di INEGY (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi � anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con INEGY 10 mg/80 mg. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l�uso concomitante di INEGY con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell�HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone � controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Se la terapia con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non pu� essere evitata, il trattamento con INEGY deve essere interrotto durante la terapia.
Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa INEGY con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L�uso concomitante di succo di pompelmo ed INEGY deve essere evitato. Il dosaggio di INEGY non deve superare i 10 mg/10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die).
I benefici dell�uso di INEGY 10 mg/10 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione a ciclosporina, danazolo o niacina devono essere attentamente confrontati con i rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L�uso concomitante di INEGY a dosaggi superiori a 10 mg/20 mg in monosomministrazione giornaliera ed amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici superino le probabilit� di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La sicurezza e l�efficacia di INEGY somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi � un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil).
Pertanto, l�uso concomitante di INEGY e di fibrati non � raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici 3 In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di eseguire test della funzionalit� epatica prima di iniziare il trattamento con INEGY e successivamente quando indicato dal punto di vista clinico.
I pazienti titolati al dosaggio di 10 mg/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione al dosaggio di 10 mg/80 mg, e successivamente a scadenze periodiche (per es., semestrali) per il primo anno di trattamento.
Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito.
Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore della norma e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. INEGY deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantit� rilevanti di alcol. Insufficienza epatica A causa degli effetti sconosciuti dell�aumento dell�esposizione all�ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, INEGY non � raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati; la somministrazione concomitante di INEGY e fibrati non � pertanto raccomandata (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

 CiclosporinaSi deve procedere con cautela nel caso che INEGY venga utilizzato in un contesto terapeutico che include l�uso di ciclosporina.
Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con INEGY e ciclosporina (vedere paragrafo 4-5). WarfarinSe   INEGY   viene   aggiunto   al   warfarin   od   ad   un   altro   anticoagulante   cumarinico,   il   valore dell�International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4-5). EccipientiI  pazienti  con  rari  problemi  ereditari  di  intolleranza  al  galattosio,  deficit  di  lattasi  di  Lapp  o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. 4.5   Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione Interazioni farmacodinamiche Interazioni  con  prodotti  medicinali  ipolipemizzanti che possono causare miopatia somministrati dasoliIl rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, � aumentato durante la somministrazione concomitantedi   simvastatina   con   fibrati   e   niacina   (acido   nicotinico)   (≥1   g/die).   Inoltre   una   interazione farmacocinetica   di   simvastatina   con   gemfibrozil   causa   un   aumento   dei   livelli   plasmatici   di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche). I  fibrati  possono  aumentare  l�escrezione  del  colesterolo  nella  bile,  che  porta  alla  colelitiasi.  In  uno studio  preclinico  nei  cani,  l�ezetimibe  ha  aumentato  il  colesterolo  nella  bile  della  colecisti  (vedere paragrafo   5-3).   Anche   se   la   rilevanza   di   questi   dati   preclinici   per   l�uomo   �   sconosciuta,   la somministrazione concomitante di INEGY con i fibrati non � raccomandata fino a quando non viene studiato l�uso nei pazienti (vedere paragrafo 4-4).  4 Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione per i farmaci che interagiscono sono riassunti nella seguentetabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi  4-2, 4-3 e 4-4). Farmaci interagenti Associati con Aumento del Rischio di Miopatia/Rabdomiolisi

Agenti interagenti Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4:Itraconazolo Ketoconazolo Eritromicina Claritromicina TelitromicinaInibitori della proteasi dell�HIV Nefazodone  Controindicato con INEGY
Fibrati Non raccomandati con INEGY
CiclosporinaDanazoloNiacina (≥1 g/die) Non    superare    10/10 mg    INEGY    al giorno
AmiodaroneVerapamil Non    superare    10/20 mg    INEGY    al giorno
Diltiazem Non  superare  10/40 mg  di  INEGY  al giorno
Succo di pompelmo Evitare il succo di pompelmo quando si assume INEGY

