Invirase 500mg
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

INVIRASE 500 MG

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Una compressa rivestita con film contiene 500 mg di saquinavir come saquinavir mesilato.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film di colore da arancione chiaro ad arancione grigio o bruno e di forma ovale cilindrica biconvessa, con inciso �SQV 500� su un lato e �ROCHE� sull�altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Invirase � indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1.
Invirase deve essere somministrato solo in combinazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

04.2 Posologia e modo di somministrazione - La terapia con Invirase deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV. Adulti e adolescenti di et� superiore ai 16 anni: In combinazione con ritonavir: La dose raccomandata di Invirase � 1.000 mg (2 compresse rivestite con film da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Le compresse rivestite con film di Invirase devono essere deglutite intere e assunte contemporaneamente a ritonavir entro 2 ore dai pasti (vedere paragrafo 5.2). In combinazione con altri inibitori della proteasi (PI) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: Pu� essere necessaria una riduzione della dose quando si somministra Invirase/ritonavir con qualche altro inibitore della proteasi dell�HIV (ad es.
nelfinavir, indinavir e delavirdina), dato che questi medicinali possono incrementare i livelli plasmatici di saquinavir (vedere paragrafo 4.5). Alterazione renale ed epatica: Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale da lieve a moderata o con lieve alterazione epatica.
Bisogna usare cautela in pazienti con grave alterazione renale o con moderata alterazione epatica.
Invirase/ritonavir � controindicato in pazienti con grave alterazione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti pediatrici e anziani: Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.
Invirase non deve essere impiegato come unico inibitore della proteasi.
Si hanno solo informazioni limitate sulla sicurezza e sull�efficacia di saquinavir/ritonavir in pazienti infetti da HIV di et� inferiore ai 16 anni e in adulti di et� superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Per ulteriori informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere paragrafo 4.4 e per le interazioni farmacocinetiche vedere paragrafi 4.5 e 5.2.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Invirase/ritonavir � controindicato in pazienti con ipersensibilit� al saquinavir, al ritonavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella compressa rivestita con film. Invirase/ritonavir non deve essere somministrato con altri medicinali che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita.
I medicinali che non devono essere somministrati con Invirase/ritonavir comprendono: terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un�aritmia cardiaca con pericolo di vita), midazolam, triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria), simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi), alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilit� di tossicit� acuta provocata dalla segale cornuta) e rifampicina (rischio di tossicit� epatocellulare grave) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Invirase/ritonavir � controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Invirase: Invirase non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi.
Invirase deve essere usato solo in combinazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche.
I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri medicinali. Patologia epatica: la sicurezza e l�efficacia di saquinavir/ritonavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti.
Invirase/ritonavir � controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafo 4.3).
Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione.
In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel torna all'INDICE farmaci degli altri medicinali. Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalit� epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l�epatite cronica attiva, � aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard.
In presenza di segni di deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l�interruzione del trattamento. In caso di lieve disfunzione epatica non � necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata.
Non � stato studiato l�uso di Invirase in combinazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica.
In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poich� si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi epatici. Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l�ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti. Alterata funzionalit� renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica.
Perci� in pazienti con alterata funzionalit� renale non � necessario nessun aggiustamento della dose iniziale.
Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalit� renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir/ritonavir in questa popolazione. Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nessuna informazione relativa al saquinavir potenziato e solo informazioni limitate sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir non potenziato sono disponibili in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento.
Non � noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di saquinavir subterapeutici. Pazienti giovani e anziani: Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir. Non sono state definite la sicurezza e l'efficacia di saquinavir/ritonavir nei pazienti con infezione da HIV di et� inferiore a 16 anni. Intolleranza al lattosio: le compresse rivestite con film da 500 mg di Invirase contengono lattosio.
I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Uso in gravidanza e allattamento: vedere paragrafo 4.6.
Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti si � reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In pi� della met� dei casi riportati � stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
� stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d�azione.
