ISEPACIN iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� ISEPACIN iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Principio attivo: isepamicina 50 mg/0,5 ml, 100 mg/ml, 250 mg/ml e 500 mg/2 ml (come solfato).L'isepamicina, 1-N-S-a-idrossi-b-aminopropionil derivato della gentamicina B, � un antibiotico aminoglicosidico semisintetico ad ampio spettro.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa (IV) e intramuscolare (IM).�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Isepacin iniettabile � indicato nel trattamento delle infezioni causate da ceppi di microorganismi sensibili.Isepacin iniettabile pu� essere usato in monoterapia o in associazione con altri antibiotici nel trattamento delle seguenti infezioni come indicato clinicamente:Infezioni delle basse vie respiratorie - comprese polmoniti contratte in comunit� o nosocomiali ed esacerbazioni acute della bronchite cronica.Infezioni intra-addominali - comprese peritonite, colecistite e colangite.Infezioni urinarie - comprese pielonefrite e infezioni complicate delle basse vie urinarie.Infezioni della pelle e delle strutture cutanee - comprese infezioni post-operatorie delle ferite, ascessi cutanei e cellulite.Setticemia.Nelle infezioni che si sospetta siano sostenute da Gram-negativi, la terapia con Isepacin iniettabile pu� essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test di suscettibilit�.Isepacin iniettabile � inoltre indicato per il trattamento delle infezioni sostenute da molti ceppi di microorganismi Gram-negativi amikacina-resistenti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Come con gli altri aminoglicosidi, per il calcolo della dose corretta, si deve calcolare il peso corporeo del paziente prima del trattamento.La dose dell'aminoglicoside nei pazienti obesi dovrebbe basarsi su una stima della massa corporea magra.Pazienti con funzionalità renale normale La dose raccomandata per le infezioni gravi (es.
polmonite nosocomiale, infezioni intra-addominali e setticemia batterica, e per le infezioni nelle quali lo Pseudomonas aeruginosa è il patogeno sospettato) è di 15 mg/kg somministrata per via endovenosa una volta al giorno, fino a 14 giorni.
Le concentrazioni plasmatiche di Isepacin raggiungono lo stato stazionario dopo la prima dose e di conseguenza non è richiesta una dose maggiore.
Nelle infezioni da Pseudomonas, può essere indicata una terapia concomitante con altri antibiotici.
Per le infezioni meno gravi, la dose raccomandata è di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa o intramuscolare una volta al giorno, fino a 14 giorni.La dose totale giornaliera di Isepacin non dovrebbe superare 1,5 g.Qualora possibile, si deve procedere alla determinazione delle concentrazioni al picco e alla concavità per assicurare che i livelli di isepamicina siano adeguati, ma non eccessivi.
Alla dose di 15 mg/kg le concentrazioni nei 30 min.
successivi la fine dell'infusione dovrebbero essere inferiori a 85 mcg/ml.
La concentrazione plasmatica di isepamicina nei 60 min.
successivi alla fine dell'infusione dovrebbe essere inferiore a 70 mcg/ml.Alla dose di 8 mg/kg, la concentrazione plasmatica media di isepamicina al picco alla fine dell'infusione, è approssimativamente di 50 mcg/ml.Dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento di isepamicina è rapido e completo.Il picco medio di concentrazione a seguito di una somministrazione pari a 7,5 mg/kg è circa di 25 mcg/ml e si osserva da 1,1 a 1,3 ore dopo la somministrazione.Ci si attende che la dose di 8 mg/kg sostenga concentrazioni al picco simili.Al fine di evitare concentrazioni plasmatiche eccessive al picco e alla concavità, la dose dovrebbe essere aggiustata; i livelli alla concavità ottenuti subito prima della somministrazione successiva dovrebbero essere mantenuti al di sotto dei 10 mcg/ml.La determinazione dell'adeguatezza dei livelli plasmatici deve prendere in considerazione la sensibilità del microorganismo responsabile, la gravità dell'infezione, e lo stato di funzionalità del sistema immunitario del paziente.La durata abituale del trattamento per tutti i pazienti è 5-14 giorni.
Nelle infezioni complicate può essere necessaria una terapia prolungata.In questi casi è raccomandato il monitoraggio delle funzioni renale, uditiva e vestibolare.Se indicato clinicamente il dosaggio dovrebbe essere ridotto.
