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01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0�FORMA FARMACEUTICA
04.0�INFORMAZIONI CLINICHE
04.1�Indicazioni terapeutiche
04.2�Posologia e modo di somministrazione
04.3�Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
�Interazioni
04.6�Gravidanza ed allattamento
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
04.8�Effetti indesiderati
04.9�Sovradosaggio
05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1�Proprietà farmacodinamiche
05.2�Proprietà farmacocinetiche
05.3�Dati preclinici di sicurezza
06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2�Incompatibilità
06.3�Periodo di validità
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione
06.5�Natura e contenuto della confezione
06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0�



01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

Ixense

02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa contiene 2 mg di apomorfina cloridrato pari a 1,71 mg di apomorfina.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

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03.0�FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa sublinguale.

Le compresse da 2 mg sono di color mattone, di forma pentagonale con impresso 2 su un lato ed il monogramma Takeda sull’altro.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Trattamento della disfunzione erettile, cioè dell’incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione sufficiente per una prestazione sessuale soddisfacente.

Perché Ixense sia efficace è necessaria una stimolazione sessuale.

L’uso di Ixense non è indicato nelle donne.

04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Per uso sublinguale. La compressa deve essere posta sotto la lingua e lasciata disciogliere.

Uso negli adulti

Una compressa deve essere somministrata circa 20 minuti prima dell’atto sessuale. Si consiglia una dose iniziale di 2 mg. Tale dosaggio può essere aumentato, nelle somministrazioni successive, fino a 3 mg se necessario, per raggiungere l’effetto clinico desiderato.

E’ necessario che trascorra un intervallo di tempo minimo di 8 ore prima della somministrazione della dose successiva.

Ogni paziente deve essere istruito, dal medico, sulla tecnica specifica di somministrazione del farmaco.

E’ consigliabile per il paziente bere una piccola quantità di acqua prima di assumere Ixense al fine di ottimizzare il discioglimento della compressa. La compressa di Ixense va posta sotto la lingua.� Nella maggior parte dei pazienti la compressa si scioglierà completamente in 10 minuti. Se dopo 20 minuti, una quantità residua di compressa rimane in bocca, questa può essere deglutita.

Affinchè Ixense sia efficace è necessaria una stimolazione sessuale. Il paziente dovrebbe iniziare l’attività sessuale e procedere al rapporto quando si sente pronto. L’effetto inizia in media 18-19 minuti dopo che la compressa è stata posta sotto la lingua; il tempo di inizio varia da paziente a paziente.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è previsto un aggiustamento del dosaggio.

Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa

Nei pazienti con insufficienza renale si è osservato un aumento dei valori AUC dell’apomorfina e il prolungamento dell’emivita di eliminazione, tuttavia, la Cmax non è stata alterata in maniera significativa. Pertanto nei pazienti con funzione renale gravemente alterata il dosaggio massimo dovrebbe essere limitato a 2 mg.

Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa

In pazienti con insufficienza epatica si sono osservati aumenti significativi nei valori AUC, Cmax ed emivita di eliminazione dell’apomorfina. Considerato il maggior rischio potenziale di eventi avversi in questa popolazione, pazienti con funzionalità epatica significativamente compromessa devono assumere Ixense solo se i benefici superano effettivamente i rischi. Tali pazienti possono iniziare con un dosaggio di 2 mg ed ogni successivo aumento del dosaggio dovrà essere effettuato con cautela.

Uso nei bambini

Ixense non è indicato per l’uso nei bambini.

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ixense è controindicato nelle seguenti condizioni:

In pazienti con ipersensibilità accertata verso il principio attivo o qualsiasi altro eccipiente della formulazione della compressa.

In pazienti con grave angina instabile, infarto miocardico recente, grave insufficienza cardiaca o ipotensione o altre condizioni dove l’attività sessuale è sconsigliata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, deve essere effettuata un’anamnesi ed un esame fisico completo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e di determinarne le cause.

Prima di iniziare un qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, il medico deve valutare, in ciascun paziente, il potenziale rischio cardiaco inerente alla ripresa dell’attività sessuale in considerazione delle condizioni mediche e della storia del paziente stesso.

