IntronA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

IntronA 1 milione UI/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino di polvere contiene 1 milione UI di interferone alfa-2b prodotto da E.
coli con tecnologia DNA ricombinante. Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 1 milione UI di interferone alfa-2b.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione Polvere da bianca a color crema.
Solvente limpido ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Epatite Cronica B: Trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B associata ad evidenza di replicazione virale (presenza di HBV-DNA e HBeAg), alanina amminotransferasi (ALT) elevata, infiammazione epatica attiva istologicamente comprovata e/o fibrosi. Epatite Cronica C: Pazienti adulti: IntronA � indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C con elevate transaminasi senza scompenso epatico e positivi per HCV-RNA sierico o anti-HCV (vedere paragrafo 4.4). L�uso ottimale di IntronA in questa indicazione � in associazione a ribavirina. Bambini e adolescenti: IntronA � utilizzabile, in regime di combinazione con ribavirina, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico.
La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, cos� come fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale.
I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Leucemia a Cellule Capellute: Trattamento dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.
Leucemia Mieloide Cronica: Monoterapia: Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o per la traslocazione bcr/abl. L�esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati � ottenibile una maggiore/minore risposta ematologica e citogenetica.
Una risposta citogenetica maggiore � definita da cellule leucemiche Ph + < 34 % nel midollo osseo, mentre una risposta minore � definita da cellule Ph +  34 %, ma < 90 % nel midollo. Terapia di associazione: L�associazione di interferone alfa-2b e citarabina (Ara-C) somministrata durante i primi 12 mesi di trattamento ha dimostrato di migliorare in modo significativo la percentuale di risposte citogenetiche maggiori e di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale a tre anni rispetto ad interferone alfa-2b in monoterapia. Mieloma Multiplo: Terapia di mantenimento in pazienti che abbiano raggiunto una remissione obiettiva della malattia (riduzione maggiore del 50 % delle proteine di origine mielomatosa) in seguito ad una chemioterapia iniziale di induzione. L�attuale esperienza clinica indica che la terapia di mantenimento con interferone alfa-2b prolunga la fase di plateau; tuttavia gli effetti sulla sopravvivenza globale non sono stati dimostrati in modo conclusivo. Linfoma Follicolare: Trattamento del linfoma follicolare ad elevata massa neoplastica in aggiunta ad una appropriata polichemioterapia di induzione, quale ad esempio regimi tipo-CHOP.
Un tumore ad elevata massa neoplastica viene definito da almeno una delle caratteristiche di seguito elencate: massa tumorale voluminosa (> 7 cm), coinvolgimento di almeno 3 o pi� siti nodali (ciascuno > 3 cm), sintomi sistemici (perdita di peso > 10 %, febbre > 38�C per pi� di 8 giorni, o sudori notturni), splenomegalia oltre l�ombelico, ostruzione degli organi maggiori o sindrome da compressione, coinvolgimento orbitale o epidurale, effusione sierosa o leucemia. Tumore Carcinoide: Trattamento di tumori carcinoidi con linfonodi o metastasi epatiche e con �sindrome da carcinoide�. Melanoma Maligno: Come terapia adiuvante in pazienti liberi da malattia in seguito ad intervento chirurgico, ma ad alto rischio di recidiva sistemica, ad esempio pazienti con coinvolgimento linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della patologia. Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati.
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati. Se compaiono eventi avversi durante il trattamento con IntronA per qualsiasi indicazione, aggiustare il dosaggio o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti.
Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente nonostante l'adeguato aggiustamento posologico sia nel caso di progressione della malattia, sospendere il trattamento con IntronA.
Per gli schemi posologici di mantenimento somministrati per via sottocutanea � consentita, a discrezione del medico, la somministrazione attuata direttamente dal paziente. Epatite Cronica B: La dose raccomandata � compresa tra 5 e 10 milioni UI somministrati sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi. La dose somministrata pu� essere ridotta del 50 % in caso si verifichi tossicit� ematologica (globuli bianchi < 1.500/mm3, granulociti < 1.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3).
Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/mm3), grave neutropenia (< 750/mm3) o grave trombocitopenia (< 70.000/mm3). Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell'HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con IntronA. Epatite Cronica C: IntronA � somministrato sottocute a pazienti adulti al dosaggio di 3 milioni UI tre volte alla settimana (a giorni alterni), sia in monoterapia che in associazione con ribavirina. Bambini da 3 anni e pi� e adolescenti: Interferone alfa-2b 3 MUI/m2 viene somministrato sottocute 3 volte la settimana (a giorni alterni) in combinazione a ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera). (Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l'aggiustamento posologico per la terapia di associazione.
Per i pazienti pediatrici con peso corporeo < 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule vedere RCP di ribavirina soluzione orale). Pazienti con recidiva (adulti): IntronA � somministrato in associazione con ribavirina. Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati per 6 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per 6 mesi. Pazienti mai trattati in precedenza: Adulti: L�efficacia di IntronA viene aumentata quando somministrato in associazione a ribavirina.
IntronA deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina. IntronA in associazione con ribavirina: Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati fino a 12 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per almeno 6 mesi. Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cio� per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell�HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento. Altri fattori prognostici negativi (et� > 40 anni, sesso maschile, fibrosi) devono essere presi in considerazione per estendere la terapia a 12 mesi. Durante gli studi clinici, i pazienti che non mostravano una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto del limite pi� basso di rilevabilit�) erano destinati a non avere una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto del limite pi� basso di rilevabilit� sei mesi dopo la sospensione del trattamento). IntronA in monoterapia: La durata ottimale della monoterapia con IntronA non � ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi. Si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodich� deve essere determinato lo stato dell�HCV-RNA.
Il trattamento deve continuare nei pazienti che presentino negativizzazione dell�HCV-RNA. Bambini e adolescenti: L�efficacia e la sicurezza di IntronA in combinazione con ribavirina sono state studiate in bambini e adolescenti che non sono mai stati precedentemente trattati per epatite cronica C. Genotipo 1: La durata del trattamento raccomandata � di 1 anno.
I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96 %).
La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilit� di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento.
In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto. Genotipi 2/3: La durata del trattamento raccomandata � di 24 settimane. Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di osservazione post-trattamento sono state 36 % per il genotipo 1 e 81 % per i genotipi 2/3/4.
Leucemia a Cellule Capellute: Il dosaggio raccomandato � di 2 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati.
Per la gran parte dei pazienti con Leucemia a Cellule Capellute, la normalizzazione di uno o pi� parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con IntronA.
Il miglioramento di tutte e tre le variabili ematologiche (conta granulocitaria, conta piastrinica e livello di emoglobina) pu� richiedere sei mesi o pi�.
Il dosaggio deve essere mantenuto, a meno che non si verifichi rapida progressione della malattia o grave intolleranza al farmaco. Leucemia Mieloide Cronica: Il dosaggio di IntronA consigliato � compreso tra 4 e 5 milioni UI/m2 somministrati giornalmente per via sottocutanea.
Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/m2 di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/m2 somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg).
Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di IntronA (da 4 a 5 milioni UI/m2 al giorno) per mantenere la remissione ematologica. Il trattamento con IntronA deve essere sospeso dopo 8.12 settimane di trattamento in caso di mancata remissione ematologica almeno parziale o di una mancata citoriduzione clinicamente significativa. Mieloma Multiplo: Terapia di mantenimento: Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50 %) dopo chemioterapia di induzione iniziale, interferone alfa- 2b pu� essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni). Linfoma Follicolare: In aggiunta alla chemioterapia, interferone alfa-2b pu� essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI, tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18 mesi.
Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma sono disponibili dati clinici solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide e prednisolone). Tumore Carcinoide: La dose usuale � di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte alla settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea.
Pazienti in stadio avanzato possono necessitare di dosi giornaliere di 5 milioni UI.
Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico.
In caso di risposta del paziente, la terapia con interferone alfa-2b pu� essere continuata fino a progressione. Melanoma Maligno: Come terapia di induzione, interferone alfa-2b � somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/m2 per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6).
Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata � di 10 milioni UI/m2 somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane. Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a < 500/mm3 o i livelli di alanina amminotransferasi/aspartato amminotransferasi (ALT/AST) aumentano di oltre 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell'evento.
Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50 % del dosaggio precedente.
Se dopo l�aggiustamento della dose l�intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/mm3 o i livelli di ALT/AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b. Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicit�, in accordo a quanto descritto. IntronA pu� essere somministrato con siringhe monouso sia di vetro sia di plastica.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Anamnesi di grave patologia cardiaca preesistente, es.
scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, gravi aritmie.  Grave disfunzione renale o epatica; compresa quella causata da metastasi.  Epilessia e/o funzionalit� compromessa del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.  Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente trattati con agenti immunosoppressivi, salvo nel caso di interruzione di una terapia corticosteroidea a breve termine.  Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; pazienti trapiantati immunodepressi.  Patologia tiroidea preesistente, salvo quando controllata con terapia convenzionale. Bambini e adolescenti: -���Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, idea o tentativo di suicidio. Terapia di associazione con ribavirina: Vedere anche il torna all'INDICE farmaci (RCP ) di ribavirina se l�interferone alfa-2b deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Per tutti i pazienti: Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC): Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con IntronA, e anche dopo l�interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up.
Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con IntronA in combinazione con ribavirina, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati pi� frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilit� emotiva e sonnolenza).
Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravit� di questi effetti indesiderati sia la necessit� di una adeguata gestione terapeutica.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con IntronA e che il pazienti siano seguiti, se necessario, con un trattamento psichiatrico. Pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave: Se il trattamento con interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
L�uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi � controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni di ipersensibilit� acuta all�interferone alfa-2b (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante terapia con IntronA.
Nell'eventualit� di una loro comparsa interrompere il trattamento ed istituire l'appropriata terapia medica.
Transitori rash cutanei non rendono necessaria l'interruzione del trattamento. Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l'interruzione del trattamento.
Qualsiasi paziente con alterazioni dei parametri di funzionalit� epatica comparse in corso di trattamento con IntronA deve essere attentamente monitorato e, nel caso di progressione dei segni e sintomi, la terapia deve essere sospesa. Durante il trattamento con IntronA o fino ai due giorni successivi, pu� verificarsi ipotensione che pu� richiedere misure terapeutiche di supporto. I pazienti in trattamento con IntronA devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi.
Tale eventualit� pu� rendere necessario l'apporto sostitutivo di liquidi. Anche se la comparsa di febbre pu� essere correlata con la sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante terapia con interferone, in presenza di febbre persistente devono essere escluse altre cause. IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es.
malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi.
Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es.
tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione. Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA.
L�eziologia non � stata definita.
Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.5).
Ogni paziente che sviluppi febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori deve essere sottoposto ad una radiografia del torace.
Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalit� polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l'assunzione di interferone alfa.
Mentre questo � stato riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone alfa, � stato anche segnalato in pazienti con patologie di natura oncologica trattati con interferone alfa.
L'immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari. Reazioni avverse a livello oculare (vedere paragrafo 4.8) comprendenti emorragie retiniche, macule visive e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono state osservate in rari casi dopo trattamento con interferoni alfa.
Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base.
Ogni paziente che segnali modifiche dell'acuit� visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a livello oftalmico nel corso del trattamento con IntronA, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica.
Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con IntronA particolarmente nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione.
Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento con IntronA. Effetti di maggiore significativit�, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi pi� alte.
Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane.
Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di IntronA. I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA devono essere attentamente controllati.
Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/o con tumori di stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo pi� sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento con IntronA.
Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entit�.
Pertanto � raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi. A causa di segnalazioni (riferite ad interferone alfa) di esacerbazioni di malattia psoriasica e sarcoidosi pre-esistenti, � raccomandato l�uso di IntronA in pazienti affetti da psoriasi o sarcoidosi solo se il potenziale beneficio ne giustifica il potenziale rischio. Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa pu� essere associata con un aumentato tasso di rigetto di rene trapiantato.
� stato anche riportato rigetto di fegato trapiantato. Nel corso del trattamento con alfa interferoni � stata segnalata la possibilit� dello sviluppo di auto- anticorpi e di malattie autoimmuni.
I pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni sono maggiormente a rischio.
I pazienti con segni e sintomi compatibili con malattie autoimmuni devono essere attentamente monitorati e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Epatite Cronica C, Monoterapia (alterazioni tiroidee) e paragrafo 4.8). In pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt- Koyanagi-Harada (VKH).
Questa sindrome � un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute.
Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8). Sospendere il trattamento con IntronA in pazienti con epatite cronica che sviluppino allungamento degli indici di coagulazione, in quanto ci� pu� indicare scompenso epatico. Per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente albumina derivata da plasma umano, deve essere valutata l�opportunit� di una appropriata vaccinazione (epatite A e B). Le misure standard preventive di infezioni risultanti dall�uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, la valutazione di ogni singola donazione e del plasma totale ottenuto per marker specifici di infezione e l�inclusione di fasi di produzione efficaci per l�inattivazione/eliminazione dei virus.
Nonostante questo, quando vengono somministrati prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano, la possibilit� di trasmissione di agenti infettivi non pu� essere totalmente esclusa.
Ci� si riferisce anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Non ci sono segnalazioni di trasmissioni di virus con albumina prodotta con processi stabiliti secondo le specifiche della Farmacopea Europea. Ogni volta che IntronA viene somministrato ad un paziente, si raccomanda fortemente di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto al fine di mantenere traccia del lotto utilizzato dal paziente. Epatite Cronica C: Terapia di associazione con ribavirina: Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C. Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell'inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento � attuabile senza conferma istologica.
Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica � necessaria prima di iniziare la terapia. Monoterapia: In rari casi, pazienti adulti trattati con IntronA per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo.
Nel corso di studi clinici con IntronA, il 2,8 % dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee.
Le alterazioni sono state controllate con la terapia convenzionale per le disfunzioni tiroidee.
Non si conosce il meccanismo attraverso il quale IntronA pu� modificare il funzionamento tiroideo.
Prima di iniziare una terapia con IntronA per il trattamento dell'epatite cronica C controllare i livelli sierici dell�ormone tireotropo (TSH).
Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale.
Il trattamento con IntronA pu� essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro i limiti dei valori normali.
Se nel corso della terapia con IntronA il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH.
In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con IntronA pu� essere continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei valori normali.
L'interruzione della terapia con IntronA non ha indotto la remissione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del trattamento (vedere anche monitoraggio della funzionalit� tiroidea, bambini e adolescenti). Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti Monitoraggio della funzionalit� tiroidea: Approssimativamente il 12 % dei bambini trattati con interferone alfa-2b e ribavirina, ha sviluppato incremento del TSH.
Un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore.
Prima dell�inizio della terapia con IntronA, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale.
La terapia con IntronA pu� essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina.
Se si rilevano anomalia della funzionalit� tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (es.
TSH). Crescita e sviluppo: Nel corso di 1 anno di terapia si � verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile medio del 9 %) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13 %).
Una generale inversione di questa tendenza � stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14 %) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6 %) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da pi� di 1 anno.
Inoltre, studi preclinici di tossicit� negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto � necessario valutare il rischio/beneficio dell�uso combinato di interferone alfa-2b e ribavirina nei bambini piccoli, prima dell�inizio della terapia.
I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b.
Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, lo sviluppo e sulla maturit� sessuale. Coinfezione HCV/HIV: I pazienti coinfettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica.
Occorre usare cautela quando si aggiungono IntronA e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).
I pazienti trattati con la terapia di combinazione IntronA e ribavirina e zidovudina potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare anemia. I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.
L�aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina pu� aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Chemioterapia concomitante: La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) pu� aumentare il rischio di tossicit� (gravit� e durata), che pu� essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell'uso concomitante dei farmaci.
Gli effetti collaterali pi� comunemente riportati e potenzialmente pericolosi o fatali comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, riduzione della funzionalit� renale, disordini elettrolitici. A causa del rischio di una aumentata tossicit�, � richiesto un accurato aggiustamento del dosaggio di IntronA e dei concomitanti agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.5).
Quando IntronA � usato con idrossiurea, la frequenza e la gravit� della vasculite cutanea possono essere aumentate. Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con IntronA e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti.
Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l�associazione di IntronA e ribavirina.
I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici.
Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito.
Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo. Esami di laboratorio: Gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo con formula differenziale, conta piastrinica, dosaggio di elettroliti, enzimi epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con IntronA e poi a intervalli periodici. Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo: settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16 ed in seguito a mesi alterni, durante tutto il trattamento.
Se nel corso della terapia con IntronA i livelli di ALT aumentano di almeno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con IntronA pu� essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica.
Durante l�aumento di ALT, le seguenti prove di funzionalit� epatica devono essere ripetute a intervalli di due settimane: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina. Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalit� epatica, la conta e la differenziazione dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente durante la fase di induzione della terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia. Effetti sulla fertilit�: L'interferone pu� avere effetti sulla fertilit� (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La contemporanea somministrazione di IntronA e narcotici, ipnotici o sedativi deve essere attuata con cautela. Le interazioni tra IntronA ed altri farmaci non sono state pienamente valutate.
Deve essere usata cautela nella somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi. Gli interferoni possono influenzare il processo metabolico ossidativo.
Di questa possibilit� si deve tener conto durante la concomitante terapia con farmaci metabolizzati per tale via, quali i derivati xantinici teofillina e aminofillina.
Nel corso di contemporanea terapia xantinica i livelli sierici di teofillina devono essere monitorati e, se necessario, il dosaggio deve essere modificato. Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA.
L�eziologia non � stata definita.
Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) pu� aumentare il rischio di tossicit� (gravit� e durata) (vedere paragrafo 4.4). (Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.)