Comunque con dosaggi inferiori a 8 mg/kg/die l'esperienza è limitata.Pazienti pediatrici: bambini da 1 a 12 anni di età- la dose raccomandata è 15 mg/kg/die in due dosi separate, somministrate per via endovenosa o intramuscolare (ogni 12 ore).Pazienti geriatrici - in pazienti anziani con funzionalità renale normale non è richiesta la riduzione della dose o l'aggiustamento dell'intervallo del dosaggio.
Tuttavia poiché una riduzione della funzionalità renale è spesso associata all'età avanzata, qualsiasi aggiustamento della dose deve essere in relazione alla valutazione della funzionalità renale piuttosto che all'età.Pazienti con funzionalità renale alterata - i pazienti con funzionalità renale in fase di compromissione possono richiedere un aggiustamento dell'intervallo fra le dosi maggiore, rispetto ai pazienti con compromissione renale stabile.
Per i pazienti con funzionalità renale alterata sono fornite le seguenti direttive per il dosaggio:Tabella: Infusione e.v.
in 0,5 ore di Isepacin per pazienti con insufficienza renale, non emodializzati.

Clearance della creatinina (ml/min.) 40-59 20-39 10-19 6-9
Dose di isepamicina (mg/kg) 8 8 8 8
Intervallo di tempo, ore (giorni) 24(1) 48(2) 72(3) 96(4)

Per i pazienti adulti in emodialisi, la dose raccomandata di Isepacin è di 8 mg/kg tre volte alla settimana somministrata dopo la dialisi; il dosaggio per i bambini in emodialisi non è stato ancora determinato.Questi regimi di dosaggio iniziali possono essere modificati sulla base del monitoraggio periodico delle concentrazioni plasmatiche di Isepacin iniettabile al picco e alla concavità.Negli adulti con insufficienza renale sottoposti ad emodialisi, la quantità di isepamicina rimossa dal sangue può variare sulla base di diversi fattori, incluso il metodo di dialisi usato.
Una emodialisi di 4 ore può ridurre la concentrazione sierica di isepamicina approssimativamente del 75%.
Sessioni di dialisi più brevi rimuoveranno meno farmaco.Somministrazione endovenosa - La dose di Isepacin iniettabile deve essere diluita con 50-100 ml di cloruro di sodio iniettabile 0,9%** o Ringer lattato** iniettabile e somministrata mediante infusione i.v.
di 30 minuti.
In queste soluzioni, Isepacin iniettabile non mostra perdita di efficacia alle concentrazioni finali di 0,25, 5 e 10 mg/ml, quando conservato a temperatura ambiente (25 °C ± 2 °C) fino a 2 giorni.Somministrazione intramuscolare - Isepacin iniettabile può essere somministrato per via intramuscolare alle dosi di 8 mg/kg una volta al giorno negli adulti e nei bambini che ricevono 15 mg/kg/die in due dosi separate (ogni 12 ore).**Testato in Viaflex® Bags Baxter.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a Isepacin iniettabile o ad altri aminoglicosidi.
Ipersensibilit� verso altri componenti del prodotto.Non somministrare Isepacin iniettabile a bambini di et� inferiore ad un anno.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Pazienti trattati con aminoglicosidi devono essere monitorati a causa della potenziale tossicit� associata all'uso di questi farmaci.Come gli altri aminoglicosidi, Isepacin iniettabile � potenzialmente nefrotossico.
Quindi, la funzionalit� renale deve essere monitorata frequentemente durante la terapia.
Il rischio di nefrotossicit� � maggiore nei pazienti con funzionalit� renale alterata, in quelli che ricevono dosi elevate o una terapia prolungata, e negli anziani.Inoltre, possono osservarsi perdita dell'udito e disfunzione vestibolare, in primo luogo nei pazienti con danno renale preesistente e nei pazienti con funzionalit� renale normale trattati con dosi pi� elevate e/o per periodi pi� lunghi di quelli raccomandati.Nel corso della terapia si raccomanda il monitoraggio della funzionalit� renale e dell'ottavo paio di nervi cranici, particolarmente per pazienti con riduzione nota o sospetta della funzionalit� renale all'inizio o nel corso della terapia.