   Effetti di altri prodotti medicinali su INEGY Ezetimibe Antiacidi:  la  somministrazione  concomitante  di  antiacidi  ha  diminuito  il  tasso  di  assorbimento  di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilit� di ezetimibe.
Tale diminuzione del tasso di assorbimento non � considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l�area media sotto la curva  (AUC)  dell�ezetimibe  totale  (ezetimibe  +  ezetimibe-glucuronide)  di  circa  il  55%.  L�ulteriore riduzione  del  colesterolo  lipoproteico  a  bassa  densit�  (C-LDL)  dovuta  all�aggiunta  di  INEGY  alla colestiramina pu� essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4-2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min  a  dosaggi  stabili  di  ciclosporina,  la  somministrazione  di  una  dose  singola  di  10  mg  di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 � 7,9 volte) della AUC media per l�ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata  con  ezetimibe  da  solo  (n=17).  In  un  differente  studio,  un  paziente  con  trapianto  renale  con insufficienza renale grave   in terapia con ciclosporina         e con diversi altri farmaci, ha mostrato una esposizione totale all�ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con   ezetimibe   da   solo.   In   uno   studio   crossover   a   due   periodi,   su   dodici   soggetti   sani,   la somministrazione  giornaliera  di  20  mg  di  Ezetimibe  per  8  giorni  con  ciclosporina  100  mg  in  dose singola  al  giorno  7  ha  dato  luogo  ad  un  incremento  medio  del  15%  della  AUC  della  ciclosporina(intervallo  compreso  fra  una  diminuzione  del  10%  ed  un  aumento  del  51%)  rispetto  ad  una  dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola.   Non sono stati eseguiti  studi controllati sull�effetto della 5 somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto del  rene.  Si  deve  procedere  con  cautela  in  caso  di  inizio  della  terapia  con  INEGY  nel  contesto  di regimi  terapeutici  che  includono  ciclosporina.  Nei  pazienti  trattati  con  INEGY  e  ciclosporina,  si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina (vedere paragrafo 4-4). Fibrati:   la   somministrazione   concomitante   di   fenofibrato   o   gemfibrozil   ha   aumentato   le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente.
Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di INEGY coni  fibrati  non  �  raccomandata  fino  a  che  non  siano  stati  condotti  studi  sull�uso  nei  pazienti  (vedere paragrafo 4-4). Simvastatina La simvastatina � un substrato del citocromo P450 3A4- I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivit� inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina.
Tali inibitori includono itraconazolo,   ketoconazolo,   eritromicina,   claritromicina,   telitromicina,   inibitori   della   proteasi dell�HIV,  e  nefazodone.  La  somministrazione  concomitante  di  itraconazolo  ha  dato  luogo  ad  un incremento  superiore  a 10 volte nell�esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta- idrossiacido).  La  telitromicina  ha  causato  un  incremento  pari  ad  11  volte  nell�esposizione  della simvastatina acida. Pertanto,       l�associazione  con     itraconazolo,   ketoconazolo,  inibitori         della   proteasi         dell�HIV, eritromicina,  claritromicina,  telitromicina  e  nefazodone  �  controindicata.  Se  il  trattamento  con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non � evitabile, la terapia con INEGY  deve  essere  sospesa  nel  corso  del  trattamento.  Si  deve  agire  con  cautela  quando  si  associa INEGY  con  alcuni  altri  inibitori  del  CYP3A4  meno  potenti:  ciclosporina,  verapamil,  diltiazem(vedere paragrafi 4-2 e 4-4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi � aumentato da una somministrazione concomitantedi ciclosporina in particolare ai dosaggi pi� alti di INEGY (vedere paragrafi 4-2 e 4-4).
Il dosaggio di INEGY non deve pertanto superare i 10 mg/10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina.
Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, � stato mostrato come la ciclosporina   aumenti   l�AUC   degli   inibitori   dell�HMG-CoA   reduttasi.   L�aumento   dell�AUC   di simvastatina acida � presumibilmente dovuto, in parte, all�inibizione del  CYP3A4- Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con i dosaggi pi� elevati di INEGY (vedere paragrafi 4-2 e 4-4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l�AUC della simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell�inibizione della glucuronidazione. Amiodarone  e  verapamil:  il  rischio  di  miopatia  e  rabdomiolisi  �  aumentato  dalla  somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi pi� elevati di simvastatina (vedere paragrafo4.4).  In  uno  studio  clinico  in  corso  �  stata  segnalata  miopatia  nel  6%  dei  pazienti  trattati  con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un�analisi  degli  studi  clinici  disponibili  ha  mostrato  un�incidenza  di  miopatia  di  circa  l�1%  nei pazienti  trattati  con  simvastatina  40  mg  o  80  mg  e  verapamil.  In  uno  studio  di  farmacocinetica,  la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a2,3 volte   nell�esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell�inibizione del CYP3A4- Il dosaggio di INEGY non deve pertanto superare i 10 mg/20 mg al giorno nei pazientiin  terapia  concomitante  con  amiodarone  e  verapamil,  a  meno  che  il  beneficio  clinico  non  sia probabilmente tale da superare l�aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.  6 Diltiazem: un�analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un�incidenza di miopatia dell�1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem.
Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non � stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo4.4).
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatinaha causato un aumento di 2,7 volte nell�esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell�inibizione  del  CYP3A4-  Il  dosaggio  di  INEGY  non  deve  pertanto  superare  i  10  mg  /40  mg  al giorno  in  pazienti  in  terapia  concomitante  con  diltiazem,  a  meno  che  il  beneficio  clinico  non  sia probabilmente tale da superare l�aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo   di   pompelmo:   il   succo   di   pompelmo   inibisce   il   citocromo   P450   3A4-   L�assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantit� (pi� di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nella esposizione della simvastatina acida.
Anche l�assunzione di240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte.  L�assunzione  di  succo  di  pompelmo  durante  il  trattamento  con  INEGY  deve  pertanto  essere evitata. Effetti di INEGY sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinaliEzetimibeIn  studi  preclinici,  �  stato  dimostrato  che  ezetimibe  non  induce  gli  enzimi  del  citocromo  P450 coinvolti   nel   metabolismo   dei   farmaci.   Non   sono  state   osservate   interazioni   farmacocinetiche clinicamente significative fra l�ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. Warfarin:   la   somministrazione   concomitante   di   ezetimibe   (10   mg   in   monosomministrazione giornaliera)  non  ha  avuto  effetti  significativi  sulla  biodisponibilit�  di  warfarin  e  sul  tempo  di protrombina  in  uno  studio  su  dodici  uomini  adulti  sani.  Vi  sono  state,  tuttavia,  segnalazioni  post- marketing  di  incrementi  dello  International  Normalised  Ratio  in  pazienti  che  avevano  aggiunto ezetimibe al warfarin.
Se INEGY viene aggiunto al warfarin od ad un altro anticoagulante cumarinico,il valore dell�INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4-4). SimvastatinaLa simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4- Non � pertanto attesa una azione della   simvastatina   sulle   concentrazioni   plasmatiche   delle   sostanze   metabolizzate   attraverso   il citocromo P450 3A4- Anticoagulanti   orali:   in   due   studi   clinici,   uno   in   volontari   normali   e   l�altro   in   pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti  cumarinici;  il  tempo  di  protrombina  riportato  come  International  Normalized  Ratio(INR) � aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente.
Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata.
Nei pazienti trattati con anticoagulanti  cumarinici,  il  tempo  di  protrombina  deve  essere  determinato  prima  di  iniziare  il trattamento con INEGY e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli  raccomandati  abitualmente  per  i  pazienti  in  terapia  con  anticoagulanti  cumarinici.  Se  il dosaggio di INEGY viene modificato od interrotto, si deve ripetere la medesima procedura.
La terapia con simvastatina non � stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L�aterosclerosi � un processo cronico e abitualmente l�interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l�ipercolesterolemia primaria. 7 INEGY INEGY � controindicato durante la gravidanza.
Non sono disponibili dati clinici sull�uso di INEGY durante la gravidanza.
Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato la presenza di tossicit� sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina La sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza non � stata stabilita.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.
Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Tuttavia, in un�analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a Simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l�incidenza di anomalie congenite � risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale.
Questo numero di gravidanze � stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all�incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l�incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina pu� ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.
Per questa ragione, INEGY non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza.
Il trattamento con INEGY deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non � in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe Non sono disponibili dati sull�uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: INEGY � controindicato durante l�allattamento.
Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte.
Non � noto se i componenti attivi di INEGY sono secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine.
Tuttavia in caso di guida o uso di macchine deve essere tenuto presente che � stata segnalata la comparsa di capogiro.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