I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di episodi emorragici. Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente.
In alcuni di questi pazienti si � avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi.
Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Invirase e ritonavir � 1.000 mg di Invirase pi� 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Dosi pi� elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell�incidenza di eventi avversi.
La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente. Interazione con gli inibitori dell�HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela se Invirase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che � metabolizzata in misura minore dal CYP3A4.
In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina.
Se � indicato il trattamento con un inibitore dell�HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l�uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5). Contraccetivi orali: poich� la concentrazione di etinil estradiolo pu� essere diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere paragrafo 4.5). Glucocorticoidi: l�utilizzo concomitante di saquinavir potenziato e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non � raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir � stata completata con Invirase o saquinavir capsule molli (Fortovase) non potenziati con ritonavir.
Un numero limitato di studi � stato completato con Invirase o saquinavir capsule molli potenziati con ritonavir. Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir.
Inoltre, i risultati osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell�entit� di queste interazioni con Invirase/ritonavir. Il metabolismo del saquinavir � mediato dal citocromo P450, con l�isoenzima specifico CYP3A4 responsabile del 90 % del metabolismo epatico.
In aggiunta, studi in vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato e un inibitore per la glicoproteina P (P-gp).
Pertanto, i medicinali che condividono questa via metabolica o che modificano l�attivit� di CYP3A4 e/o della P-gp (vedere �Altre potenziali interazioni�) possono modificare la farmacocinetica del saquinavir.
Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri medicinali che sono substrati per il CYP3A4 o la P-gp. Ritonavir pu� influenzare la farmacocinetica di altri medicinali perch� � un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp.
Pertanto, quando saquinavir viene somministrato contemporaneamente a ritonavir, devono essere tenuti in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su altri medicinali (vedere il torna all'INDICE farmaci di Norvir). Agenti antiretrovirali: Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI): Zalcitabina e/o zidovudina: Saquinavir/ritonavir: non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica con questi medicinali in combinazione con saquinavir/ritonavir.
Tuttavia, per la zalcitabina � improbabile un�interazione, dato che questo medicinale ha vie diverse di metabolizzazione ed escrezione ed � improbabile che influenzi l�assorbmento di saquinavir/ritonavir.
Per la zidovudina somministrata alla dose di 200 mg ogni 8 ore � stata riferita una diminuzione del 25 % dell�AUC della zidovudina in combinazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore), mentre la farmacocinetica di ritonavir non era influenzata dalla zidovudina.
Nessuna modifica della dose di zidovudina � richiesta quando la zidovudina viene somministrata in concomitanza con ritonavir.
Saquinavir: l'uso concomitante di Invirase e zalcitabina e/o zidovudina � stato studiato in pazienti adulti.
L'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione di ciascuno di questi medicinali rimangono invariati quando vengono assunti insieme. Didanosina: Saquinavir/ritonavir: sono stati studiati gli effetti di una singola dose di 400 mg di didanosina sulla farmacocinetica di saquinavir in otto soggetti sani che hanno ricevuto 1.600/100 mg un volta al giorno di saquinavir capsule molli/ritonavir per 2 settimane.
La didanosina diminuiva l�AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 30 % e il 25 % e non aveva essenzialmente alcun effetto sulla Cmin di saquinavir.
Queste modificazioni hanno un dubbio significato clinico. Tenofovir: Saquinavir/ritonavir: la contemporanea somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con Invirase/ritonavir 1.000/100 mg non ha avuto effetti clinicamente significativi sull�esposizione a saquinavir.
In 18 pazienti infetti da HIV trattati con Invirase/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno, i valori della AUC e della Cmax di saquinavir sono stati inferiori dell�1 % e del 7 % rispetto a quelli riscontrati con saquinavir/ritonavir da soli.
Non � richiesto alcun aggiustamento di dose quando Invirase potenziato con ritonavir viene associato a tenofovir disoproxil fumarato. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI): : Delavirdina: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e delavirdina.