Le urine devono essere esaminate per peso specifico ridotto, aumentata escrezione proteica, e presenza di cellule o cilindri.Periodicamente si dovrebbe determinare l'azoto dell'urea ematica (BUN), la creatinina sierica o la clearance della creatinina.
Quando possibile, si raccomandano degli audiogrammi periodici, particolarmente nei pazienti ad alto rischio.
Manifestazioni di ototossicit� (senso di instabilit�, vertigini, atassia, tinnito, acufeni o perdita dell'udito) o nefrotossicit� richiedono un aggiustamento del dosaggio o l'interruzione del farmaco.
Come con altri aminoglicosidi, alterazioni della funzionalit� renale e dell'ottavo paio di nervi cranici possono non manifestarsi fino al completamento della terapia.Concentrazioni sieriche troppo elevate di aminoglicoside al picco e/o alla concavit� possono incrementare il rischio di tossicit� renale e a livello dell'ottavo paio di nervi cranici.In pazienti con ustioni diffuse della superficie corporea, una farmacocinetica alterata pu� dare origine a concentrazioni sieriche ridotte.
In questi pazienti � particolarmente importante misurare le concentrazioni sieriche di isepamicina come base per l'adattamento del dosaggio.Antibiotici neurotossici o nefrotossici possono essere assorbiti in quantit� significativa dalla superficie corporea dopo irrigazione o applicazione locale, quando altri antibiotici con lo stesso potenziale tossico sono somministrati per via sistemica.
Di conseguenza si dovrebbe considerare il potenziale effetto tossico additivo degli antibiotici somministrati in questo modo.A seguito della somministrazione contemporanea di aminoglicosidi con cefalosporine potenzialmente nefrotossiche, ad es.
cefaloridina, � stato riportato un aumento della nefrotossicit�.Sebbene nel corso di studi clinici con Isepacin non siano stati osservati blocco neuromuscolare e paralisi respiratoria, tali effetti sono stati riscontrati in animali trattati con altri aminoglicosidi a dosi considerevolmente superiori a quelle raccomandate in clinica.
Si dovrebbe considerare la possibilit� che tali fenomeni si verifichino nell'uomo, in particolare se gli aminoglicosidi sono somministrati a pazienti in trattamento con agenti inducenti blocco neuromuscolare, quali succinilcolina, tubocurarina o decametonio; anestetici o trasfusioni massive di sangue addizionato di citrato.
Se si verifica un blocco neuromuscolare, i sali di calcio possono farlo regredire.Gli aminoglicosidi devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie neuromuscolari, quali miastenia gravis, parkinsonismo o botulismo infantile in quanto questi farmaci possono teoricamente aggravare la debolezza muscolare, a causa dei loro potenziali effetti curaro-simili sulle giunzioni neuromuscolari.Altri fattori che possono aumentare il rischio di tossicit� sono l'et� avanzata e la disidratazione.
Pazienti anziani possono avere una funzionalit� renale ridotta che pu� non essere evidenziata dai risultati dei test di screening abituali, quali BUN o creatinina sierica.
La determinazione della clearance della creatinina pu� essere pi� utile.In questi pazienti, nel corso del trattamento con isepamicina, come con gli altri aminoglicosidi, � particolarmente importante il monitoraggio della funzionalit� renale.I pazienti durante il trattamento devono essere ben idratati.In alcuni adulti e neonati trattati con altri aminoglicosidi � stata riscontrata una sindrome tipo - Fanconi, con aminoaciduria e acidosi metabolica.� stata dimostrata allergenicit� crociata fra aminoglicosidi.Isepacin iniettabile non deve essere fisicamente premiscelato con altri farmaci ma deve essere somministrato separatamente secondo la via di somministrazione e lo schema di dosaggio raccomandato.La miscelain vitro di un aminoglicoside con antibiotici beta-lattamici (penicilline o cefalosporine) pu� risultare in una significativa inattivazione reciproca.Anche quando un aminoglicoside e farmaci penicillino-simili sono somministrati separatamente, utilizzando vie di somministrazione diverse, in pazienti con funzionalit� renale alterata e in alcuni pazienti con funzionalit� renale normale, � stata riscontrata una riduzione nella emivita sierica dell'aminoglicoside o nei livelli sierici.