INEGY (o la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente ad INEGY) � stato valutato per la sicurezza in pi� di 3.800 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comuni ( 1/10), Comuni  /100, < 1/10), Non comuni ( 1/1000, < 1/100), Rare ( 1/10.000, < 1/1000), Molto Rare (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. INEGY Alterazioni del sistema nervoso Comuni: cefalea. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: meteorismo. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo 8 Comuni: mialgia. Indagini diagnostiche In studi di somministrazione combinata, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) � stata di 1,7% nei pazienti trattati con INEGY.
Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con INEGY. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse segnalate con INEGY sono analoghe a quelle precedentemente segnalate con ezetimibe e/o simvastatina. Ulteriori informazioni su ciascun componente del prodotto: in aggiunta alle sopraelencate reazioni avverse per il farmaco di associazione, altri effetti indesiderati riportati in precedenza nel corso di studi clinici o durante l�uso post-marketing con uno dei componenti individuali possono essere potenziali effetti indesiderati di INEGY. Ezetimibe Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Molto rare: trombocitopenia. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: dolore addominale, diarrea.
Rare: nausea. Molto rare: pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare Rare: epatite. Molto rare: colelitiasi, colecistite. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rare: reazioni di ipersensibilit�, inclusi eruzione cutanea, orticaria e molto raramente, angioedema. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo Rare artralgia. Molto rare: miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione Comuni: faticabilit�. Indagini diagnostiche Rare: aumento delle transaminasi; aumento della CK. Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 su 1.674 (0,2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo vs 1 su 786 (0,1%) pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina vs 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola.
Non vi � stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola), (vedere paragrafo 4.4). 9 Simvastatina Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Rare: anemia. Alterazioni del sistema nervoso Rare: capogiro, parestesie, neuropatie periferiche. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Rare: stipsi, dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare Rare: epatite/ittero. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rare: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo Rare: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), crampi muscolari. Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione Comuni: astenia. E� stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilit� che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocit� di eritrosedimentazione, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilit�, febbre, vampate, dispnea e malessere. Indagini diagnostiche Rare: aumenti della γ-glutamil transpeptidasi, aumento della fosfatasi alcalina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

