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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Iscover 75 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Clopidogrel idrogenosolfato 97,875 mg (corrispondenti a 75 mg di clopidogrel base) Eccipienti: lattosio 3 mg, olio di ricino idrogenato 3,3 mg Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Le compresse rivestite con film di Iscover 75 mg sono di colore rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film e riportano inciso su un lato �75� e sull�altro lato �1171�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Clopidogrel � indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:  Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata  Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: -���sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). -���sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Adulti ed anziani Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg durante o lontano dai pasti.
Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: -���sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno).
Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un pi� alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg.
La durata ottimale del trattamento non � stata formalmente stabilita.
I dati degli studi clinici sostengono l�uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo � stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). -���infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico in associazione ad ASA, con o senza trombolitici.
Nei pazienti di et� superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico.
La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane.
Il beneficio dell�associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non � stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).  Bambini e adolescenti Non c�� esperienza sull�uso di Iscover nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.  Insufficienza epatica grave.  Sanguinamento patologico in atto come ad es.
in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.  Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l�esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Cos� come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, farmaci antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2, eparina o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa.
I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.
La somministrazione contemporanea di clopidogrel e warfarin non � consigliata dato che pu� determinare l�aumento dell�intensit� dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un�attivit� antiaggregante piastrinica non � necessaria, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento.
Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.
Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Molto raramente, in seguito all�uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, � stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT).
Questa � caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT � una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Per la mancanza di dati, clopidogrel non pu� essere consigliato nell�ictus ischemico acuto (verificatosi da meno di 7 giorni). L�esperienza terapeutica con clopidogrel � limitata in pazienti con insufficienza renale.
Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti. L�esperienza terapeutica con clopidogrel � limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica.
Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Warfarin: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e warfarin non � consigliata dato che pu� determinare l�aumento dell�intensit� dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel per� potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene.
Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel.
Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico � possibile un�interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento.
Quindi l�uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1). Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si � resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina n� � stato alterato l'effetto dell�eparina sulla coagulazione.
La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel.
Tra clopidogrel e eparina � possibile un�interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento.
Quindi l�uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine � stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto.
L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS): in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto.
Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS.
Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). Altre terapie concomitanti: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.
Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione.
Inoltre, l'attivit� farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni. La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel.
Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel. I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l�attivit� del Citocromo P450 2C9.
Ci� potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9.
I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza. Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica.
Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

 Gravidanza Poich� non sono disponibili dati clinici relativi all�esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale � preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).  Allattamento Studi su ratti hanno dimostrato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.
Non � noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Esperienza relativa agli studi clinici La sicurezza di clopidogrel � stata valutata in pi� di 42.000 pazienti, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o pi�.
Gli effetti avversi clinicamente rilevanti osservati negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discussi di seguito.
Nello studio CAPRIE clopidogrel alla dose di 75 mg/die, confrontato con ASA 325 mg/die, si � dimostrato ben tollerato.
La tollerabilit� globale di clopidogrel in questo studio � risultata simile a quella di ASA indipendentemente dall�et�, sesso e razza dei pazienti. Disturbi emorragici: Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l�incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento � stata del 9,3%.
L�incidenza dei casi gravi � stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA.
Nei pazienti trattati con clopidogrel il sanguinamento gastrointestinale si � verificato con una percentuale di 2,0% e ha richiesto l�ospedalizzazione nello 0,7%.
Nei pazienti trattati con ASA le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente 2,7% e 1,1%. L�incidenza degli altri sanguinamenti � stata pi� alta nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto ad ASA (7,3% vs.
6,5%).
Tuttavia, l�incidenza degli eventi gravi � stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% vs.
0,4%).
Gli eventi pi� frequentemente riportati in entrambi i gruppi di trattamento sono stati: porpora/ecchimosi/ematoma e epistassi.
Altri eventi riportati meno frequentemente sono stati ematoma, ematuria e sanguinamento oculare (soprattutto congiuntivale). L�incidenza di sanguinamento intracranico � stata dello 0,4% per clopidogrel in confronto allo 0,5% per ASA. Nello studio CURE la somministrazione di clopidogrel + ASA in confronto con placebo + ASA non � stata associata ad un aumento statisticamente significativo di sanguinamenti che abbiano messo in pericolo la vita (incidenza del 2,2% vs.