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Le donne in et� fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
IntronA deve essere utilizzato con cautela negli uomini in et� fertile.
Nelle donne trattate con interferone leucocitario umano sono state osservate riduzioni dei livelli sierici di estradiolo e progesterone. Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
IntronA deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. Non � noto se i componenti del farmaco vengano escreti con il latte materno.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l�allattamento deve essere interrotto prima dell�inizio del trattamento. Terapia di associazione con ribavirina: La ribavirina causa gravi disfunzioni alla nascita se somministrata durante la gravidanza.
La terapia con ribavirina � controindicata nelle donne in gravidanza.
Le pazienti di sesso femminile o le partner di pazienti maschi che assumono IntronA in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell�evitare la gravidanza.
Sia le femmine in et� fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento.
I pazienti di sesso maschile e le loro partner in et� fertile devono ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere avvisati che possono avvertire spossatezza, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con IntronA pertanto si raccomanda di evitare la guida e l�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Qualora IntronA debba essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa correlati. Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi(da 6 MUI/m2/settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/m2/settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati febbre, spossatezza,cefalea e mialgia.
Febbre e spossatezza sono state spesso reversibili entro 72 ore dalla interruzione o sospensione del trattamento. Negli studi clinici condotti nella popolazione affetta da epatite C, i pazienti sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina per un anno.
Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di IntronA tre volte alla settimana.
Nella Tabella 1 � riportata la frequenza degli effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli studi clinici condotti inpazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia.
La gravit� � stata generalmente digrado da lieve a moderato.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono emerse dall�esperienza derivante dagli studi clinici e dalla commercializzazione.
All�interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie:molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); raro (≥1/10-000, <1/1-000); molto raro (<1/10-000);non nota.
All�interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. 

