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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
home

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

INTEGRILIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Integrilin contiene 2 mg/ml di eptifibatide.

Integrilin contiene 0,75 mg/ml di eptifibatide.

Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

home

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Soluzione iniettabile. Soluzione per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Integrilin è indicato per la prevenzione, a breve termine, di infarti del miocardio in pazienti affetti da angina instabile o infarto del miocardio non Q in presenza di dolore toracico nelle ultime 24 ore, modifiche dell'ECG e/o valori degli enzimi cardiaci superiori alla norma.

I pazienti che possono più probabilmente ottenere un beneficio dal trattamento con Integrilin sono quelli ad alto rischio di sviluppare infarto del miocardio entro i primi 3-4 giorni dalla comparsa dei sintomi di angina acuta, includenti, per esempio, quelli che potrebbero essere sottoposti ad una PTCA precoce (vedere "Proprietà farmacodinamiche").

Integrilin deve essere utilizzato con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il prodotto è solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti con esperienza nel trattamento delle sindromi coronariche acute.

Integrilin soluzione iniettabile deve essere utilizzata in associazione con Integrilin soluzione per infusione endovenosa.

Pazienti adulti (³ 18 anni di età) affetti da angina instabile o da infarto miocardico non Q. Il dosaggio raccomandato è un bolo endovenoso di 180 microgrammi/kg somministrato il prima possibile dopo la diagnosi, seguito da un'infusione continua di 2,0 microgrammi/kg/min per almeno 72 ore o fino all'inizio di un intervento di by-pass coronarico (CABG) o fino alla dimissione dall'ospedale (qualsiasi evenienza si presenti per prima). Se l'intervento di rivascolarizzazione coronarica per via percutanea (PCI) viene eseguito durante la terapia con Integrilin, proseguire con l'infusione nelle 20-24 ore successive alla PCI per una durata massima di trattamento di 96 ore.

Qualora il paziente richiedesse una procedura di emergenza o un intervento di chirurgia cardiaca urgente durante la terapia con Integrilin, interrompere immediatamente l'infusione. Se il paziente è sottoposto a chirurgia semi-elettiva, interrompere l'infusione di Integrilin al momento opportuno per permettere il ritorno dell'attività piastrinica alla normalità.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Integrilin non deve essere usato per trattare i pazienti con:

evidenza di sanguinamento gastrointestinale, macroematuria o altri sanguinamenti abnormi in fase attiva entro i 30 giorni precedenti il trattamento;anamnesi di ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi di ictus emorragico;anamnesi conosciuta di malattie intracraniche (neoplasie, malformazioni arterovenose, aneurismi);interventi chirurgici maggiori o gravi traumi nelle 6 settimane precedenti;anamnesi di diatesi emorragica;trombocitopenia (< 100.000 cellule /mm3 );tempo di protrombina > 1,2 volte i valori di normalità o INR ³2,0;ipertensione grave (pressione arteriosa sistolica > 200 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg nonostante il trattamento antiipertensivo);clearance della creatinina < 30 ml/min o grave insufficienza renale;insufficienza epatica clinicamente rilevante;somministrazione per via parenterale concomitante o programmata di un altro inibitore delle GP IIb/IIIa;ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Sanguinamento

Integrilin è un agente antitrombotico che agisce inibendo l'aggregazione piastrinica; di conseguenza, il paziente deve essere controllato attentamente per un'eventuale insorgenza di sanguinamento durante il trattamento (vedere "Effetti indesiderati"). Donne, anziani e pazienti con basso peso corporeo possono presentare un aumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente controllati per quanto attiene al rischio di sanguinamento.

Il rischio di sanguinamento è molto frequente nei siti arteriosi di accesso del catetere in pazienti sottoposti a procedura di rivascolarizzazione arteriosa per via percutanea. Si devono osservare con attenzione tutti i potenziali siti di sanguinamento quali, ad esempio, siti di inserzione di cateteri arteriosi, venosi o siti di iniezione; siti di incisione, siti gastrointestinali, genitourinari e retroperitoneali.