INEGY In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.
La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000mg/kg) � stata ben tollerata negli studi di tossicit� acuta orale nei topi e nei ratti.
In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicit�.
La stima della DL50 orale per entrambe le specie � stata ezetimibe ≥ 1.000mg/kg /simvastatina ≥ 1.000mg/kg. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni � stata generalmente ben tollerata.
Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non � stata associata con esperienze avverse.
Le esperienze avverse riportate non sono state serie.
Negli animali non � stata osservata alcuna tossicit� dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/Kg in cani. Simvastatina Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta � stata di 3,6 g.
Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo  farmacoterapeutico:  altri  ipocolesterolemizzanti  ed  ipotrigliceridemizzanti.  Codice  ATC: C10A X INEGY   (ezetimibe/simvastatina)   �   un   prodotto   ipolipemizzante   che   inibisce   selettivamente l�assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo. Meccanismo d�azione:INEGYIl  colesterolo  plasmatico  �  derivato  dall�assorbimento  intestinale  e  dalla  sintesi  endogena.  INEGY contiene   ezetimibe   e   simvastatina,   due   composti   ipolipemizzanti   con   meccanismi   d�azione complementari.
INEGY riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteinaB  (Apo  B),  trigliceridi  (TG),  e  colesterolo  delle  lipoproteine  non  ad  alta  densit�  (C-non-HDL),  ed aumenta  il  colesterolo  delle  lipoproteine  ad  alta  densit�  (C-HDL)  attraverso  la  doppia  inibizione dell�assorbimento e della sintesi del colesterolo. EzetimibeL'ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo.
L�ezetimibe � attivo per via orale ed haun meccanismo d'azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti(per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivanti dell'acido fibrico e stanoli vegetali).Il  bersaglio  molecolare  di  ezetimibe  �  il  trasportatore  degli  steroli,  Niemann-Pick  C1-Like  1(NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli. L�ezetimibe si localizza a livello dell�orletto a spazzola dell�intestino tenue ed inibisce l�assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione  complementare  del  colesterolo.  In  uno  studio  clinico  di  2  settimane  su  18  pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo. E' stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettivit� dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento  del  colesterolo.  L'ezetimibe  ha  inibito  l'assorbimento  del  [14C]-colesterolo  senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, odi vitamine liposolubili A e D. SimvastatinaA  seguito  di  ingestione  orale  la  simvastatina,  che  � un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma beta-idrossiacida attiva che ha una potente attivit� inibitoria sulla HMG- CoA  reduttasi  (3  idrossi-3metilglutaril  CoA  reduttasi).  Questo  enzima  catalizza  la  conversione dell�HMG-CoA a mevalonato, uno step precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo. La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate.
L�LDLsi forma a partire dalla proteina a densit� molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinit�.
Il meccanismo dell�effetto di riduzione dell�LDL di simvastatina pu� riguardare sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l�induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C- LDL.   Anche   l�apolipoproteina   B   diminuisce   sostanzialmente   nel   corso   del   trattamento   con simvastatina.
Inoltre simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici.
Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale - C-HDL e C-LDL/C-HDL sono ridotti.STUDI CLINICI  11 In studi clinici controllati, INEGY ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, ed il C- non-HDL, ed ha aumentato C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primariaIn   uno   studio   in   doppio   cieco,   controllato   con   placebo,   di   8   settimane,   240   pazienti   con ipercolesterolemia gi� in monoterapia con simvastatina e che non avevano raggiunto l�obiettivo per ilC-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg  o  placebo  in  aggiunta  alla  loro  preesistente  terapia  con  simvastatina.  Fra  i  pazienti  trattati  con simvastatina   che   non   avevano   raggiunto   l'obiettivo   di   C-LDL   al   basale   (~80%),   un   numero significativamente  maggiore  di  pazienti  randomizzati  all�ezetimibe  somministrato  con  simvastatina hanno  raggiunto  l'obiettivo  di  C-LDL  all'endpoint  dello  studio  rispetto  ai  pazienti  randomizzati  a placebo somministrato in concomitanza con simvastatina, 76% e 21,5%, rispettivamente.
Le riduzioni corrispondenti  del  C-LDL  per  ezetimibe  o  placebo  somministrato  in  concomitanza  a  simvastatina sono state significativamente differenti (27% e 3%, rispettivamente).Inoltre  ezetimibe,  somministrato  in  concomitanza  ad  una  terapia  con  simvastatina  ha  diminuito  in misura significativa il C-totale, l�Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza a simvastatina. In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono  stati  trattati  con  tiazolidinodioni  (rosiglitazone  e  pioglitazone)  per  un  minimo  di  3  mesi  e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/L (93 mg/dl) sono  stati  randomizzati  a  ricevere  o  simvastatina  40  mg  o  la  somministrazione  concomitante  di ingredienti attivi equivalenti a INEGY 10mg/20mg.
INEGY 10mg/20mg � risultato significativamente pi� efficace rispetto al raddoppiamento del dosaggio di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormenteil C-LDL (-21% e 0%, rispettivamente), il C-totale (-14% e -1%, rispettivamente), l�ApoB (-14% e -2%, rispettivamente), e il C-non-HDL (-20% e -2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina  20  mg.  I  risultati  per  il  C-HDL  e  i  TG  fra  i  due  gruppi  di  trattamento  non  sono  stati significativamente  differenti.  I  risultati  non  sono  stati  influenzati  dal  tipo  di  trattamento  con tiazolidinedioni. L�efficacia  dei  diversi  dosaggi  di  INEGY  (da  10mg/10mg  a  10mg/80 mg/die) � stata dimostrata in uno  studio  multicentrico,  in  doppio  cieco,  controllato  con  placebo,  di  12  settimane,  che  ha  incluso tutti i dosaggi disponibili di INEGY e tutti i relativi dosaggi  di simvastatina.Nel  confronto  dei  pazienti  trattati  con  tutti  i  dosaggi  di  INEGY  con  i  pazienti  trattati  con  tutti  i dosaggi  di  simvastatina,  INEGY  ha  ridotto  in  misura  significativa   C-totale,  C-LDL  e  TG  (vedere Tabella 1) come Apo B  (-42% e -29%, rispettivamente), C-nonHDL (-49% e -34%, rispettivamente)e proteina C reattiva (-33% and -9%, rispettivamente).
Gli effetti di INEGY sul C-HDL sono risultati simili  agli  effetti  osservati  con  simvastatina.  Un�ulteriore  analisi  ha  mostrato  che  INEGY  haaumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo. Tabella 1Risposta ad INEGY nei pazienti con ipercolesterolemia primaria( variazione mediaa  % dal basale in assenza di trattamentob)12 