Tabella 1- Reazioni avverse riportate in studi clinici o dopo la commercializzazione con IntronA inmonoterapia o in terapia di combinazione con ribavirina
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioniMolto comune: Comune:Raro:  Faringite*, infezioni virali*Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinitePolmonite�
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comune: Comune:Molto raro: Non nota:  LeucopeniaTrombocitopenia, linfoadenopatia, linfopeniaAnemia aplasticaAplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica


 

Disturbi del sistema immunitario�Molto raro: Non nota:  Sarcoidosi o sua esacerbazioneLupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilit� compresi orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi�
Patologie endocrineComune: Molto raro:  Ipotiroidismo�, ipertiroidismo�Diabete, diabete aggravato
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Molto comune: Comune:Molto raro:    AnoressiaIpocalcemia, disidratazione, iperuricemia, seteIperglicemia, ipertrigliceridemia�, aumento dell�appetito
Disturbi psichiatrici�Molto comune: Comune: Raro:Molto raro:Non nota:  Depressione, insonnia, ansia, labilit� emotiva*, agitazione, nervosismoConfusione, disturbi del sonno, diminuzione della libidoIdeazione suicidariaSuicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioniVariazione dello stato mentale�
Patologie del sistema nervoso�Molto comune: Comune:Molto raro:Non nota:  Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della boccaTremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, vampate di calore, sonnolenza, alterazione del gustoEmorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, attacco epilettico, stato di coscienza compromesso, encefalopatia, neuropatia, polineuropatia Mononeuropatie, coma�
Patologie dell�occhioMolto comune: Comune: Raro:  Visione confusaCongiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli occhiEmorragie retiniche�, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche�, nevrite ottica, papilledema, perdita dell�acuit� visiva o del campo visivo, macule visive�
Patologie dell�orecchio e del labirintoComune: Molto raro:  Vertigini, tinnitoPerdita dell�udito, disturbi dell�udito
Patologie cardiacheComune: Raro:Molto raro: Non nota:  Palpitazioni, tachicardiaCardiomiopatiaInfarto miocardico, ischemia cardiacaAritmia
Patologie vascolariComune: Molto raro:  IpertensioneIschemia periferica, ipotensione�
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche Molto comune: Comune:    Dispnea*, tosse*Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva


 

Molto raro: Infiltrati polmonari�, polmonite interstiziale�
Patologie gastrointestinaliMolto comune: Comune:Molto raro: Non nota:  Nausea/vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsiaStomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, glossite, gengivite, costipazione, perdita di feciPancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, sanguinamento gengivaleDisturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS�
Patologie epatobiliariComune: Molto raro:  EpatomegaliaEpatotossicit� (anche con esito fatale)
Patologie della cute e del tessutosottocutaneoMolto comune: Comune:Molto raro:    Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento della sudorazionePsoriasi (nuova o aggravata)�, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelleSindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comune:Comune: Molto raro:    Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletricoArtriteRabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla schiena
Patologie renali e urinarieComune: Molto raro:  Minzione frequenteCompromissione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica
Patologie dell�apparato riproduttivo edella mammellaComune:    Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali, disturbi vaginali
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazioneMolto comune:Comune: Molto raro:    Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione*, affaticamento, rigidit�, febbre�, sintomi di tipo influenzale�, astenia, irritabilit�, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezioneNecrosi al sito di iniezione, edema facciale
Esami diagnosticiMolto comune:  Perdita di peso

 *Questi eventi sono stati comuni solo con IntronA in monosomministrazione�Vedere paragrafo 4-4 Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia. Gli effetti indesiderati osservati nell�epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA � somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell�incidenza.
Per esempio, in uno studio condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con IntronAad alte dosi con IntronA, l�incidenza di spossatezza, febbre, mialgia, neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gustoe senso di instabilit� sono stati maggiori di quelli osservati negli studi condotti in pazienti affetti da epatite C.
Anche la gravit� � aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66 % e nel14 % dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravit� lieve-moderata di solito associata alle dosi pi� basse.
Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l�aggiustamento della dose. Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo pi� aritmie, sono apparsi per lo pi� correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4-4).
� stata riportata raramente cardiomiopatia, che pu� essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4-4). E� stata riportata con interferoni alfa una gran variet� di patologie autoimmuni e disturbiimmunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuovao aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4-4). Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo pi� osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, azotemia.
Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST (SGPT/SGOT)sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale. Per la sicurezza nei riguardi di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4-4- Pazienti pediatrici Bambini e adolescenti � Epatite cronica CIn studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di et� compresa fra 3 e 16 anni, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
In generale, il profilo degli eventi avversi nella limitata popolazione pediatrica studiata � stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l�inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocit� di crescita del 9 %) e in peso (decremento percentile medio del 13 %) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo4.4).
Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati pi� frequentemente rispetto ai pazientiadulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio depressione, labilit� emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4-4).
Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilit� emotiva sono stati segnalati pi� frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti.
Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, pi� comunemente per anemia e neutropenia. Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall�esperienza derivante dagli studi cliniciin pediatria.All�interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise inbase alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10).
All�interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravit�. 

Tabella 2            Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pediatriaMolto comune (≥1/10) � Comune (≥1/100, <1/10)
Classificazione per sistemi eorgani Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioniMolto comune: Comune:  Infezione virale, faringiteInfezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
Tumori benigni, maligni e  


 

non specificati (cisti e polipicompresi)Comune:    Neoplasia (non specificata)
Patologie del sistemaemolinfopoietico Molto comune: Comune:    Anemia, neutropeniaTrombocitopenia, linfoadenopatia
Patologie endocrineMolto comune: Comune:  Ipotiroidismo�Ipertiroidismo�, virilismo
Disturbi del metabolismo edella nutrizione Molto comune: Comune:    AnoressiaIpertrigliceridemia�, iperuricemia, aumento dell�appetito
Disturbi psichiatrici�Molto comune: Comune:  Depressione, labilit� emotiva, insonniaIdeazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia
Patologie del sistemanervoso�Molto comune: Comune:    Cefalea, capogiriIpercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza
Patologie dell�occhioComune:  Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Patologie vascolariComune:  Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore
Patologie respiratorie,toraciche e mediastinicheComune:    Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti
Patologie gastrointestinaliMolto comune: Comune:  Diarrea, vomito, nausea, dolore addominaleUlcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali
Patologie epatobiliariComune:  Anormalit� della funzionalit� epatica
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Molto comune: Comune:    Alopecia, rashReazione di fotosensibilit�, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disturbi alle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie renali e urinarieComune  Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria
Patologie dell�apparatoriproduttivo e della  