Solitamente tale inattivazione dell'aminoglicoside � clinicamente significativa solo in pazienti con funzionalit� renale gravemente compromessa.
Ancora, in uno studio clinico, la somministrazione contemporanea di piperacillina in pazienti con affezioni renali all'ultimo stadio non interferiva su nessuno dei parametri farmacocinetici di isepamicina.Come con gli altri aminoglicosidi, il trattamento con Isepacin iniettabile pu� determinare una crescita eccessiva di microorganismi non suscettibili.
Se ci� si verifica si consiglia una terapia appropriata.Isepacin iniettabile contiene concentrazioni minime di sodio metabisolfito o sodio solfito quale antiossidante.
I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico inclusi sintomi anafilattici e di minaccia per la vita o episodi asmatici meno gravi, in soggetti sensibili.La sensibilit� ai solfiti � osservata pi� di frequente nelle persone asmatiche rispetto alle persone non asmatiche.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'uso sistemico o topico contemporaneo e/o sequenziale di altri farmaci potenzialmente neuro- e/o nefrotossici, quali aciclovir, amikacina, amfotericina B, bacitracina, cefaloridina, cisplatino, colistina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, polimixina B, sisomicina, streptomicina, tobramicina, vancomicina e viomicina, deve essere evitato.L'uso contemporaneo di Isepacin con potenti diuretici quali acido etacrinico o furosemide, deve essere evitato poich� questi diuretici di per s� possono causare ototossicit�.Inoltre, quando somministrati per via endovenosa, i diuretici possono aumentare la tossicit� dell'aminoglicoside alterando la concentrazione dell'antibiotico nel siero e nei tessuti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Categoria B1- gli antibiotici aminoglicosidici attraversano la placenta e, di conseguenza, possono causare danni fetali qualora somministrati a donne in gravidanza.
Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali gravi per la madre, il feto o il neonato durante il trattamento di donne in gravidanza con aminoglicosidi che non siano la streptomicina.Non � noto se l'isepamicina possa causare danni fetali quando somministrata a donne in gravidanza o se possa influenzare la capacit� riproduttiva.
Di conseguenza, l'isepamicina deve essere usata in gravidanza solo se i benefici del trattamento per la madre superano i potenziali rischi per il feto.Sebbene l'isepamicina venga escreta nel latte materno in quantit� molto piccole, occorre decidere se interrompere l'allattamento o sospendere l'isepamicina, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non applicabile.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La gran parte delle reazioni indesiderate osservate clinicamente erano da lievi a moderate in gravit� e da rare a molto rare per quanto riguarda la frequenza.Negli adulti, le reazioni indesiderate pi� frequentemente osservate, considerate correlate al trattamento erano flebite (1,4%) e cefalea (1,1%).Il rischio di reazioni tossiche � basso in soggetti con funzionalit� renale normale che non ricevano Isepacin a dosi pi� elevate o per periodi pi� lunghi di quanto raccomandato.Effetti renali da moderati a gravi venivano riportati raramente (1%) e comprendevano poliuria, insufficienza renale o funzionalit� renale anomala.Altre reazioni indesiderate da moderate a gravi, riportate molto raramente (minore di 1%) comprendevano sudorazione aumentata, febbre, disordini gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, bilirubinemia, tinnitus, eritema, rash eritematoso, rash psoriaforme, rash non specificato, orticaria e agranulocitosi.Negli studi clinici condotti con Isepacin, si osservava ototossicit� alla soglia di 20 decibel nell'1,7% dei pazienti testati che ricevevano dosi singole giornaliere di 8 mg o 15 mg.In questi studi l'ototossicit� veniva definita come un aumento maggiore di 20 decibel riproducibile nella soglia a due o pi� frequenze standard nello stesso orecchio.I pazienti con modifiche audiometriche che intervengono per la prima volta all'ultima visita audiometrica venivano considerati portatori di ototossicit�.L'incidenza di ototossicit� restava la stessa, senza alcuna relazione con la dose utilizzata.Altre reazioni indesiderate riportate molto raramente (minore di 1%) con Isepacin iniettabile comprendevano infiammazione/dolore al sito di iniezione, vampate di