Trattamento          
 (Dosaggio giornaliero)  N Ctotale  C-LDL  C-HDL  TGa
Dati combinati (tutti i dosaggi di INEGY)c  353  -38  -53  +8  -28
Dati combinati (tutti idosaggi di  simvastatina)c          349  -26  -38  +8  -15
Ezetimibe10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
INEGY per dosaggio          
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Simvastatina per dosaggio          
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

 a  Per I trigliceridi, deviazione mediana % dal basaleb  Basale � non in trattamento farmacologico ipolipemizzantec  Dosaggi combinati di INEGY (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C-totale, C-LDL-C, e TG, rispetto a simvastatina, e hanno aumentato significativamenteil C-HDL rispetto al placebo. In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti.
In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a INEGY � stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl. INEGY  contiene  simvastatina.  In  due  ampi  studi  clinici  controllati  con  placebo,  Scandinavian Simvastatin  Survival  Study  (4S)  (20-40  mg  n="4"-444  pazienti)  e  Heart  Protection  Study  (40  mg; N="2"0.536 pazienti), � stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischiodi eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, storia di ictus o di altre malattie cerebrovascolari.
Il trattamento con simvastatina ha provato di poter ridurre: il rischio di mortalit� globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di Infarto del Miocardio   non   fatale   e   di   ictus;   e   la   necessit�   di   intervento   chirurgico   con   procedure   di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica. Gli studi per dimostrare l�efficacia di INEGY nella prevenzione delle complicazioni dell�aterosclerosi non sono stati completati. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)E�  stato  effettuato  uno  studio  in  doppio  cieco,  randomizzato,  di  12  settimane,  in  pazienti  con  una diagnosi  clinica  e/o  genotipica  di  IF  omozigote.  Sono  stati  analizzati  i  dati  di  un  sottogruppo  di pazienti (n=14) trattati con simvastatina 40 mg al basale.
L�aumento del dosaggio di simvastatina da40 a 80 mg (n="5") ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13% dal basale rispetto alla simvastatina40  mg.  La  somministrazione  concomitante  di  ezetimibe  e  simvastatina  equivalente  a  INEGY(10mg/40  mg  e  10  mg/80  mg  combinate,  n=9)  ha  prodotto  una  riduzione  di  C-LDL  del  23%  dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg.
Nei pazienti in somministrazione concomitante con ezetimibee simvastatina equivalenti a INEGY (10 mg/80 mg combinate, n="5"), � stata prodotta una riduzione delC-LDL del 29% dal basale rispetto a simvastatina 40 mg. 13  

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina. Assorbimento: INEGY INEGY � bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina. Ezetimibe A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1.2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4.12 ore per ezetimibe.
La biodisponibilit� assoluta di ezetimibe non pu� essere determinata poich� il composto � virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilit� orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg. Simvastatina La disponibilit� del β-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina � risultata essere inferiore al 5% della dose, in linea con l�estesa estrazione epatica di primo passaggio.
I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β- idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Rispetto al digiuno, i profili plasmatici di entrambi gli inibitori totali e attivi non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard. Distribuzione: Ezetimibe Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88.92%, rispettivamente. Simvastatina Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%). Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si � verificato accumulo del farmaco dopo dosaggio multiplo.
In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima concentrazione degli inibitori si � verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose. Biotrasformazione: Ezetimibe L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare.
E' stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate.
Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10.20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente.
Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico.
L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide � di circa 22 ore. Simvastatina La simvastatina � un lattone inattivo che � rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β- idrossiacido, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi.
L�idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano � molto lento. 14 Nell�uomo la simvastatina � ben assorbita e va incontro ad una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico.
L�estrazione nel fegato � dipendente dal flusso ematico epatico.
Il fegato � il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile.
La disponibilit� del farmaco attivo nella circolazione sistemica � pertanto bassa. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l�emivita media di esso � stata di 1,9 ore. Eliminazione: Ezetimibe A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93% della radioattivit� totale del plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattivit� somministrata � stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni.
Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattivit� nel plasma. Simvastatina Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina nell�uomo, il 13% della radioattivit� � stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore.
La quantit� rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile cos� come il farmaco non assorbito.
Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, solo una media dello 0,3% della dose endovenosa � stata escreta nelle urine come inibitori. Popolazioni speciali: Pazienti pediatrici L'assorbimento ed il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti.
Sulla base dell'ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti ed adulti.
I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di et� non sono disponibili.
L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti (et� 9.17 anni) � stata limitata a pazienti con IF omozigote o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2). Pazienti geriatrici Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18.45 anni).
La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva (AUC) per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani.
In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani.
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve.
A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l'ezetimibe non � raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2.
e 4.4). Insufficienza renale Ezetimibe Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l'AUC media per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9), (vedere paragrafo 4.2). Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte. 15 Simvastatina In uno studio con pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMG- CoA reduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani. Sesso Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini.
La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