Prima della infusione di Integrilin, sono raccomandati i seguenti test di laboratorio per identificare preesistenti alterazioni dell'emostasi: ematocrito o emoglobina, conta piastrinica, creatinina sierica, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Nei pazienti sottoposti a PCI, deve essere determinato il tempo di coagulazione attivato (ACT).

I sanguinamenti di minore entità costituiscono le complicanze più frequenti a seguito di trattamento con Integrilin (13,1% Integrilin vs 7,6% placebo). I sanguinamenti di minore entità sono definiti come macroematuria spontanea, ematemesi spontanea, perdita di sangue con una diminuzione di emoglobina superiore a 3 g/dl o più di 4 g/dl in assenza di un'emorragia visibile. Gli eventi emorragici sono stati più frequenti nei pazienti sottoposti a PCI e trattati in concomitanza con eparina allorché l'ACT era superiore a 350 secondi (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso', somministrazione di eparina).

I sanguinamenti di maggiore entità sono definiti come emorragia intracranica o diminuzione dei valori di emoglobina superiori a 5 g/dl. Sanguinamenti di maggiore entità sono stati più frequenti nei pazienti trattati con Integrilin che in quelli trattati con placebo: 10,8 % vs 9,3 %, rispettivamente. Tuttavia, Integrilin non sembra aumentare il rischio di emorragie intracraniche, evento registrato raramente (0,1 % in pazienti trattati con Integrilin vs 0,06 % con placebo). L'incidenza di sanguinamento non è aumentata con Integrilin rispetto a placebo in pazienti sottoposti a by-pass coronarico.

L'incidenza di emorragie gravi o pericolose per la vita del paziente, verificatesi con Integrilin, è stata pari all'1,9 % vs 1,1 % con placebo. Il trattamento con Integrilin influisce in maniera trascurabile sulla necessità di trasfusioni (11,8 % vs 9,3 % con placebo).

Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI, i sanguinamenti di maggiore entità sono stati osservati nel 9,7 % dei pazienti trattati con Integrilin rispetto al 4,6 % di quelli trattati con placebo.

Altri effetti indesiderati

In generale, nello stesso studio, gli eventi avversi gravi non emorragici presentano un'incidenza sovrapponibile nei due gruppi di pazienti trattati con Integrilin e placebo.

Gli eventi più comunemente riportati (registrati in una percentuale ³ 2 % tra tutti i gruppi di pazienti trattati) erano eventi correlati alla patologia di base quali: fibrillazione atriale, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco e shock.

Gli eventi comunemente riportati entro 30 giorni dall'inizio della terapia con Integrilin, sono elencati nella sottostante tabella 1.

Interazioni - [Vedi Indice]Integrilin sembra non aumentare il rischio di sanguinamenti di maggiore e minore entità associati ad uso concomitante di warfarin e dipiridamolo. I pazienti trattati con Integrilin con un tempo di protrombina (PT) > 14,5 secondi e in terapia concomitante con warfarin, sembrano non evidenziare un aumentato rischio di sanguinamento.

Sono disponibili dati limitati sull'uso di Integrilin e farmaci trombolitici. Dai risultati degli studi effettuati non c'è evidenza consistente che Integrilin aumenti il rischio di sanguinamenti di maggiore o minore entità associati ad attivatore tissutale del plasminogeno in pazienti sia sottoposti a PCI sia con infarto acuto del miocardio; tuttavia, in uno studio sull'infarto acuto del miocardio, Integrilin sembra aumentare il tempo di sanguinamento quando somministrato contemporaneamente a streptokinasi.