calore, vasospasmo/vasodilatazione, palpitazioni, tachicardia, bronchite, dispnea, piotorace, disturbi respiratori non specificati, disturbi dell'udito (non definiti), disturbi del gusto, nausea, vomito, dispepsia, gastrite, dolore addominale, perdita di feci, diarrea, disordini gastrointestinali non specificati, insufficienza renale, disordini dei tubuli renali, irrigidimento degli arti, vertigini, capogiri, parestesia, euforia, sonnolenza, prurito, rash maculopapulare, leucopenia, trombocitemia, linfangite e livelli alterati di farmaco.Nei pazienti pediatrici, la gran parte degli effetti indesiderati era da lieve a moderata in gravit�.Flebite si osservava raramente (1,5%).Reazioni indesiderate osservate molto raramente (minore di 1%) comprendevano cianosi, ematuria, nervosismo ed oliguria.Febbre, rigidit� e moniliasi, che erano gravi, si osservavano raramente.La relazione tra reazioni indesiderate e terapia con Isepacin iniettabile non era sempre definita con chiarezza poich� i pazienti ricevevano una terapia farmacologica, che in pi� casi pu� comprendere altri antibiotici.Le anormalit� di laboratorio, correlate al trattamento con Isepacin iniettabile comprendevano una aumentata conta degli eosinofili, modifica dell'emoglobina, incrementi di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina, creatinina sierica, BUN e cilindri urinari.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel caso di sovradosaggio o di reazione tossica, l'emodialisi aiuter� nella rimozione di isepamicina dal sangue.
Questa procedura � di particolare importanza per i pazienti con funzionalit� renale alterata.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gli effetti farmacodinamici osservati con isepamicina nella gran parte degli apparati erano o confrontabili o meno pronunciati di quelli associati ad altri antibiotici aminoglicosidici, usati come standard di riferimento.Isepamicina � stata studiata in parecchie specie animali (topo, ratto, cavia, coniglio, cane e gatto) al fine di determinare il suo effetto farmacologico potenziale sul sistema nervoso centrale, sulle funzioni respiratoria, cardiovascolare, autonomica, gastrointestinale, genitourinaria, ematologica e neuromuscolare.Nei modelli animali, si osservavano generalmente effetti significativi a dosi elevate (500-1000 mg/kg somministrati i.m.
o 200 mg/kg i.v.) o in vitro a concentrazioni da 0,3 a 2,0 mg/ml.Queste dosi sono da 33 a 66 volte la dose massima prevista per l'uso in clinica (15 mg/kg/die).Gli studi "in vitro" evidenziavano che, a concentrazioni maggiori di 2 mg/ml, isepamicina, come altri antibiotici aminoglicosidici, inibisce la funzione neuromuscolare.A seguito di somministrazione i.m.
di 1000 mg/kg nei topi e nei ratti, isepamicina diminuiva il tono muscolare, diminuiva il coordinamento e l'attivit� motoria, produceva atassia e depressione respiratoria e potenziava l'anestesia.Nei sistemi respiratorio e cardiovascolare, isepamicina veniva valutata dopo somministrazione intramuscolare.Nei conigli coscienti isepamicina alla dose di 100 mg/kg aumentava la frequenza cardiaca.Al contrario, isepamicina alla dose di 25 mg/kg somministrata endovena a cani anestetizzati diminuiva la pressione sanguigna e produceva eccitazione respiratoria.Isepamicina inibisce la motilit� "in vitro" ed "in vivo" della muscolatura uterina di ratti e di conigli.Nei ratti si osservavano, a dosi singole di 1000 mg/kg, tempo di coagulazione aumentato per il sangue intero e livelli aumentati del glucosio plasmatico.Microbiologia Isepamicina � un antibiotico battericida che agisce con rapidit�, legandosi probabilmente ai ribosomi batterici, dando cos� origine ad una lettura errata dell'RNA messaggero ed a successiva inibizione della sintesi proteica negli organismi suscettibili.L'attivit� della isepamicina � diminuita nei mezzi acidici e, come con altri aminoglicosidi, � influenzata minimamente dalla dimensione dell'inoculo.Isepamicina non � modificata dalla 2"-aminoglicoside adeniltransferasi o dalla 2'-3'- e 6'N aminoglicoside acetiltransferasi [ANT (2"), AAC (2'), AAC (3'), AAC (6') - II, rispettivamente] che inattiva la gentamicina ed � meno influenzata dalla 6'-N acetiltransferasi [AAC (6')-I] che inattiva l'amikacina.Isepamicina � modificata solo da una 4'-adeniltransferasi e da un raro tipo di 3'-fosfatransferasi (trovato nei batteri Gram-positivi); entrambi gli enzimi inattivano anche l'amikacina.