INEGY In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine.
Alcuni degli effetti tossici sono stati pi� pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole.
Ci� viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche nella somministrazione concomitante.
Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici.
Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1.800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo).
Non vi � stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non � risultata teratogena nei ratti.
In conigli femmina in gravidanza � stato osservato un limitato numero di deformit� scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). In una serie di saggi in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico. Ezetimibe Studi sull�animale di tossicit� cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici.
Nel cane trattato per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile � aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5.
Tuttavia in uno studio di un anno sul cane trattato con dosi fino a 300 mg/kg/die non � stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari.
Il valore clinico di questi dati per l�uomo non � noto.
Un rischio di litogenesi associato con l�uso terapeutico dell�ezetimibe non pu� essere escluso. I test di cancerogenicit� a lungo termine sull�ezetimibe sono risultati negativi. L�ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilit� in entrambi i sessi nel ratto, n� � stata rilevata teratogenit� nel ratto o nel coniglio, n� � stato alterato lo sviluppo pre o post natale.
L�ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1.000 mg/kg/die. Simvastatina Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica sugli animali, tossicit� al dosaggio ripetuto, genotossicit� e cancerogenicit�, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo famacologico.
Ai dosaggi massimi tollerati sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali, e non ha prodotto effetti su fertilit�, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale. 16

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Idrossianisolo butilato Acido citrico monoidrato Croscarmellosa sodica Ipromellosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Propile gallato

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 30�C. Blister: conservare nella confezione originale.
Flaconi: tenere il flacone ermeticamente chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20mg, e 10 mg/40 mg Flacone bianco in polietilene ad alta densit� (HDPE), con chiusura a prova di bambino in polipropilene e gel di silicio essiccante, sigillato con apposita linguetta, contenente 100 compresse.
INEGY 10 mg/10 mg Blister in PVC/Alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 300 compresse. Blister monodose in PVC/alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, e 10 mg/80 mg Blister opaco in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 300 compresse. Blister monodose in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse. 17 E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non vi sono istruzioni speciali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MSD-SP Limited Hertford Road, UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU Regno Unito Tel +44 1992 452206 Fax +44 1992 479191

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

100 compresse in flacone da 10 mg/10 mg AIC n.
036679013/M 7 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679025/M 10 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679037/M 14 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679049/M 28 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679052/M 30 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679064/M 50 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679076/M 56 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679088/M 98 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
03667

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

M

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679102/M 300 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036679114/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036679126/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036679138/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036679140/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036679153/M 100 compresse in flacone da 10 mg/20 mg AIC n.
036679165/M 7 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679177/M 10 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679189/M 14 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679191/M 28 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679203/M 30 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679215/M 50 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679227/M 56 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679236/M 98 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679241/M 100 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679254/M 300 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036679266/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036679278/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036679280/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036679292/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036679304/M 100 compresse in flacone da 10 mg/40 mg AIC n.
036679316/M 18 7 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679328/M 10 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679330/M 14 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679342/M 28 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679355/M 30 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679367/M 50 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679379/M 56 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679381/M 98 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679393/M 100 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679405/M 300 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036679417/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036679429/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036679431/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036679443/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036679456/M 7 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679468/M 10 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679470/M 14 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679482/M 28 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679494/M 30 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679506/M 50 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679518/M 56 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679520/M 98 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679532/M 100 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679544/M 300 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036679557/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036679569/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036679571/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036679583/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036679595/M 090 Agosto 2005 100 Aprile 2006 T

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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