In uno studio condotto in 181 pazienti con infarto acuto del miocardio, Integrilin (in un regime di trattamento costituito da un bolo di 180 microgrammi/kg, seguito da un'infusione endovenosa fino ad un massimo di 2,0 microgrammi/kg/min fino a 72 ore) è stato somministrato concomitantemente a streptokinasi (1,5 milioni di unità per 60 minuti). Alla velocità di infusione più elevata (1,3 microgrammi/kg/min e 2,0 microgrammi/kg/min), Integrilin è stato associato ad una aumentata incidenza di sanguinamento e di necessità di trasfusioni rispetto alla streptokinasi allorché somministrata da sola.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Nessuno studio clinico con Integrilin è stato condotto in donne gravide. Non sono disponibili studi di riproduzione in specie animali in cui eptifibatide abbia dimostrato un'attività farmacologica simile a quella esercitata nell'uomo. Tuttavia l'impiego di Integrilin nel corso della gravidanza è raccomandato solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se Integrilin sia escreto nel latte materno. Si raccomanda l'interruzione dell'allattamento al seno durante il periodo di trattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Integrilin è indicato per l'uso in pazienti ospedalizzati. Non sono disponibili dati in pazienti trattati con Integrilin al di fuori dell'ambiente ospedaliero.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La gran parte degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con Integrilin è generalmente correlata al sanguinamento o ad eventi cardiovascolari frequenti in questa tipologia di pazienti.

Alle dosi terapeutiche raccomandate, quali quelle utilizzate nello studio PURSUIT che ha coinvolto circa home

00 pazienti, il sanguinamento è stato la complicanza più frequente verificatasi durante il trattamento con Integrilin. La somministrazione di Integrilin è associata a sanguinamento di maggiore o minore entità in accordo ai criteri del gruppo di studio della Trombolisi nell'Infarto del Miocardio (TIMI).

Sanguinamento

04.8 Effetti indesiderati riportati nello studio PURSUIT a 30 giorni*
Effetto collaterale Placebo
(N=4.696)
Eptifibatide
(N=4.679)
Sanguinamenti di maggiore entità 9,3 % 10,8 %
Tipo o localizzazione dei sanguinamenti maggiori
Accesso all'arteria femorale 1,3 2,7
Correlati al CABG 6,7 6,5
Genitourinario 0,3 0,8
Gastrointestinale 0,4 1,5
Retroperitoneale 0,04 0,2
Oro/Orofaringeo 0,2 1,6
Diminuzione dell'emoglobina/ematocrito 1,5 1,4
Intracranico 0,06 0,1
Sanguinamenti di minore entità 7,6 % 13,1 %
Tipo o localizzazione dei sanguinamenti minori
Accesso all'arteria femorale 1,3 3,3
Correlati al CABG 2,7 2,8
Genitourinario 1,6 3,9
Gastrointestinale 0,8 2,8
Oro/Orofaringeo 0,3 3,0
Diminuzione dell'emoglobina/ematocrito 1,4 1,4
04.8 Effetti indesiderati non emorragici 18,7 % 19,0 %
Cardiovascolari
Ipotensione 6,2 6,9
Fibrillazione atriale 6,4 6,3
Insufficienza cardiaca congestizia 5,5 5,1
Shock 2,5 2,6
Arresto cardiaco 2,7 2,3
Blocco atrioventricolare 1,3 1,5
Flebite 1,5 1,4
Fibrillazione ventricolare 1,4 1,3
Tachicardia ventricolare 1,1 1,1
Ematologici/Linfatici
Trombocitopenia < 0,1 0,2
Neurologici
Ischemia cerebrale 0,5 0,4
*La causalità non è stata determinata per tutti gli effetti indesiderati.
I pazienti con angina instabile/infarto del miocardio non Q (NQMI) [studio PURSUIT] , sono stati trattati con un bolo endovenoso di 180 microgrammi/kg seguito da un'infusione continua di 2,0 microgrammi/kg/min fino ad un massimo di 72 ore (96 ore se veniva effettuata la PCI).

La tabella 2 (qui di seguito riportata), mostra l'incidenza di sanguinamenti in accordo ai criteri TIMI e in base alle procedure invasive effettuate nello studio PURSUIT.