Non è nota l’efficacia di Ixense in pazienti con lesioni al midollo spinale, sclerosi multipla, e in pazienti che siano stati sottoposti a prostatectomia o intervento pelvico. Non è stata stabilita l’efficacia in pazienti diabetici.

I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile devono essere usati con cautela nei pazienti con deformazione anatomica del pene (come per esempio l’angolazione, la fibrosi cavernosa, o la malattia di Peyronie) poiché Ixense non è stato sufficientemente studiato in queste popolazioni.

Ixense può raramente provocare una sindrome vasovagale transitoria che può manifestarsi come una sincope/svenimento autolimitante (incidenza <0,2� % al regime posologico raccomandato). Quasi tutti gli episodi sincopali (>90%) sono stati preceduti da sintomi prodromici che includevano nausea da lieve a severa, vomito, pallore, sudorazione, vampate di calore, vertigini o sensazione di stordimento. Se i pazienti avvertono sintomi prodromici non devono tentare di alzarsi, ma devono sdraiarsi e sollevare le gambe fino a che i sintomi non scompaiano.

Ixense deve essere impiegato con cautela in pazienti con ipertensione non controllata, ipotensione nota o in quei pazienti con storia di ipotensione posturale.

Dopo somministrazione di Ixense sono state osservate diminuzioni acute della pressione sanguigna. I pazienti anziani potrebbero essere maggiormente esposti a questi eventi e potrebbero essere maggiormente suscettibili alle conseguenze dannose.

Ixense deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci antipertensivi o nitrati a causa della potenziale comparsa di ipotensione (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Ixense deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromessa funzionalità renale o epatica (vedi paragrafo 4.2� Posologia e modo di somministrazione).

La sicurezza e l’efficacia di Ixense in associazione ad altri trattamenti per la disfunzione erettile� non sono state ancora studiate. Di conseguenza, è sconsigliato l’uso di tali combinazioni.

�Interazioni - [Vedi Indice]

Poiché apomorfina è principalmente metabolizzata per solfatazione e glicuronidazione, si ritiene che le sostanze che inibiscono o inducono le isoforme del citocromo P450 non influiscano sulla farmacocinetica di apomorfina.

E’ stata studiata l’associazione di Ixense sia con nitrati che con antipertensivi (ACE inibitori, beta-bloccanti, calcio antagonisti e alfa1 bloccanti). Le uniche interazioni significative� hanno riguardato il gruppo di pazienti che hanno assunto nitrati. Una parte (4/40) di questi pazienti hanno riportato sintomi vasovagali e significative diminuzioni della pressione arteriosa quando Ixense è stato somministrato a dosi maggiori di quelle raccomandate (5 mg). Si raccomanda quindi cautela quando si somministra Ixense� in pazienti che assumono nitrati.

Studi di interazione e/o esperienza clinica con� l’ondansetron cloridrato,� proclorperazina maleato e domperidone indicano che questi farmaci possono essere somministrati con sicurezza insieme ad Ixense.

Non sono stati condotti studi con Ixense in associazione� con altri anti-emetici poichè tale associazione non è raccomandata.

Ixense non va assunto in associazione con altri agonisti o antagonisti dopaminergici ad azione centrale a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche.

Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione con altri farmaci per la disfunzione erettile, antidepressivi, anticonvulsivanti o altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC), tuttavia l’esperienza clinica non ha indicato la presenza di interazioni.

Studi di interazione su volontari che hanno assunto Ixense con alcool hanno indicato che la sua concomitante assunzione può causare un aumento nell’incidenza e nella frequenza dell’ipotensione.

Inoltre, l’assunzione di alcool può ridurre la prestazione sessuale.



04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Ixense� non è indicato per l’uso nelle donne.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Ixense.