 

mammellaComune:  Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginaliUomini: dolore ai testicoli
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comune: Comune: Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidit�, febbre�, sintomi di tipo influenzale�, malessere, irritabilit�Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione
Esami diagnosticiMolto comune:  Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all�et�)�
Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: Lacerazione della cute

 �Vedere paragrafo 4-4 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio che abbiano portato a manifestazioni cliniche acute.
Tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, � indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e attenta osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunostimolante, citochine e immunomodulatori, interferoni, interferone alfa-2b, codice ATC: L03A B05 IntronA � una preparazione, sterile, stabile di interferone alfa-2b altamente purificato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante.
L'interferone alfa-2b ricombinante � una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19-300 daltons.
� prodotto da un clone di E.
coli contenente un plasmide incui � stato introdotto mediante ingegneria genetica, il gene dell'interferone alfa-2b da leucociti umani. L'attivit� di IntronA � espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b ricombinante corrispondea 2,6 x 108  UI.
Le Unit� Internazionali vengono determinate in base al confronto dell'attivit� dell'interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanit�. Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso molecolare compreso tracirca 15-000 e 21-000 daltons.
Sono prodotti e secreti dalle cellule, in risposta a infezioni virali o a vari induttori sintetici e biologici.
Sono state individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta egamma.
Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie molecolari di interferone.
Sono stati identificati non meno di 14 interferoni alfa umani geneticamente distinti.IntronA � stato classificato come interferone alfa-2b ricombinante. Gli interferoni esercitano le loro attivit� cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare.
I recettori per l'inteferone umano isolati da cellule linfoblastoidi umane(Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche.
La loro selettivit� per gli interferoni umani,ma non per quelli murini, � indicativa di specie-specificit�.
La dimostrazione di specie-specificit� � stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni.
Tuttavia alcune specie di scimmie, es.
le scimmierhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1-I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l'interferoneinnesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l'induzione di alcuni enzimi.
Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all'interferone,tra cui l'inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali incremento dell'attivit� fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicit� specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio.
Ognuna di tali attivit�, da sola o insieme alle altre, potrebbe contribuire agli effetti terapeutici dell'interferone. L'interferone alfa-2b ricombinante ha dimostrato effetti antiproliferativi in studi nei quali si sono impiegati sistemi di colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti di tumori umani nell'animale.
� stata dimostrata significativa attivit� immunomodulante in vitro. Inoltre, l'interferone alfa-2b ricombinante inibisce la replicazione virale in vitro e in vivo.
Sebbene il meccanismo di azione antivirale esercitata dall'interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto,sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite.
Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, d� origine a virioni incapaci di lasciare la cellula. Epatite cronica B:L�attuale esperienza clinica in pazienti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b per periodida 4 a 6 mesi, indica che la terapia pu� indurre l'eliminazione dell'HBV-DNA sierico.
� stato osservatoun miglioramento dell�istologia epatica.
Nei pazienti adulti con perdita di HBeAg e di HBV-DNA, � stata osservata una significativa riduzione della morbidit� e della mortalit�. � stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/m2 tre volte alla settimana per 6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva.
A causa di difetti metodologici, non � stato possibile dimostrarne l�efficacia.
Inoltre nei bambini trattati con interferone alfa-2b si � verificata riduzione della crescita e in alcunicasi depressione. Epatite cronica C:In pazienti adulti che ricevono interferone in combinazione a ribavirina il tasso di risposta sostenuta ottenuto � il 47 %.
Una superiore efficacia � stata dimostrata con l�associazione di interferone pegilatoe ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61 % ottenuto in uno studio in pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina > 10,6 mg/kg, p < 0,01). Pazienti adulti: IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina � stato valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2-552 pazienti con epatite cronica C mai trattati in precedenza con interferone.
Gli studi hanno confrontato l�efficacia di IntronA utilizzato in monoterapia o inassociazione a ribavirina.
L�efficacia � stata definita come risposta virologica sostenuta a 6 mesi dopola fine del trattamento.
I pazienti eleggibili per gli studi erano affetti da epatite cronica C confermata mediante positivit� del test HCV-RNA polymerase chain reaction (PCR) (> 100 copie/ml), una biopsia epatica con diagnosi istologica di epatite cronica escludente ogni altra causa di epatite cronica e ALT sieriche anormali. IntronA � stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in monoterapia o in associazione a ribavirina.
La maggior parte dei pazienti in questi studi clinici sono stati trattati perun anno.
Tutti i pazienti sono stati monitorati per ulteriori 6 mesi dopo la fine del trattamento allo scopo di valutare la risposta virologica sostenuta.
Le percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto per un anno IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 3- La somministrazione concomitante di IntronA e ribavirina ha aumentato l�efficacia di IntronA di almeno due volte nell�epatite cronica C in pazienti mai trattati in precedenza.
Il genotipo HCV e lacarica virale basale sono fattori predittivi della percentuale di risposta.
L�aumento della percentuale di risposta ottenuta con l�associazione IntronA + ribavirina, se confrontata con IntronA in monoterapia, si� mantenuto in tutti i sottogruppi.
Il beneficio relativo della terapia di associazioneIntronA + ribavirina � particolarmente significativo nel sottogruppo di pazienti pi� difficile da trattare(genotipo 1 e alta carica virale) (Tabella 3). Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la compliance.
Indipendentementedal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto � 80 % del loro trattamento con IntronA in associazione a ribavirina, avevano una pi� alta risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto < 80 % del loro trattamento (56 % vs.
32 % nello studio C/I98-580). 