Sanguinamenti (Criteri TIMI) in relazione alle
Procedure effettuate nello studio PURSUIT
Maggiori Minori
Placebo
n (%)
Eptifibatide
n (%)
Placebo
n (%)
Eptifibatide
n (%)
Pazienti 4.577 4.604 4.577 4.604
Incidenza globale
di sanguinamenti
425
(9,3%)
498
(10,8%)
347
(7,6%)
604
(13,1%)
Suddivisione in basealle procedure:
CABG 375
(8,2%)
377
(8,2%)
157
(3,4%)
156
(3,4%)
Angioplastica senza
CABG
27
(0,6%)
64
(1,4%)
102
(2,2%)
197
(4,3%)
Angiografia senza
angioplastica o CABG
11
(0,2%)
29
(0,6%)
36
(0,8%)
102
(2,2%)
Solo Terapia Medica 12
(0,3%)
28
(0,6%)
52
(1,1%)
149
(3,2%)

I denominatori sono basati sul numero totale dei pazienti per i quali la classificazione TIMI è stata determinata.

Le più comuni complicanze di tipo emorragico erano associate alle procedure cardiache invasive effettuate (correlate all'intervento di by-pass coronarico o al sito di accesso all'arteria femorale). Sanguinamenti di maggiore entità non sono stati frequenti nella grande maggioranza dei pazienti inclusi nello studio PURSUIT e sottoposti a by-pass coronarico entro 30 giorni dall'arruolamento.

Valori di laboratorio

Le variazioni osservate nel corso della terapia con Integrilin sono associate alla sua nota attività farmacologica di inibizione dell'attività piastrinica. Di conseguenza, le modifiche dei parametri di laboratorio associate con il sanguinamento (ad esempio il tempo di sanguinamento) sono comuni ed attese. Nessuna differenza apparente è stata osservata tra i pazienti trattati con Integrilin o placebo nei valori di funzionalità epatica (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubina, fosfatasi alcalina) o di funzionalità renale (creatinina sierica, azotemia).

I pazienti devono essere controllati per il potenziale rischio di sanguinamento ed eventualmente deve essere instaurato un appropriato trattamento (vedere `04.9 Sovradosaggio').

Immunogenicità

Non è stata riscontrata alcuna risposta immunogenica né la presenza di anticorpi anti-Integrilin in soggetti a cui erano state somministrate dosi multiple di Integrilin. L'esperienza nel ritrattamento è limitata. Se il trattamento con Integrilin dovesse essere ripetuto, non è da prevedersi alcuna risposta allergica né una diminuita risposta terapeutica.

Insufficienza epatica

L'esperienza in pazienti con insufficienza epatica è molto limitata. Somministrare con cautela nei pazienti con insufficienza epatica nei quali siano anche presenti problemi di coagulazione (vedere "Controindicazioni", tempo di protrombina).

Insufficienza renale

Integrilin può essere somministrato con un buon margine di sicurezza alle dosi usuali a pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina [Clcr] ³ 30 ml/min). L'esperienza in pazienti con insufficienza renale più grave è limitata.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state determinate nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni. Comunque l'uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

L'esperienza sul sovradosaggio con Integrilin nell'uomo è estremamente limitata. Non c'è alcuna indicazione di eventi indesiderati gravi associati con la somministrazione accidentale di dosi massicce in bolo, di infusione rapida riportata come sovradosaggio o dosi cumulative elevate. Nello studio PURSUIT, 9 pazienti hanno ricevuto un bolo e/o un'infusione il cui dosaggio era doppio di quanto specificato nel protocollo, oppure erano identificati dallo sperimentatore come pazienti trattati con dosi superiori. In questi pazienti non si è osservato alcun sanguinamento grave sebbene un paziente, sottoposto a by-pass coronarico, abbia riportato un sanguinamento moderato. Inoltre non si sono verificate emorragie intracraniche.

Potenzialmente, un sovradosaggio di Integrilin può produrre sanguinamento. A causa della sua breve emivita e della sua rapida clearance, l'attività di Integrilin può essere interrotta prontamente con la sospensione dell'infusione. Benché Integrilin possa essere rimosso con la dialisi, la necessità di una dialisi è improbabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Agente Antitrombotico (inibitore della aggregazione piastrinica eparina esclusa), codice ATC: B01A C16

Eptifibatide, un eptapeptide ciclico sintetico contenente 6 aminoacidi, inclusi una cisteina amide e un residuo mercaptopropionilico (desamino cisteinil), è un inibitore dell'aggregazione piastrinica e appartiene alla classe degli RGD (arginina-glicina-aspartato) - mimetici.