1,8%) o sanguinamenti fatali (0,2% vs.
0,2%), ma il rischio di sanguinamenti maggiori, minori o di altro tipo � stato significativamente superiore con clopidogrel + ASA: sanguinamenti maggiori che non abbiano messo in pericolo la vita (1,6% clopidogrel + ASA vs 1,0% placebo + ASA) principalmente gastrointestinali e al sito di accesso arterioso, e sanguinamenti minori (5,1% clopidogrel + ASA vs 2,4% placebo + ASA).
L�incidenza di emorragia intracranica � stata dello 0,1% in entrambi i gruppi. L�incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + ASA � risultata correlata al dosaggio di ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) cos� come quella per placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita, maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio: 0-1 mese [clopidogrel: 599/6259 (9,6%); placebo: 413/6303 (6,6%)], 1.3 mesi [clopidogrel: 276/6123 (4,5%); placebo: 144/6168 (2,3%)], 3.6 mesi [clopidogrel: 228/6037 (3,8%); placebo: 99/6048 (1,6%)], 6.9 mesi [clopidogrel: 162/5005 (3,2%); placebo: 74/4972 (1,5%)], 9.12 mesi [clopidogrel: 73/3841 (1,9%); placebo: 40/3844 (1,0%)]. Non si � verificato eccesso di sanguinamenti maggiori nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per pi� di 5 giorni prima dell�intervento (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l�intervento di bypass, l�incidenza � stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY, si � verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo + ASA (12,9%).
L�incidenza di sanguinamenti maggiori � risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente).
Questo risultato � stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. L�incidenza di sanguinamenti fatali (0,8% verso 0,6% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA) e di emorragie intracraniche (0,5% verso 0,7% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA) � risultata bassa e simile nei due gruppi. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali � risultato basso e simile nei due gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA). Disturbi ematologici: Nello studio CAPRIE neutropenia grave (<0,45x109/l) � stata osservata in 4 pazienti (0,04 %) trattati con clopidogrel e in 2 pazienti (0,02 %) trattati con ASA.
In due dei 9.599 pazienti trattati con clopidogrel e in nessuno dei 9.586 pazienti trattati con ASA la conta dei neutrofili � risultata uguale a zero.
Un caso di anemia aplastica si � verificato nel gruppo trattato con clopidogrel. L�incidenza di trombocitopenia grave (<80x109/l) � stata dello 0,2% in clopidogrel e dello 0,1% in ASA. Negli studi CURE e CLARITY, il numero di pazienti con trombocitopenia o neutropenia � stato simile nei due gruppi. Altre reazioni avverse da farmaco clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT con un�incidenza >0,1% cos� come tutte le reazioni avverse serie e rilevanti sono elencate di seguito in accordo alla classificazione dell�Organizzazione Mondiale della Sanit�.
La loro frequenza � definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico: - non comune: cefalea, capogiro e parestesia - raro: vertigine Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: - comune: diarrea, dolore addominale, dispepsia - non comune: ulcera gastica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza. Alterazioni delle piastrine, emorragici e della coagulazione - non comune: aumento del tempo di sanguinamento e diminuzione delle piastrine Alterazioni della cute e degli annessi - non comune: rash e prurito Alterazioni dei globuli bianchi e del sistema reticolo-endoteliale - non comune: leucopenia, diminuzione dei neutrofili ed eosinofilia Esperienza post-marketing Il sanguinamento � la reazione pi� comunemente segnalata nell�esperienza post-marketing ed � stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Sanguinamento: sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale (in particolare emorragia intracranica, gastrointestinale e retroperitoneale); sono stati segnalati casi gravi di sanguinamento cutaneo (porpora), muscoloscheletrico (emartro, ematoma), dell�occhio (congiuntivale, oculare, retinico), epistassi, sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), ematuria e emorragia di ferita chirurgica; casi di emorragia grave sono stati segnalati in pazienti che assumevano clopidogrel in concomitanza ad acido acetilsalicilico o clopidogrel con acido acetilsalicilico ed eparina (vedere paragrafo 4.4). Oltre all�esperienza relativa agli studi clinici, sono state segnalate in maniera spontanea le seguenti reazioni avverse.