Non è noto se Ixense possa causare danni al feto in donne in gravidanza o possa compromettere la capacità di riproduzione femminile. Inoltre non è noto se apomorfina è escreta nel latte materno.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

Poiché alcuni pazienti possono manifestare� effetti quali vertigini, sensazione di stordimento e raramente sincope, i pazienti che assumono apomorfina devono evitare attività come la guida o l’uso di macchinari per almeno due ore dopo la somministrazione di Ixense o finchè tutti i sintomi si siano completamente risolti.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Oltre 4000 pazienti hanno ricevuto durante studi clinici almeno una dose di Ixense. Le più comuni (>1/100, <1/10) reazioni avverse al farmaco notate nei pazienti che assumevano Ixense 2-3 mg sono nausea e cefalea, entrambe verificatesi in circa il 7% dei pazienti, e vertigini, verificatesi in circa il 4% dei pazienti.

Altre reazioni avverse al farmaco (>1/100, <1/10) comunemente osservate sono sbadigli, riniti, faringiti, sonnolenza, infezione, dolore, aumento della tosse, vampate, alterazione del gusto e sudorazione. Queste reazioni avverse sono state generalmente lievi e transitorie.

Ixense può raramente (>1/1000, <1/100) produrre una sindrome vasovagale transitoria che può condurre a una sincope/svenimento autolimitante (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso).

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Ixense a dosi elevate può indurre vomito. Se le compresse vengono deglutite la biodisponibilità di apomorfina sarà ridotta dal metabolismo di primo passaggio. Non esiste un antidoto specifico disponibile per Ixense.

Il trattamento deve quindi essere sintomatico e di supporto. Si consiglia di monitorare i segni vitali come la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Adottare le dovute misure per evitare una possibile ipotensione ortostatica. Si può considerare l’uso di domperidone maleato, un antagonista della dopamina con azione periferica usato per neutralizzare gli effetti emetici.�

05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nella disfunzione erettile (codice ATC: G04B E).

Apomorfina è una terapia sublinguale per il trattamento della disfunzione erettile ed agisce attraverso un� meccanismo d’azione centrale.

E’ principalmente un agonista dopaminergico tipo D2 con selettività per i recettori� D2,D3 e D4 che è da 10 a 100 volte maggiore di quella per i recettori D1 e D5 nelle relative cellule. Apomorfina agisce all’interno del sistema nervoso centrale, particolarmente nella regione ipotalamica del cervello, notoriamente coinvolta nella mediazione dell’erezione. Gli effetti erettogeni di apomorfina si sviluppano attraverso segnali dopaminergici seguendo i percorsi ossitocinergici. Tali segnali mediano successivamente l’azione locale dell’ossido nitrico, la conversione da GTP a cGMP, e il conseguente rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso, che conduce all’iperemia e all’erezione.

Il profilo farmacodinamico di apomorfina è conforme alla sua attività dopaminergica.

In studi di Fase III Ixense a 2 mg e 3 mg si è dimostrato statisticamente superiore al placebo nel raggiungimento dell’endpoint primario relativo alla percentuale di tentativi di rapporto sessuale risultanti in erezioni valide abbastanza da consentire il rapporto sessuale, mostrando una risposta di circa il 45% con 2 mg (in confronto a circa il 35% con placebo) e circa il 50% con 3 mg (in confronto a circa il 30% con placebo).

Il tempo medio di inizio dell’erezione con Ixense è stato approssimativamente di 18 – 19 minuti (intervalli di confidenza approssimativamente 16 – 21 minuti).

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

In seguito a somministrazione sublinguale apomorfina raggiunge il picco delle� concentrazioni plasmatiche piuttosto velocemente (vedi sotto). Apomorfina viene eliminata rapidamente dal plasma con un’emivita apparente di eliminazione di circa 3 ore.

A causa dell’estensivo metabolismo di primo passaggio Ixense risulta essere quasi inefficace quando deglutito, con solo l’1-2% dell’attività osservata somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Assorbimento: apomorfina è assorbita rapidamente dalla cavità sublinguale e si ritrova nel plasma entro 10 minuti dal posizionamento della compressa sotto la lingua.

Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in circa 40-60 minuti. Un aumento nel dosaggio delle compresse sublinguali di Ixense produce aumenti proporzionali alle dosi nella Cmax e nell’AUC¥. La biodisponibilità di apomorfina compresse sublinguali, relativa alla somministrazione sottocutanea, è del 17-18% circa.�

Distribuzione:� apomorfina si lega per circa il 90% alle proteine del plasma, principalmente l’albumina. Il legame è indipendente dalla concentrazione fra 1.0 e 1000 ng/mL, che supera il range di concentrazione raggiunto alle dosi consigliate.