Eptifibatide inibisce in maniera reversibile l'aggregazione piastrinica ostacolando il legame con il fibrinogeno, il fattore di von Willebrand e gli altri leganti adesivi ai recettori delle glicoproteine GP IIb/IIIa.

Eptifibatide inibisce l'aggregazione piastrinica in maniera dose e concentrazione dipendente, come dimostrato dall'aggregazione delle piastrine prodottaex-vivo con l'impiego di adenosina difosfato (ADP) e altri agonisti che inducono aggregazione piastrinica. L'attività di eptifibatide si osserva immediatamente dopo la somministrazione di un bolo endovenoso pari a 180 microgrammi/kg. Quando seguito da un'infusione continua pari a 2,0 microgrammi/kg/min, questo regime posologico determina un'inibizione della aggregazione piastrinica indottaex-vivo dall'ADP > 80 %, a concentrazioni fisiologiche di calcio, in più dell'80 % dei pazienti.

L'inibizione delle piastrine è rapidamente reversibile con un ritorno ai valori basali di funzionalità piastrinica (> 50 % di aggregazione piastrinica), entro 4 ore dal termine dell'infusione continua di 2,0 microgrammi/kg/min. La misurazione dell'aggregazione piastrinica indottaex-vivo da ADP a concentrazioni fisiologiche di calcio (D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina clorometil chetone[PPACK] anticoagulante), in pazienti affetti da angina instabile o infarto del miocardio non Q, ha evidenziato un'inibizione concentrazione-dipendente con una IC50 (concentrazione inibente il 50 %) di circa 550 ng/ml e una IC80 (concentrazione inibente l'80 %) di circa 1.100 ng/ml.

Studio PURSUIT

Lo studio pilota per la valutazione dell'efficacia di Integrilin nell'Angina Instabile (UA) e nell'Infarto Miocardico non Q (NQMI), è stato denominato PURSUIT. Questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, ha coinvolto 726 centri in 27 paesi includendo 10.948 pazienti affetti da UA o NQMI. I pazienti potevano essere arruolati solo se presentavano ischemia cardiaca a riposo (³ 10 minuti) entro le precedenti 24 ore e presentavano:

o modifiche del tratto ST

depressione del tratto ST > 0,5 mm o inferiore ai 30 minuti ,un persistente sopraslivellamento del tratto ST > 0,5 mm non richiedente una terapia di riperfusione o la somministrazione di trombolitici, un'inversione dell'onda T (> 1 mm), o un aumento di CK-MB.

I pazienti sono stati randomizzati a placebo o Integrilin 180 microgrammi/kg in bolo seguito da un'infusione continua di 2,0 microgrammi/kg/min (180/2,0) o Integrilin 180 microgrammi/kg in bolo seguito da un'infusione continua di 1,3 microgrammi/kg/min (180/1,3). L'infusione è stata continuata fino a: dimissioni dall'ospedale, effettuazione di un by-pass coronarico (CABG) o fino ad un massimo di 72 ore qualsiasi evenienza si fosse presentata per prima. Se veniva effettuata una PCI, l'infusione di Integrilin veniva continuata per 24 ore dopo la procedura per una durata totale dell'infusione di 96 ore.

Il trattamento del gruppo con la dose corrispondente a 180/1,3 è stato interrotto dopo un'analisi intermedia, peraltro già pre-specificata nel protocollo, allorché i due gruppi di trattamento sembravano avere un'incidenza di sanguinamento sovrapponibile.

I pazienti erano trattati in base ai normali criteri terapeutici del relativo centro di sperimentazione; la frequenza di angiografie, di PCI e CABG, variavano ampiamente da centro a centro e da paese a paese. Dei pazienti inclusi nel PURSUIT il 13% è stato sottoposto a PCI durante l'infusione del farmaco; di questi approssimativamente il 50 % ha ricevuto l'impianto di uno stent coronarico. L'87% dei pazienti inclusi nello studio ha ricevuto solo terapia medica (senza PCI durante l'infusione del farmaco).