I ceppi resistenti agli aminoglicosidi a causa delle modifiche della permeabilit� sono resistenti all'isepamicina cos� come a tutti gli altri aminoglicosidi.Conseguentemente il numero dei ceppi resistenti ad isepamicina � inferiore a quello dei resistenti agli altri aminoglicosidi (ad esempio, gentamicina, amikacina).La concentrazione battericida minima (MBC) di isepamicina � normalmente pari a circa 2 volte la sua concentrazione minima inibente.L'attivit� battericida di isepamicina � concentrazione-dipendente.Un effetto post-antibiotico di lunga durata sulla crescita batterica a livelli sub-inibitori si osservava per i microorganismi Gram-negativi.Isepamicina evidenziava attivit� "in vitro" nei confronti di un'ampia variet� di batteri Gram-negativi e Gram-positivi patogeni.Microorganismi Gram-Negativi - Acinetobacter; Aeromonas; Citrobacter spp., comprendenti C.
freundii, C.
diversus; Enterobacter spp.
comprendente E.
agglomerans; E.
aerogenes e E.
Cloacae; Esc.
coli; Klebsiella spp.; comprendente K.
pneumonia e K.
Oxytoca, Moraxella, Morganella, Proteus incostans; Proteus mirabilis e Proteus vulgaris; Providencia spp.
comprendente P.
rettgeri; P.
stuartii; Pseudomonas spp.
comprendente P.
aeruginosa, Salmonella, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium; Shigella; Serratia spp.
comprendente Serratia marcescens.Microorganismi Gram-Positivi- Staphylococcus spp.
(coagulasi negativo e coagulasi positivo) comprendenti S.
aureus, S.
epidermidis e S.
haemoliticus, Mycobacteria; Listeria; Nocardia.Isepamicina presenta solo una attivit� moderata nei confronti di Haemophilus.Come gi� evidenziato per altri aminoglicosidi, isepamicina da sola non � attiva contro Enterococcus, ma presenta attivit� di tipo sinergistico con i b-lattami nei confronti di questo microorganismo.Molti ceppi dei microorganismi sopra citati, che sono resistenti all'amikacina ed ad altri aminoglicosidi, sono suscettibili all'isepamicina "in vitro".L'isepamicina dimostrava "in vitro" una attivit� sinergistica con le penicilline e le cefalosporine nei confronti dei microorganismi Gram-positivi e Gram-negativi compreso Pseudomonas.Test di suscettibilit� Tecnica di diffusione I risultati di laboratorio dei dischetti contenenti 30 mcg di isepamicina dovrebbero essere interpretati secondo i seguenti criteri: una zona con diametro � 17 mm � suscettibile (S); 15-16 mm moderatamente suscettibile (MS); � 14 mm, resistenti (R). Le procedure standard richiedono l'uso dei microorganismi di laboratorio di controllo.I dischetti di 30 mcg dovrebbero fornire una zona del diametro di 23-29 mm per E.
Coli ATCC 25922 e 19-25 mm per S.
Aureus ATCC 25925 e P.