Nell�ambito della classificazione sistemica organica (classificazione MedDRA), sono state classificate in gruppi in base alla frequenza.
�Molto raro� corrisponde a <1/10.000. All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: -���molto raro: porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (1/200.000 pazienti esposti) (vedere paragrafo 4.4), trombocitopenia grave (conta piastrinica 30 x 109 /l), agranulocitosi, granulocitopenia, anemia aplastica/pancitopenia, anemia. Alterazioni del sistema immunitario: -���molto raro: reazioni anafilattoidi, malattia da siero Disturbi psichiatrici: -���molto raro: confusione, allucinazioni Alterazioni del sistema nervoso: -���molto raro: alterazioni del gusto Alterazioni del sistema vascolare: -���molto raro: vasculite, ipotensione Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino: -���molto raro: broncospasmo, polmonite interstiziale Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: -���molto raro: pancreatite, colite (compresa colite ulcerativa o linfocitica), stomatite Alterazioni del sistema epatobiliare: -���molto raro: insufficienza epatica acuta, epatite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: -���molto raro: angioedema, dermatite bollosa (eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica), rash eritematoso, orticaria, eczema e lichen planus Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: -���molto raro: artralgia, artrite, mialgia Alterazioni renali e delle vie urinarie: -���molto raro: glomerulonefrite Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: -���molto raro: febbre Indagini diagnostiche: -���molto raro: test di funzionalit� epatica anormale, aumento della creatininemia

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio di clopidogrel pu� portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche.
Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovr� prendere in considerazione una appropriata terapia. Non sono noti antidoti all�attivit� farmacologica di clopidogrel.
Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine pu� invertire gli effetti di clopidogrel.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l�eparina, Codice ATC: B01AC/04.
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso GPIIb-IIIa mediata dall'ADP, pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita.
E` necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre inibizione dell�aggregazione piastrinica.
Clopidogrel inibisce anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP.
Clopidogrel agisce modificando irreversibilmente il recettore piastrinico per l�ADP.
Di conseguenza, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene ad una velocit� proporzionale al ricambio piastrinico. Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell' aggregazione piastrinica ADP-indotta gi� dal primo giorno; l'inibizione � aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno.
In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%.
L'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall'interruzione del trattamento. La sicurezza e l�efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto pi� di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard. Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata Lo studio CAPRIE � stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP).
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni.
Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti � stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l�infarto miocardico acuto. Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA.
Nell�analisi �intention to treat�, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici.
L�analisi della mortalit� totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%). Nell�analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio � apparso essere pi� consistente (raggiungendo la significativit� statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da - 5,7 a 18,7).
Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel � stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = - 4,0%; IC: da - 22,5 a 11,7).
Inoltre una analisi dei sottogruppi per et� ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni � stato inferiore a quello osservato nei pazienti di et� 75 anni. Dato che lo studio CAPRIE non � stato dimensionato per valutare l�efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso. Sindrome coronarica acuta Lo studio CURE � stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l�inizio del loro pi� recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti.
I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N="6"259) o con placebo (N="6"303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75.325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard.
I pazienti sono stati trattati fino ad un anno.
Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa.
Eparina � stata somministrata in pi� del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non � stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina. Il numero di pazienti che ha manifestato l�endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) � stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a PTCA con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a CABG) Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1.3, 3.6, 6.9 e 9.12 mesi, rispettivamente.
Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4). L�uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessit� di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%). Il numero di pazienti cha ha manifestato l�endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) � stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel.
Questo beneficio � stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell�incidenza dell�infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo].
Non si � osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile. I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es.
angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessit� di rivascolarizzazione, et�, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell�analisi primaria.
In particolare, in un�analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l�endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria).
Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi.
Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio. Il beneficio osservato con clopidogrel si � dimostrato indipendente dall�utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori).
L�efficacia di clopidogrel � risultata indipendente dalla dose di ASA (75.325 mg una volta al giorno). Nei pazienti con IM con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l�efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco,controllati con placebo. Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall�esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica.
I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75.162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina.
I pazienti sono stati osservati per 30 giorni.
L�endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell�arteria correlata all�infarto, riscontrabile all�angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima dela coronarografia.
Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l�endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall�ospedale.
La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di et� ≥ 65 anni.
Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici : 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l�89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine. L�incidenza dell�endpoint primario � stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore di clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all�infarto.
Tale beneficio � stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per et� e sesso, localizzazione dell�infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati. Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2x2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall�inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all�ECG (ad es.
innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro).
I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n="2"2,961) oppure placebo (n="2"2,891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall�ospedale.
Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte.
La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di et� ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici. Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente.
Tale beneficio � stato coerente per et�, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed � stato osservato gi� nelle prime 24 ore.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito.
Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/l) oltre le due ore dopo la somministrazione.
L'assorbimento � almeno del 50% sulla base dell�escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel. Clopidogrel � metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior metabolita, inattivo, � il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1�85% del prodotto circolante nel plasma.
Il picco plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un'ora dopo la somministrazione. Clopidogrel � un profarmaco.
Il metabolita attivo, un derivato tiolico, � formato dall�ossidazione di clopidogrel in 2.oxo-clopidogrel e successiva idrolisi.
Il passaggio ossidativo � regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6 e 3A4 del Citocromo P450 e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 2C19.
Il metabolita tiolico attivo che � stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell�aggregazione piastrinica.
Questo metabolita non � stato rilevato nel plasma. La cinetica del principale metabolita circolante � lineare (le concentrazioni plasmatiche aumentano in proporzione alla dose) nell'intervallo di dosi 50-150 mg di clopidogrel. In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente).
Il legame non � saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni. Nell�uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione.
L�emivita di eliminazione del principale metabolita circolante � di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta. Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sono pi� bassi in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari sani.
Sebbene l�inibizione dell�aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse pi� bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel.
In aggiunta la tollerabilit� clinica � stata buona in tutti i pazienti. La farmacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state valutate in uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti sani che in pazienti con cirrosi (classe Child-Pugh A o B).
La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di clopidogrel � risultata sicura e ben tollerata.
Il Cmax di clopidogrel nei pazienti cirrotici, tanto dopo dose singola che allo steady state, � stato di molte volte pi� elevato rispetto a quello nei soggetti normali.
Tuttavia, sia i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia l�effetto di clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da ADP e sul tempo di sanguinamento sono risultati paragonabili in questi gruppi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici � stato l�effetto pi� frequentemente osservato.
Ci� si � verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell�uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici.
Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici � stato osservato nell�uomo alle dosi terapeutiche. A dosi molto elevate, � stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilit� gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito). Non � stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l�esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell�uomo). Clopidogrel saggiato in una serie di studi di genotossicit� in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attivit� genotossica. Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilit� in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno n� nel ratto n� nel coniglio.
Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole.
Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte.
Conseguentemente non pu� essere escluso un effetto diretto (lieve tossicit�) o indiretto (scarsa palatabilit�).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: mannitolo (E421) macrogol 6000 cellulosa microcristallina olio di ricino idrogenato idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Rivestimento: ipromellosa (E464) lattosio triacetina (E1518) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) cera carnauba

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Conservare nella confezione originale

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film confezionate in blister PVC/PVDC/alluminio o in blister alluminio/aluminio in astuccio di cartone. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/98/070/001a - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/001b - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/002a - Astuccio di 50 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/002b - Astuccio di 50 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/003a - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/003b - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/004a � Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/004b � Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/005a - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/005b - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/006a - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/006b - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/98/070/007a � Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/98/070/007b � Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 15 luglio 1998 Data dell�ultimo rinnovo: 15 luglio 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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