La grande maggioranza dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico (75-325 mg una volta al giorno). L'eparina non frazionata è stata somministrata per via endovenosa o sottocutanea a discrezione del medico, più comunemente alla dose di 5.000 U in bolo endovenoso seguito da un'infusione continua di 1.000 U/h. Veniva normalmente raccomandato il raggiungimento di un valore di aPTT di 50-70 secondi. Un totale di 1.250 pazienti sono stati sottoposti a PCI entro le 72 ore dopo la randomizzazione, nel caso specifico essi sono stati trattati con eparina non frazionata al fine di mantenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) di 300-350 secondi.

L'endpoint primario dello studio è stato il numero di morti per qualsiasi causa o nuovi infarti del miocardio (MI) (valutati in cieco da un Comitato per gli Eventi Clinici) entro 30 giorni dalla randomizzazione. La componente MI potrebbe essere definita come asintomatica con aumento dei livelli enzimatici di CK-MB o una nuova onda Q.

Rispetto al placebo, Integrilin alla dose 180/2,0 ha significativamente ridotto l'incidenza di eventi individuati come endpoint primari (tabella 3); questo rappresenta circa 15 eventi evitati per 1.000 pazienti trattati:

Tabella 3.

Incidenza di eventi fatali/MI valutati dal CEC (Analisi per trattamento effettivamente eseguito)

Tempo Placebo Integrilin Valore di p
30 giorni 743/4.697
(15,8 %)
667/4.680
(14,3 %)
0,034*

*: Test del chi-quadro di Pearson di differenza tra placebo ed Integrilin.

I risultati relativi agli endpoint primari sono stati principalmente attribuibili all'insorgenza di infarti del miocardio.

La riduzione nell'incidenza degli eventi considerati come endpoint nei pazienti trattati con Integrilin era evidente precocemente durante il trattamento (entro le prime 72-96 ore) e questa riduzione era mantenuta nei successivi 6 mesi senza alcun effetto significativo sulla mortalità.

I pazienti che più probabilmente possono beneficiare del trattamento con Integrilin, sono quelli ad elevato rischio di sviluppare infarto del miocardio entro i primi 3-4 giorni dalla comparsa dei sintomi di angina acuta.

In accordo ai risultati epidemiologici una più alta incidenza di eventi cardiovascolari è stata associata ad alcuni indicatori quali:

età,elevata frequenza cardiaca o ipertensione,persistente o ricorrente dolore ischemico,marcate modifiche dell'ECG (in particolare anormalità del tratto ST),elevazione dei marker o degli enzimi cardiaci (per esempio CK-MB, troponine),insufficienza cardiaca.

Prolungamento del tempo di sanguinamento

La somministrazione di Integrilin in bolo ed infusione endovenosa determina un aumento di 5 volte del tempo di sanguinamento. Questo aumento è rapidamente reversibile in seguito alla sospensione dell'infusione con un ritorno del tempo di sanguinamento ai valori basali in circa 6 (2-8) ore. Quando somministrato da solo, Integrilin non ha un effetto misurabile sul tempo di protrombina (PT) o sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La farmacocinetica di eptifibatide è lineare e dose proporzionale per dosi in bolo comprese nel range da 90 a 250 microgrammi/kg e per una velocità di infusione da 0,5 a 3,0 microgrammi/kg/min.

A seguito di un'infusione di 2,0 microgrammi/kg/min, le concentrazioni di eptifibatide allo steady-state variano da 1,5 a 2,2 microgrammi/ml in pazienti con coronaropatie. Queste concentrazioni plasmatiche si raggiungono rapidamente quando l'infusione è preceduta da un bolo di 180 microgrammi/kg. Il grado di legame di eptifibatide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 25%. Nella stessa popolazione, l'emivita di eliminazione plasmatica è approssimativamente 2,5 ore; la clearance plasmatica varia da 55 a 80 ml/kg/ora e il volume di distribuzione varia approssimativamente da 185 a 260 ml/kg. Nei volontari sani, l'escrezione renale è circa il 50% della clerance totale; approssimativamente il 50% della quantità eliminata viene escreta immodificata.