Tabella 3            Percentuale di risposta virologica sostenuta con IntronA + ribavirina (un anno ditrattamento) secondo genotipo e carica virale
Genotipo HCV IN="5"03C95-132/I95-143 I/RN="5"05C95-132/I95-143 I/RN="5"05C/I98-580
 Tutti i Genotipi  16 %  41 %  47 %
 Genotipo 1  9 %  29 %  33 %
Genotipo 1� 2 milioni di copie/ml  25 %  33 %  45 %
Genotipo 1> 2 milioni di copie/ml  3 %  27 %  29 %
 Genotipo 2/3  31 %  65 %  79 %

I               IntronA (3 MUI tre volte alla settimana)I/R           IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1-000/1-200 mg/die) Pazienti con recidive: In due studi clinici un totale di 345 pazienti con recidiva in seguito a trattamento con interferone alfa sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Inquesti pazienti, l�aggiunta di ribavirina ad IntronA ha aumentato di 10 volte l�efficacia di IntronA usato in monoterapia nell�epatite cronica C (48,6 % vs.
4,7 %).
Questa aumentata efficacia include perdita di HCV sierico (< 100 copie/ml con PCR), miglioramento dell�infiammazione epatica, normalizzazione delle ALT ed � rimasta sostenuta quando misurata 6 mesi dopo la fine del trattamento. Dati di efficacia a lungo termine1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ribavirina, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della rispostavirologica sostenuta e l�impatto della continua negativit� virale sugli esiti clinici.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenuta hanno avuto una recidiva durante questo studio.La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti � 97 % conun intervallo di confidenza di 95 % [95 %, 99 %].La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell�epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell�infezione epatica ed alla 'guarigione' clinica dall�epatite cronica C.
Tuttavia, ci� non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma). Studi clinici in pazienti pediatrici con epatite cronica C:Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di et� con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili diHCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono statiarruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto IntronA 3 MUI/m2 tre volte la settimana pi� ribavirina15 mg/kg al giorno per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
� stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 %genotipo 1, 64 % � 12 anni di et�.
La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambinicon epatite C da lieve a moderata.
Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti � risultato simile a quello negli adulti.
A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamentevalutato il rapporto beneficio/rischio dell�associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4-1, 4-4 e 4-8). I risultati degli studi sono riassunti nella Tabella 4- 

Tabella 4            Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza
  IntronA 3 MUI/m2  3 volte la settimana+ribavirina 15 mg/kg/die
Risposta generale1  (n=118) 54 (46 %)*
Genotipo 1 (n=92) 33 (36 %)*
Genotipo 2/3/4 (n="2"6) 21 (81 %)*

*Numero (%) di pazienti1.
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 La farmacocinetica di IntronA � stata studiata in volontari sani dopo dosi singoledi 5 milioni UI/m2 e 10 milioni UI somministrate per via sottocutanea, 5 milioni UI/m2 somministratiper via intramuscolare e per infusione venosa in 30 minuti.
Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano confrontabili.
La Cmax  � stata raggiunta dopo tre-dodici ore con la dose pi� bassa e dopo sei-otto ore con quella pi� alta.L'emivita di eliminazione dell'interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa sei-setteore.
I livelli sierici erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l'iniezione.
La biodisponibilit� � risultata maggiore del 100 % sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare. Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco(da 135 a 273 UI/ml) entro il termine dell'infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente pi� rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattroore dopo l'infusione erano scesi a valori non misurabili.
L'emivita di eliminazione � stata di circa due ore. Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile. Bambini e adolescenti: Le propriet� farmacocinetiche di dosaggi multipli di IntronA iniettabile e ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di et� con epatite cronica C sonoriassunte nella Tabella 5- Le farmacocinetiche di IntronA e ribavirina (a dosi normalizzate) sono similiin pazienti adulti e in bambini o adolescenti. Tabella 5            Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C
 

PARAMETRO Ribavirina15 mg/kg/die in 2 dosi separate(n = 17) IntronA3 MUI/m2  3 volte la settimana(n = 54)
Tmax  (h) 1,9 (83) 5,9 (36)
Cmax  (ng/ml) 3-275 (25) 51 (48)
AUC* 29-774 (26) 622 (48)
Clearance apparente l/h/kg 0,27 (27) Non valutata

