Inuver
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

INUVER 100/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 86,4 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione pressurizzata per inalazione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Inuver è indicato nel trattamento regolare dell'asma quando l'uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta,-agonista a lunga durata d'azione) è appropriato: • in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione usati "al bisogno" oppure • in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d'azione.
Nota: Inuver non è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di asma.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Inuver è per uso inalatorio.
Inuver non è indicato per il trattamento iniziale dell'asma.
Il dosaggio dei componenti di Inuver varia da paziente a paziente e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia.
Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l'associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato.
Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l'associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati.
Il beclometasone dipropionato presente nel Inuver è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine nel Inuver sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).
Pertanto la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Inuver deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine.
Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine al Inuver ; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessnà individuali del paziente.
Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su.
Una o due inalazioni due velte al giorno.
La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni.
Non c'è esperienza di utilizzo di Inuver nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.
Pertanto fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati non è raccomandato l'uso di Inuver nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.
I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di Inuver rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico.
La dose deve essere aggiustata alla dose più bassa sufficiente a mantenere un efficace controllo dei sintomi.
Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora come fase successiva si può provare la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
I pazienti devono essere avvisati di assumere Inuver tutti i giorni, anche quando sono asintomatici.
Gruppi speciali di pazienti.
Non occorre modificare il dosaggio nei pazienti anziani.
Non ci sono dati disponibili sull'uso di Inuver in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2).
Istruzioni per l'uso.
Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l'inalatore.
L' uso corretto dell'inalatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento.
Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l'uso ivi descritte.
Prima di usare l'inalatore per la prima volta oppure se l'inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, si deve spruzzare una erogazione nell'aria, per assicurarsi che l'inalatore funzioni correttamente.
Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l'inalazione.
Devono essere seguiti i seguenti passaggi: 1.
Rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo.
2.
Espirare lentamente e profondamente. 3.
Tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell'erogatore all'insù, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse.
Non addentare il boccaglio.
4.
Contemporaneamente, inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca.
Dopo aver iniziato ad inspirare premere sulla parte alta dell'inalatore per erogare una dose.
5.
Trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine allontanare l'inalatore dalla bocca ed espirare lentamente.
Non espirare nell'inalatore.
Nel caso in cui sia necessaria un'altra erogazione, mantenere l'inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5.
Dopo l'uso, richiudere con il cappuccio di protezione.
IMPORTANTE.
Non eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente.
Se dopo l'inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall'inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2.
Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l'inalatore con entrambe le mani.
Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell'inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell'inalatore.
Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l'acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4).
PULIZIA. Occorre avvertire i pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo per le istruzioni sulla pulizia.
Per la regolare pulizia dell'inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l'interno e l'esterno del boccaglio con un panno asciutto.
Non si deve usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio.
Non sono disponibili dati clinici riguardanti l'uso di Inuver con uno spaziatore, pertanto il dosaggio raccomandato si riferisce all'inalazione del medicinale senza spaziatore (con un erogatore standard).
Inuver non deve essere usato con dispositivi spaziatori; nel caso sia necessario l'uso di uno spaziatore, si deve cambiare il trattamento, passando o ad un inalatore pressurizzato alternativo con uno spaziatore definito oppure ad una polvere inalatoria.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Accertata ipersensibilità al beclometasone dipropionato, al formoterolo fumarato diidrato elo ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Inuver deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ostruttiva ipertrofica, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie occlusive vascolari, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma.
Si deve prestare molta attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell'intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi).
Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell'intervallo QTc.
È richiesta cautela anche quando Inuver è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata.
La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una grave ipokaliemia.
Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma grave poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia.
La ipokaliemia può anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere Paragrafo 4.5).
Si raccomanda di usare cautela anche nell'asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori "di salvataggio".
Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio.
L.:inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue.
Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia.
Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Inuver non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell'inizio dell'anestesia, dal momento che c'è il rischio di aritmie cardiache.
Come tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Inuver deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie.
Il trattamento con Inuver non deve essere interrotto bruscamente.
Occorre prestare molta attenzione da parte del medico se il paziente non ritiene il trattamento efficace.
L'aumento dell'uso di broncodilatatori "di salvataggio" è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una modifica della terapia.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell'asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica.
Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione.
I pazienti non devono iniziare la terapia con lnuver durante un'esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell'asma.
Durante la terapia con Inuver possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all'asma ed esacerbazioni.
Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell'asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l'inizio della terapia con Inuver.
Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro affannoso e respiro sibilante dopo la somministrazione.
Se si verifica questa situazione occorre somministrare immediatamente per via inalatoria un broncodilatatore ad effetto rapido.
lnuver deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario.
lnuver non deve essere usato come terapia iniziale dell'asma.
Si deve consigliare ai pazienti di tenere sempre a portata di mano il loro broncodilatatore a breve durata di azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma.
Si deve ricordare ai pazienti di assumere Inuver giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici.
Quando i sintomi dell'asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l'opportunità di ridurre gradualmente la dose di Inuver .
È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto.
Si deve usare la più bassa dose efficace di lnuver (vedere paragrafo 4.2).
Con ogni corticosteroide inalatorio si possono manifestare effetti sistemici, specialmente se prescritti per lunghi periodi di tempo e ad alti dosaggi.
Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali.
I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma.
Perciò è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose minima con la quale si mantiene un efficace controllo dell'asma.
L'uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori per lunghi periodi può causare soppressione surrenale e crisi surrenali acute.
I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio.
Le situazioni che possono potenzialmente scatenare delle crisi surrenaliche acute includono traumi, operazioni chirurgiche, infezioni o qualsiasi altro caso che implichi una rapida riduzione del dosaggio.
I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, mal di testa, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e convulsioni.
Si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura addizionale con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva.
Bisogna prestare attenzione quando si passa alla terapia con InlNer, soprattutto se c'è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici.
Pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di un peggioramento della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo.
Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Occorre sempre considerare la possibilità di una compromessa funzionalità residua in situazioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione di adottare un appropriato trattamento con corticosteroidi.
L'entità della compromissione surrenale può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive.
Si devono avvertire i pazienti che Inuver contiene una piccola quantità di etanolo (circa 7 mg per erogazione); comunque ai nonnali dosaggi la quantità di etanolo è irrilevante e non costituisce un rischio per il paziente.
I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidosi orofaringea.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacocinetiche.
Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450.
Interazioni farnacodinamiche.
Evitare l'utilizzo di beta-bloccanti in pazienti asmatici (inclusi i colliri).
Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l'effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato.
D'altra parte l'uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o altri beta-adrenergici contemporaneamente al forrnoterolo.
Il trattamento simultaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.
C'è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta,-agonisti (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie.
Inuver contiene una piccola quantità di etanolo.
Esiste una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell'allattamento nella specie umana.
Tuttavia studi sugli effetti di HFA134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti.
Gravidanza.
Non vi sono dati clinici rilevanti sull'uso di Inuver in donne in gravidanza.
Studi nell'animale con l'associazione di beclometasone dipropionato e fonnoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
A causa dell'effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolare cautela durante il travaglio.
Non è raccomandato l'uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non esista nessuna (e più sicura) altra alternativa disponibile.
Inuver deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superino i potenziali rischi.
Allattamento.
Non ci sono dati clinici rilevanti sull'uso di Inuver nell'allattamento nella specie umana.
Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi.
Non è noto se il forrnoterolo passi nel latte materno, ma è stato ritrovato nel latte di animali.
La somministrazione di Inuver durante l'allattamento deve essere presa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