Aeruginosa ATCC 27853.I dischetti da 30 mcg di isepamicina dovrebbero essere usati per tutti gli studi "in vitro" degli isolati.Il dischetto "di classe" (amikacina) per lo studio di suscettibilit� degli aminoglicosidi non � appropriato a causa dell'aumentata osservazione di ceppi contenenti AAC (6')-I enzimi.Tecnica di diluizione I microorganismi possono essere considerati suscettibili all'isepamicina se il valore di MIC per isepamicina � � 16 mcg/ml e resistente se la MIC � � 32 mcg/ml.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Isepamicina � rapidamente e totalmente assorbita dal sito di iniezione a seguito di somministrazione i.m.Il farmaco � biodisponibile al 100%.A dosi intramuscolari di o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg, il Tmax medio era 1,3 ore.A dosi terapeutiche, l'emivita media di eliminazione variava da 2,4 a 2,7 ore dopo l'iniezione intramuscolare e tra 2,0 e 3,6 ore successivamente alla somministrazione endovenosa (bolo o infusione di 30 minuti).La Cmax media (fine dell'infusione) ed i valori di AUC erano all'incirca proporzionali alla dose a seguito della somministrazione endovenosa di isepamicina 7,5 mg/kg o 15 mg/kg.L'emivita di eliminazione, la clearance totale e la clearance renale erano indipendenti dalla dose e dalla via di somministrazione.Negli studi per somministrazione multiple, le concentrazioni plasmatiche medie erano allo steady state dopo la prima somministrazione orale o intramuscolare; cos� non � richiesta una dose "pesante".L'emivita di eliminazione plasmatica, la clearance totale e la clearance renale non erano influenzate dalla durata del trattamento.Isepamicina non viene sottoposta a biotrasformazione.Il farmaco viene escreto quasi completamente (oltre il 97%) nell'urina e non si accumula dopo somministrazioni multiple nei pazienti con funzionalit� renale nella norma.Studi nei pazienti pediatrici indicavano una farmacocinetica indipendente dall'et� nei neonati (� 1 mese) e nei bambini.Le modalit� posologiche suggerite per i pazienti pediatrici, di 1 mese d'et� e oltre, � di 7,5 mg/kg ogni 12 ore.I dati nei pazienti neonati (< 1 mese) sono limitati e le raccomandazioni posologiche non possono essere fatte in questo momento.Il profilo farmacocinetico di isepamicina negli anziani (61-80 anni) indicava un incremento nella AUC e nell'emivita, ed una diminuzione nella clearance totale e renale.Nei volontari anziani, la AUC (I) era pi� ampia, l'emivita era pi� lunga (54%) e la clearance totale e renale erano inferiori (32%) che nella popolazione pi� giovane (22-60 anni).Tuttavia queste modifiche sembrano in relazione alle alterazioni della funzionalit� renale che pu� essere associata all'et�, piuttosto che dovuta alla sola et�.Le differenze farmacocinetiche relativamente minori ed il leggero accumulo di farmaco che si osserva con la somministrazione multipla non sembrano garantire la necessit� di aggiustamento della dose nei pazienti geriatrici con funzionalit� renale nella norma.Come con altri aminoglicosidi, nei pazienti con insufficienza renale cronica (valori della clearance della creatinina � 59 ml/min) i livelli plasmatici e l'emivita della isepamicina aumentavano, mentre la clearance totale e renale diminuivano. Queste modifiche si osservavano in proporzione diretta alla gravit� dell'insufficienza renale.Isepamicina � escreta scarsamente nel latte materno, il rapporto latte/plasma era 0,03 a Cmax e 0,04 per AUC (I).Dopo la somministrazione intramuscolare di 15 mg/kg/die a madri in allattamento, il neonato riceverebbe con la poppata una dose massima stimata di 0,27 mg/kg/die.Isepamicina non presenta potenzialit� per l'interazione farmacologica ai siti di legame proteici del plasma. Il legame dell'isepamicina alle proteine plasmatiche umane era � 6%. La co-somministrazione di piperacillina nei pazienti con malattia renale allo stadio finale non influenzava alcuno dei parametri farmacocinetici dell'isepamicina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nel corso degli studi di tossicit� acuta nei topi e nei ratti, isepamicina era moderatamente tossica quando somministrata in dosi singole elevate o intramuscolo (DL50 compresa tra 1000 e 2632 mg/kg) o endovena (DL50 compresa da 234 a 489 mg/kg).Le morti acute nei modelli animali erano precedute da segni clinici di origine neurologica; morti ritardate erano il risultato di insufficienza renale.Negli studi della durata di 1 mese, isepamicina era letale a seguito di somministrazione di 450 mg/kg ai ratti e di 200 mg/kg alle scimmie squirrel.La morte era preceduta in entrambe le specie da arresto respiratorio, indicativo di blocco neuromuscolare.Nessun altro segno clinico di tossicit� era osservato tranne modifiche infiammatorie al sito di iniezione i.m..Le principali modifiche osservate negli animali di laboratorio trattati con isepamicina per un mese o per periodi pi� lunghi erano modifiche renali, tipicamente osservate con gli antibiotici aminoglicosidici e comprendevano incremento degli enzimi urinari, decolorazione ed ipertrofia del rene, cos� come incremento del peso assoluto e relativo del rene.Modifiche microscopiche correlate alla dose nei tubuli prossimali erano osservate a dosi uguali o superiori a 25 mg/kg.