Non sono stati condotti studi specifici di interazioni farmacocinetiche. Comunque, nei pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica non sono state osservate interazioni cinetiche tra Integrilin e le seguenti sostanze concomitantemente somministrate: amlodipina, atenololo, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digossina, diltiazem, difenidramina, enalapril, fentanil, furosemide, eparina, lidocaina, lisinopril, metoprololo, midazolam, morfina, nitrati, nifedipina e warfarin.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Gli studi di tossicologia condotti con eptifibatide comprendono: studi per somministrazioni singole e ripetute nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio, studi di genotossicitàin vitro edin vivo e studi di irritazione, ipersensibilità e di antigenicità. Nessun effetto tossico inatteso si è osservato per un farmaco con questo profilo farmacologico ed i risultati sono predittivi dell'esperienza clinica, con il sanguinamento come principale effetto indesiderato. Nessun effetto genotossico è stato osservato con eptifibatide.

Sono stati condotti studi di teratogenesi con infusione endovenosa continua di eptifibatide in ratte gravide a dosi fino a 72 mg/kg/die (circa 4 volte la dose terapeutica massima calcolata sulla base della superficie corporea) e in coniglie gravide fino ad una dose totale di 36 mg/kg/die (circa 4 volte la dose terapeutica massima calcolata sulla base della superficie corporea). Questi studi non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità o tossicità embrio-fetale dovuta a eptifibatide. Non sono disponibili studi di riproduzione in specie animali in cui eptifibatide abbia dimostrato un'attività farmacologica simile a quella esercitata nell'uomo. Di conseguenza, questi studi non sono utili per valutare la tossicità di eptifibatide sulla funzione riproduttiva (vedere "Gravidanza e allattamento").

Il potenziale cancerogeno di eptifibatide non è stato valutato negli studi a lungo termine.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Acido citrico monoidrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Poiché Integrilin inibisce l'aggregazione piastrinica, deve essere posta attenzione allorché venga utilizzato con altri farmaci che influenzano l'emostasi quali trombolitici, anticoagulanti orali, soluzioni di destrano (vedere `06.2 Incompatibilità'), adenosina, eparine a basso peso molecolare, sulfinpirazone, prostaciclina, antiinfiammatori non steroidei, dipiridamolo, ticlopidina e clopidogrel.

Esiste una limitata esperienza di terapia con Integrilin in pazienti per i quali è generalmente indicato un trattamento con trombolitici (per es. infarto transmurale acuto con nuove onde Q di significato patologico o un sopraslivellamento del tratto ST o un blocco di branca sinistra nell'ECG). Di conseguenza, l'impiego di Integrilin non è raccomandato in queste circostanze.

Non ci sono esperienze cliniche con Integrilin ed eparine a basso peso molecolare. Di conseguenza, non è consigliata la somministrazione concomitante di eparine a basso peso molecolare ed Integrilin.

Sospendere immediatamente l'infusione di Integrilin se le circostanze evidenziano la necessità di una terapia con trombolitici o se il paziente deve essere sottoposto ad un intervento urgente di by-pass coronarico o richieda l'uso del contropulsatore aortico.

Poiché trattasi di procedure di urgenza, le stesse devono essere iniziate con sollecitudine dopo l'interruzione della terapia con Integrilin.

Se si verifica un sanguinamento di grave entità, non adeguatamente controllabile con la pressione, sospendere immediatamente l'infusione di Integrilin e di qualsiasi concomitante eparina non frazionata concomitante.

Procedure arteriose

Durante il trattamento con eptifibatide si evidenzia un aumento significativo di sanguinamenti specialmente nell'area dell'arteria femorale dove è stato inserito il catetere rivestito. È necessario prestare attenzione affinché si perfori solo la parete anteriore dell'arteria femorale. Il catetere rivestito arterioso può essere rimosso solo quando il tempo di coagulazione è ritornato alla normalità, ad esempio quando il tempo di coagulazione attivato (ACT) è inferiore a 180 secondi (normalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell'eparina). Dopo la rimozione del catetere rivestito, deve essere assicurata un'appropriata emostasi sotto stretto controllo.