È improbabile che Inuver influenzi la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Poiché Inuver contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti.
Non vi è incidenza di eventi awersi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi.
Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (Inuver ) che come singoli componenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione sistemica organica.
Le frequenze sono così definite: molto comune (2' 1/10), comune (2' 1/100 e < 1/10), non comune (2' 1/1.000 e < 1/100), rara (2' 1/10.000 < 1/1.000) e molto rara 0; 1/10.000).
Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici.
L'incidenza con placebo non è stata presa in considerazione.

Classe sistemica organica Reazione avversa Frequenza
Infezioni ed infestazioni Faringite Comune
Influenza, infezione fungina orale, candidasi faringea ed esofagea, candidosi vaginale, gastroenterite, sinusite Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune
Trombocitopenia Molto raro
Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune
Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, del viso, degli occhi e della faringe Molto raro
Patologie endocrine Soppressione surrenale Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune
Disturbi psichiatrici Agitazione Non comune
Comportamenti anomali, disturbi del sonno, allucinazioni Molto raro
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune
Tremore, vertigini Non comune
Patologie dell'occhio Glaucoma, cataratta Molto raro
Patologie dell'orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune
Patologie cardiache Palpitazioni; prolungamento dell'intervallo OT corretto dell'elettrocardiogramma, modifiche ECG, tachicardia, tachiaritmia Non comune
Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro
Fibrillazione atriale Molto raro
Patologie vascolari Iperemia, arrossamenti Non comune
Disfonia Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite, tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatiche Non comune
Broncospasmo paradosso Raro
Dispnea, esacerbazioni dell'asma Molto raro
Patologie gastrointestinali Diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore delle labbra, nausea, disgeusia Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, rash, iperidrosi Non comune
Orticaria, eclema angioneurotico Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Non comune
Ritardo della crescita in bambini e adolescenti Molto raro
Patologie renali e urinarie Nefrite Raro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro
Esami diagnostici Aumento della proteina C-reattiva, aumento della conta piastrinica, aumento degli acidi grassi liberi, aumento dell'insulina ematica, aumento dei corpi chetonici del sangue Non comune
 Aumento della pressione sanguigna, diminuzione della pressione sanguigna Raro
Diminuzione della densità ossea Molto raro

Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell'intervallo QTc.

Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidosi orale, disfonia, irritazione della gola.
La disfonia e la candidosi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto.
La candidosi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con lnuver.
Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in parti colar modo quando si somministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo, e possono comprendere: soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4).
Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di Inuver fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo).
Questi trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse particolarmente serie o gravi.
Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 -adrenergici: nausea, vomito, cefalea,tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia.
In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico.
Nei casi più gravi è necessario il ricovero ospedaliero.
Si può prendere in considerazione l'uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché possono provocare broncospasmo.
Il potassio sierico deve essere monitorato.
Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale.
In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenale viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico.
In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell'asma.
Sovraddosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenale (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenale.
Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficienteper controllare l'asma.  

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03 AK07.
Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici.
lnuver contiene beclometasone dipropionato e formoterolo, che hanno meccanismi di azione diversi.
Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Beclometasone dipropionato.
Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell'asma, con meno effetti awersi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Formoterolo.
Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie.
L' effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l'inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Inuver.
L' aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti in pazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell'asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l'effetto di lnuver sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell'associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato.   

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

È stata confrontata l'esposizione sistemica ai principi attivi Beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa lnuver, con quella dei singoli componenti.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani trattati con una singola dose di lnuver associazione fissa (4 puff di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 puff di 250 microgrammi) e Formoterolo HFA (4 puff di 6 microgrammi), l'AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell'associazione fissa, rispetto alla formulazione di OOclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l'associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo.
Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell'associazione fissa o dell'associazione estemporanea e l'assorbimento sistemico è leggermente superiore dopo la somministrazione di lnuver rispetto all'associazione estemporanea.
Non c'è evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo.
BECLOMETASONE DIPROPIONATO.
Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.
Assorbimento, distribuzione e metabolismo.
Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell'assorbimento viene trasformato in misura estensiva nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17-monopropionato, tramite le esterasi che si trovano in parecchi tessuti.
La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall'assorbimento gastrointestinale della dose deglutita.
La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41 % come metabolita al1ivo.
All'aumentare della dose inalata l'esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare.
La biodisponibilità assoluta per l'inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il Beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente.
In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta c1earance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 U ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il OOclometasone dipropionato (20 L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L).
Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato.
Escrezione.
L' escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari.
L:escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile.
L:emivita terminale di eliminazione è di 0,5 ore e di 2,7 ore per il Beclometasone dipropionato e per il beclometasone17-monopropionato, rispettivamente.
Popolazioni speciali di pazienti.
Dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del Beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissione epatica.
Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale.
Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con funzionalità renale compromessa.
FORMOEROLO.
Assorbimento e distribuzione.
Dopo l'inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale.
La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%.
Almeno il 65% della dose deglutita è assorbita dal tratto gastrointestinale.
Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale.
Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all'albumina.
Non c'è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche.
L:emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore.
L:assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare.
Metabolismo.
Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico.
Il coniugato con l'acido glucoronico è inattivo.
La seconda via principale coinvolge la O-demetifazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2-idrossilico fenolico.
Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo.
Il fegato è il sito primario di metabolizzazione.
Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti.
Escrezione.
L:escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore di polvere, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi.
In media, 1'8% e il 25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente.
In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l'inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l'emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore.
Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l'urina, rispettivamente.
Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante al/e dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiomero rispetto all'altro dopo dose ripetuta.
Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell'urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all'8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucoronide.
1/ 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell'urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci.
La c1earance renale del formoterolo è pari a 150 mi/min.
Popolazioni speciali di pazienti.
Compromessa funzionalità epatica o renale.
La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un'esagerata attività farmacologica.
Tali effetti sono correlati all'attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nel cane.
Non si sono riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell'associazione, Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti.
La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile e tossicità embriofetale.
Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l'associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato, Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17 monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti), Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta,·simpaticomimetici.
Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con Inuver, Studi di genotossicità condotti con l'associazione beclometasone dipropionato/forrnoterolo non indicano un potenziale rnutageno, Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell'associazione proposta.
Comunque negli anirnali i dati noti per i singoli cornponenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell'uomo, Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l'uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Norflurano (HFA-134a), etanolo anidro, acido cloridrico.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Prima della dispensazione al paziente.
Conservare in frigorifero (2-8 'c) (per un massimo di 15 mesi).
Dopo la dispensazione.
Non conservare a ternperature superiori ai 25°C (per un massimo di 3 mesi).
Il contenitore contiene un liquido pressurizzato, Non esporre a temperature più alte di 50 °C.
Non forare il contenitore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La soluzione inalatoria è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio sigillato con una valvola dosatrice, inserito in un erogatore in polipropilene, che incorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio' di protezione in plastica.
Ogni confezione contiene: un contenitore sotto pressione da 120 erogazioni o un contenitore sotto pressione da 180 erogazioni.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Per le farmacie.
Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione.
Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Chiesi Farmaceutici S,p,A, Via Palermo 26/A 43100 Parma, Italia Concessionario per la vendita: UCB Pharma S,p,A, Via Praglia 15 10044 Pianezza (TO)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

INUVER 100/6 rncg soluzione pressurizzata per inalazione 120 erogazioni AIC N.
037798016/M INUVER 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione 180 erogazioni AIC N.
037798028/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21/09/2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Settembre 2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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