 *AUC12  (ng.h/ml) per Ribavirina; AUC0-24  (UI.h/ml) per IntronA Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l'interferone sono state effettuate su campioni sierici di pazienti trattati con IntronA in studi clinici seguiti da Schering-Plough.
I fattori neutralizzanti l'interferone sono anticorpi che neutralizzano l'attivit� antivirale dell'interferone.
L'incidenza clinicadella comparsa di anticorpi neutralizzanti � del 2,9 % nei pazienti oncologici trattati per via sistemica e del 6,2 % nei pazienti con epatite cronica.
I titoli anticorpali rilevabili erano bassi nella grande maggioranza dei casi e non sempre erano correlati con perdita di efficacia o con altri fenomeni autoimmunitari.
Nei pazienti con epatite apparentemente non si � osservata riduzione della risposta,per i bassi livelli anticorpali. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nonostante la specie specificit� generalmente riconosciuta all�interferone, sono stati condotti studi tossicologici negli animali.
Iniezioni di interferone alfa-2b ricombinante umano per periodi fino a tre mesi non hanno evidenziato tossicit� in topi, ratti e conigli.
Somministrazioni giornaliere di dosi pari a 20 x 106 UI/kg/die per 3 mesi a scimmie cynomolgus non hanno provocato una tossicit� significativa.
Tossicit� � stata dimostrata in scimmie trattate con 100 x 106 UI/kg/die per 3 mesi. Studi sull'impiego di interferone in primati non umani hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale (vedere paragrafo 4.4). Gli studi sull'animale relativi agli effetti sulla riproduzione indicano che l'interferone alfa-2b ricombinante non ha attivit� teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti sfavorevoli sulla gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla fertilit� nella progenie dei ratti trattati.
Nella Macaca mulatta (scimmie rhesus) interferone alfa-2b ha dimostrato attivit� abortiva a dosi che superavano di 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea.
Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni UI/kg), e la differenza rispetto ai controlli � risultata statisticamente significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte (corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea).
� noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus. Gli studi di mutagenesi condotti con interferone alfa-2b non hanno rivelato eventi avversi. Non sono stati condotti studi in animali giovani allo scopo di valutare gli effetti del trattamento con interferone alfa-2b sulla crescita, lo sviluppo, la maturit� sessuale e il comportamento (vedere paragrafo 4.4 e il torna all'INDICE farmaci di Rebetol qualora IntronA venga somministrato in associazione a ribavirina).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Glicina, Disodio fosfato anidro, Sodio fosfato monobasico monoidrato, Soluzione di albumina umana. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni Dopo ricostituzione: Si raccomanda un utilizzo immediato.
Tuttavia, la stabilit� chimica e fisica durante l'uso � stata dimostrata per 24 ore a 25�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C e 8�C).
Non congelare. Entro il periodo di validit�, durante il trasporto e/o per facilitare l�uso in ambulatorio, il prodotto non ricostituito pu� essere mantenuto fino a 25�C per un periodo fino a quattro settimane prima dell�uso. Se il prodotto non viene ricostituito nel corso delle quattro settimane, non pu� essere rimesso in frigorifero per un nuovo periodo di conservazione e deve essere eliminato.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

24 mg di polvere (corrispondenti a 1 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente.
Confezioni da 1 o 12.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati.
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati. Ricostituzione di IntronA, polvere per soluzione iniettabile o per infusione, per uso parenterale: IntronA � fornito come polvere ai dosaggi di 1 milione UI/ml per dose singola.
Il contenuto dei flaconcini deve essere ricostituito con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni ricostituite sono isotoniche per uso parenterale. Durante la ricostituzione devono essere prese opportune precauzioni pr prevenire contaminazione microbica (far riferimento al foglio illustrativo). Con l'uso di una siringa per iniezione e di un ago per iniezione sterilizzati introdurre nel flaconcino di IntronA 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Agitare leggermente per accelerare la completa dissoluzione della polvere.
Con una siringa per iniezione sterile prelevare la dose appropriata ed iniettare. Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l�assenza di particelle estranee o scolorimento.
La soluzione ricostituita deve essere trasparente ed incolore. Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l�uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento alla sezione �Come autosomministrarsi IntronA�). Preparazione di IntronA per infusione endovenosa: L�infusione deve essere preparata immediatamente prima dell�uso.
La polvere liofilizzata di IntronA deve essere ricostituita aggiungendo 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino.
L�esatto quantitativo di interferone, corrispondente alla dose appropriata, deve quindi essere prelevato dal flaconcino(i), aggiunto a 100 ml di una soluzione per iniezione di sodio cloruro9 mg/ml (0,9 %) e quindi somministrato in 20 minuti.
La concentrazione finale di interferone nella soluzione di sodio cloruro non deve essere inferiore a 1 x 105 UI/ml. NESSUN ALTRO FARMACO PU� ESSERE INFUSO INSIEME AD INTRONA.
Dopo il prelievo della dose, tutto il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/127/001 EU/1/99/127/040

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 9 marzo 2000 Data dell�ultimo rinnovo: 23 Maggio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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