Trombocitopenia

Integrilin inibisce l'aggregazione piastrinica, ma non sembra influenzare la vitalità delle piastrine. Come evidenziato nel corso degli studi clinici, l'incidenza della trombocitopenia è risultata bassa e sovrapponibile nei pazienti trattati con Integrilin o placebo. Qualora il paziente evidenziasse una diminuzione confermata delle conta piastrinica < 100.000/mm3 , la somministrazione di Integrilin ed eparina non frazionata deve essere interrotta e il paziente controllato e trattato in maniera appropriata. Non ci sono dati relativi all'uso di Integrilin in pazienti con trombocitopenia causata da altri inibitori GP IIb/IIIa somministrati per via parenterale, pertanto questi pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Somministrazione di eparina

La somministrazione di eparina è raccomandata nei pazienti a meno che essi presentino delle controindicazioni (anamnesi di trombocitopenia associata all'uso di eparina). Per un paziente di peso ³ 70 kg, si raccomanda un bolo pari a 5.000 unità, seguito da un'infusione costante di 1.000 unità/ora. Se il paziente ha un peso < 70 kg, è raccomandato un bolo di 60 unità/kg seguito da un'infusione di 12 unità/kg/ora. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere monitorato al fine di mantenere un valore compreso tra 50-70 secondi; sopra i 70 secondi potrebbe esserci un aumento del rischio di sanguinamento.

Se il paziente è sottoposto a PCI, controllare il tempo di coagulazione attivato (ACT) per mantenerne il valore compreso tra 300-350 secondi. Interrompere la somministrazione di eparina quando l'ACT supera i 300 secondi e non riprenderla fino a quando l'ACT non scende sotto i 300 secondi.

Controllo dei valori di laboratorio

Prima di iniziare l'infusione di Integrilin, i seguenti test di laboratorio sono raccomandati al fine di identificare preesistenti anormalità dell'emostasi: tempo di protrombina (PT) e aPTT, creatinina sierica, conta piastrinica, livelli di emoglobina ed ematocrito. L'emoglobina, l'ematocrito e la conta piastrinica devono essere controllati sia entro 6 ore dall'inizio della terapia, sia almeno una volta al giorno durante la terapia (o più spesso se c'è evidenza di una marcata diminuzione). Se la conta piastrinica scende sotto 100.000/mm3 , sono richieste ulteriori misurazioni del numero delle piastrine per escludere una pseudotrombocitopenia. Sospendere la somministrazione di eparina non frazionata. Nei pazienti sottoposti a PCI, misurare anche l'ACT.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Integrilin non è compatibile con la furosemide.

Non sono disponibili dati sull'uso di Integrilin in associazione con destrano.

In assenza di studi di incompatibilità, Integrilin non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nella sezione "Istruzioni per l'uso".

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Un flaconcino di vetro Tipo I da 10 ml, chiuso con un tappo di gomma butilica e sigillato con capsula di alluminio.

- 1 fiala 10 ml 2 mg/ml

Un flaconcino di vetro tipo I da 100 ml, chiuso con un tappo di gomma butilica e sigillato con capsula di alluminio.

- 1 fiala 100 ml 0,75 mg/ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Prove di compatibilità chimico-fisiche indicano che Integrilin può essere somministrato attraverso una linea endovenosa insieme ad atropina solfato, dobutamina, eparina, lidocaina, meperidina, metoprololo, midazolam, morfina, nitroglicerina, attivatore tissutale del plasminogeno o verapamil. Integrilin è compatibile con soluzione fisiologica iniettabile allo 0,9% e con destrosio 5% in Normosol R in presenza o assenza di cloruro di potassio.

Prima dell'uso controllare il contenuto del flaconcino. Non utilizzare se si evidenziano particelle corpuscolate o scolorimento. Non è necessario proteggere Integrilin soluzione dalla luce durante la somministrazione. Eliminare il materiale non utilizzato dopo l'apertura.

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SP EUROPE

73, rue de Stalle - B-1180 Bruxelles (Belgio)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/99/109/001 (AIC n. 034489017)

EU/1/99/109/002 (AIC n. 034489029)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

1 Luglio 1999

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
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12.0 - [Vedi Indice]

1 Luglio 1999



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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