Metabolismo: apomorfina viene estensivamente metabolizzata, principalmente attraverso la coniugazione con acido glicuronico o solfato. L’apomorfina viene inoltre metabolizzata attraverso N-demetilazione, che porta alla formazione della norapomorfina, che è convertita in glicuronide e solfato coniugato. Il metabolita principale, nel plasma di soggetti che assumono una singola dose sublinguale di apomorfina, è apomorfina solfato. I glicuronidi dell’apomorfina e della norapomorfina si trovano nel plasma a concentrazioni minori. Questi coniugati non sono ritenuti farmacologicamente attivi.

Risultati di studi in vitro indicano che è improbabile che Ixense, al dosaggio raccomandato, inibisca il metabolismo di altri farmaci attraverso le isoforme CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 o 2D6 del citocromo P450.

Eliminazione: dopo una dose sublinguale di 2 mg di apomorfina marcata [14C], la radioattività è stata eliminata sia nelle urine (93%) che nelle feci (16%). Meno del 2% di apomorfina è stata escreta nelle urine sotto forma di apomorfina libera.

Popolazioni speciali:

�����������������

Anziani

La farmacocinetica di apomorfina (5 mg) è stata studiata in pazienti sani maschi di età superiore a 65 anni. La tmax è risultata del 36% maggiore e la Cmax del 21% minore nei soggetti anziani rispetto a quelli giovani. L’AUC è stata dell’11% più estesa nei pazienti anziani. Per il dosaggio raccomandato vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Insufficienza renale

L’AUC di apomorfina è aumentata del 4% in soggetti con una lieve insufficienza renale (clearance della creatinina 40-80ml/min/1.73m2), del 52% in casi di entità moderata (10-40ml/min/1.73m2) e del 67% in casi gravi (<10ml/min/1.73m2). Era atteso che l’emivita apparente di eliminazione terminale dell’apomorfina dovesse aumentare di 0.24h per ogni diminuzione di 10ml/min/1.73m2 nella clearance della creatinina. La Cmax non è risultata influenzata significativamente. Per il dosaggio raccomandato vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Insufficienza epatica

La Cmax e l’AUC medie sono maggiori rispettivamente del 16-62% e del 35-68% in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani. L’emivita di eliminazione apparente dell’apomorfina 2 mg è stata di 1.8-3.5 h in pazienti con insufficienza epatica rispetto a 1.9 h in soggetti normali. Per il dosaggio raccomandato vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per gli esseri umani in accordo con gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità. Apomorfina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei ratti maschi.

I risultati osservati su animali hanno incluso disordini comportamentali, atrofia retinica, cellule tumorali di Leydig e cambiamenti ematologici. Tutti gli eventi insorti a livelli di esposizione molto maggiori di quelli usati negli studi clinici, sono stati specie-specifici e non sono stati considerati di rilievo per l’uso clinico di Ixense.

06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Cellulosa microcristallina

Ipromellosa

Acido citrico

Magnesio stearato

Acido ascorbico

Sodio edetato

Silice colloidale

Ossido di ferro rosso (E172)

Acesulfame potassico

Aroma menta arancia (WONF WL-28499)

Mannitolo

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare il prodotto nella confezione originale.

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Blister alluminio/alluminio formato a freddo contenenti 2, 4, e 8 compresse sublinguali.

Potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.


07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Takeda Europe Research and Development Centre Ltd.

Savannah House

11-12 Charles II Street

London SW 1Y 4QU

Regno Unito

08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

2 compresse sublinguali 2 mg���������� EU/1/01/181/001 (AIC n. 035209016)

4 compresse sublinguali 2 mg���������� EU/1/01/181/002 (AIC n. 035209028)

8 compresse sublinguali 2 mg���������� EU/1/01/181/003 (AIC n. 035209030)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

28 Maggio 2001

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0� - [Vedi Indice]

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Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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