L'organo bersaglio della tossicit� � il rene.In seguito ad un periodo di recovery di 2 mesi, le lesioni renali o erano assenti o, se presenti, evidenziavano un grado significativo di recovery.Come con altri antibiotici aminoglicosidici, la nefrotossicit� era meno grave nei ratti e nei cani neonati, rispetto agli animali adulti.Si osservavano anche reazioni al sito di iniezione.L'iniezione intramuscolare di isepamicina dava origine a degenerazione muscolare, necrosi e dolore al sito di iniezione.Ancora, quando confrontati con gli effetti locali provocati da un farmaco di controllo comunemente utilizzato, le reazioni locali indotte da isepamicina erano meno gravi.Isepamicina non influenza la performance riproduttiva (funzionalit� gonadica, ciclo estrale, comportamento all'accoppiamento, percentuale di concepimento, gestazione e parto) dei ratti dei due sessi.Isepamicina, inoltre, non era teratogena e non influenzava lo sviluppo embrionale precoce o l'avvio delle gravidanze sia nei conigli sia nei ratti.Fertilit� e performance riproduttive erano normali nella generazione F1.Nei ratti e nei conigli, isepamicina a dosi di 100 mg/kg induceva nefrotossicit� materna, che dava origine a pi� bassa velocit� di crescita dei neonati.Isepamicina non esibiva alcun potenziale di tipo mutageno quando valutata "in vitro" nel corso di studi di tossicit� genetica, utilizzando batteri, funghi e cellule di mammifero.Isepamicina non � mutagena "in vivo".Gli studi di cancerogenesi non erano condotti poich� isepamicina non dimostrava potenziale mutageno o proliferativo ed � destinata ad essere usata per brevi periodi di trattamento.Come con altri aminoglicosidi, isepamicina ha il potenziale di causare ototossicit�.Tuttavia, negli studi di tossicit� convenzionale nei ratti e nei cani, non era rilevabile ototossicit�.I dati dagli studi animali designati in modo specifico per testare l'ototossicit� indicavano che i conigli erano pi� sensibili agli aminoglicosidi delle cavie.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Isepacin iniettabile 50 mg/0,5ml Sodio cloruro, sodio metabisolfito, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.Isepacin iniettabile 100 mg/ml Sodio cloruro, sodio metabisolfito, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.Isepacin iniettabile 250 mg/ml Sodio citrato diidrato, sodio solfito anidro, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.Isepacin iniettabile 500 mg/2 ml Sodio citrato diidrato, sodio solfito anidro, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non compete.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare tra 2 �C e 30 �C.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Isepacin iniettabile: fiale di vetro siliceo di tipo I da 2 ml contenente o 250 mg (riempita per 1 ml) o 500 mg (riempita per 2 ml) di isepamicina.Isepacin 250 Isepacin 500 Isepacin pediatrico iniettabile: fiala di vetro siliceo di tipo I da 2 ml, contenente 100 mg/ml di isepamicina o 50 mg/0,5ml di isepamicina.Isepacin 50 Isepacin 100 Confezione non in commercio.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I prodotti per uso parenterale dovrebbero essere ispezionati visualmente per evidenziare scolorazione o corpuscoli prima della somministrazione.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SCHERING-PLOUGH S.p.A.Via G.
Ripamonti, 89 - 20141 Milano (MI)Concessionaria di vendita: Essex Italia S.p.A.Via Serio, 1 - 20139 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flacone 50 mg/0,5 ml AIC n.
0293070161 flacone 100 mg/ml AIC n.
0293070281 flacone 250 mg/ml AIC n.
0293070301 flacone 500 mg/2,5 ml AIC n.
029307042�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da utilizzare in Ospedale e case di cura.�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29/11/95�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

La sostanza non � soggetta al DPR 309/90.�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

26/01/99

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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