Saquinavir: la somministrazione concomitante di delavirdina con Invirase ha portato a un aumento del 348 % della AUC plasmatica del saquinavir.
Al momento i dati relativi alla sicurezza dell�uso di questa combinazione sono pochi mentre non sono disponibili i dati di efficacia relativi a questa combinazione.
In un piccolo studio preliminare gli enzimi epatici si sono elevati nel 13 % dei soggetti nel corso di alcune settimane dall�inizio della somministrazione della combinazione delavirdina + saquinavir (6 % di grado 3 o 4).
In caso di prescrizione di detta combinazione � necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico. Efavirenz: Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 24 soggetti sani che hanno ricevuto 1.600/200/600 mg di saquinavir capsule molli/ritonavir/efavirenz una volta al giorno, non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di saquinavir o di efavirenz.
Altri due studi eseguiti in pazienti affetti da HIV hanno esaminato l�effetto della somministrazione concomitante di efavirenz con un regime potenziato due volte al giorno (1.000/100 mg di Invirase/ritonavir due volte al giorno) (n="3"2) o un regime potenziato una volta al giorno (1.200/100 mg di saquinavir capsule molli/ritonavir una volta al giorno) (n="3"5).
In nessuno studio sono state osservate alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni di saquinavir o efavirenz. Nevirapina: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e nevirapina.
Saquinavir: la somministrazione concomitante di nevirapina e Invirase ha dato luogo a una diminuzione del 24 % della AUC plasmatica del saquinavir e a nessuna variazione dell�AUC della nevirapina.
La diminuzione non � considerata essere clinicamente significativa e non � raccomandato alcun aggiustamento della dose di Invirase o nevirapina. Inibitori della proteasi dell�HIV (PI): Atazanavir: Saquinavir/ritonavir: la contemporanea somministrazione di Invirase/ritonavir 1.600/100 mg una volta al giorno con atazanavir 300 mg una volta al giorno in 18 pazienti infetti da HIV ha portato l�AUC di saquinavir e la Cmax a valori superiori rispettivamente del 60 % e del 42 % rispetto a quelli osservati con Invirase/ritonavir da soli (1.600/100 mg una volta al giorno).
I valori della AUC e della Cmax di ritonavir sono aumentati rispettivamente del 41 % e del 34 %, mentre i parametri farmacocinetici di atazanavir sono rimasti invariati.
Non sono disponibili dati clinici con il regime di dosaggio approvato di saquinavir/ritonavir e atazanavir. Fosamprenavir: Saquinavir/ritonavir: la contemporanea somministrazione di fosamprenavir con Invirase/ritonavir 1.000/100 mg non ha avuto effetti clinicamente significativi sull�esposizione a saquinavir.
In 18 pazienti infetti da HIV trattati con Invirase/ritonavir 1.000/100 mg e fosamprenavir 700 mg due volte al giorno, i valori della AUC e della Cmax di saquinavir sono stati inferiori del 15 % e del 9 % rispetto a quelli osservati con saquinavir/ritonavir da soli.
La Cmin di saquinavir � rimasta al di sopra del limite prefissato per l�efficacia terapeutica (diminuendo del 24 % da 508 a 386 ng/ml).
Non � richiesto alcun aggiustamento di dosaggio quando Invirase potenziato con ritonavir viene associato a fosamprenavir. Indinavir: Saquinavir/ritonavir: la somministrazione di basse dosi di ritonavir aumenta le concentrazioni di indinavir, il che pu� determinare nefrolitiasi.
Saquinavir: la somministrazione concomitante di indinavir (800 mg tre volte al giorno) e singole dosi di Invirase (600 mg) o saquinavir capsule molli (800 o 1.200 mg) in sei volontari sani ha portato in entrambi i casi ad aumenti di 4,6.7,2 volte dell�AUC0-24 plasmatica di saquinavir.
I livelli plasmatici di indinavir sono rimasti invariati.
Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull�efficacia dell�uso di questa associazione.
Non sono state ancora stabilite le dosi appropriate per questa combinazione. Lopinavir: Saquinavir/ritonavir: i parametri farmacocinetici di saquinavir, ritonavir e lopinavir sono stati studiati in pazienti infetti da HIV, trattati sia con saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in associazione con 2 o 3 NRTI (n="3"2), sia con saquinavir capsule molli 1.000 mg due volte al giorno e con l�associazione fissa di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n="4"5).
Lopinavir non ha alterato la farmacocinetica di saquinavir potenziato.
L�esposizione a ritonavir � stata significativamente inferiore nei pazienti che hanno assunto lopinavir, ma la sua efficacia come agente potenziante non � stata modificata.
Apparentemente, le concentrazioni di lopinavir non sono state influenzate quando lopinavir/ritonavir e saquinavir sono stati associati, basandosi su un confronto storico di lopinavir/ritonavir da soli.
Non � richiesto alcun aggiustamento di dosaggio quando Invirase potenziato con ritonavir viene associato a lopinavir. Nelfinavir: Saquinavir/ritonavir: non � stata valuata l�interazione fra Invirase/ritonavir e nelfinavir.
Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose di 1.200 mg di saquinavir capsule molli al quarto giorno di terapia con dosi multiple di nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) a 14 pazienti affetti da HIV ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392 % e del 179 % rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo.
La somministrazione contemporanea, agli stessi pazienti, di una singola dose di 750 mg di nelfinavir al quarto giorno di terapia con dosi multiple di saquinavir capsule molli (1.200 mg tre volte al giorno) ha portato a un aumento del 18 % dei valori della AUC di nelfinavir rispetto a quelli osservati con nelfinavir da solo, mentre i valori della Cmax sono rimasti inalterati.
Una quadruplice terapia comprendente saquinavir capsule molli e nelfinavir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato una risposta pi� durevole (prolungamento del tempo che precede la risposta virologica) della triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi.
Questi regimi sono risultati generalmente ben tollerati.
Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir e saquinavir capsule molli ha determinato un moderato aumento dell�incidenza della diarrea. Ritonavir: in seguito alla somministrazione in volontari sani di singole o multiple dosi di saquinavir per via orale non si sono osservate modificazioni della farmacocinetica di ritonavir.
Ritonavir inibisce largamente il metabolismo di saquinavir determinando un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
In pazienti con infezione da HIV, Invirase o saquinavir capsule molli in combinazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno forniscono una esposizione sistemica a saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Inibitore della fusione dell�HIV: Enfuvirtide: Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 12 pazienti affetti da HIV che hanno ricevuto enfuvirtide in concomitanza con 1.000/100 mg di saquinavir capsule molli/ritonavir due volte al giorno non � stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa. Altri medicinali Antiaritmici: Bepridile, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Si richiede cautela ed � raccomandato un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche, se possibile, se questi antiaritmici vengono somministrati con Invirase/ritonavir. Amiodarone, flecainide e propafenone: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati insieme a Invirase/ritonavir.
Dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, amiodarone, flecainide e propafenone sono controindicati insieme a Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3). Anticoagulanti: Warfarin: le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate.
Si consiglia di controllare l�INR (International Normalised Ratio). Anticonvulsivanti: Carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina: questi medicinali indurranno CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di saquinavir se Invirase viene assunto senza ritonavir.
Non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e questi medicinali. Antidepressivi: Antidepressivi triciclici (ad es.
amitriptilina, imipramina): Invirase/ritonavir pu� aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici.
Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antidepressivi triciclici somministrati in concomitaza con Invirase/ritonavir. Nefazodone: inibir� CYP3A4 e pu� aumentare le concentrazioni di saquinavir.
Se nefazodone viene assunto in concomitanza con saquinavir, si raccomanda di monitorare la tossicit� di saquinavir.
Non � stata valuata l�interazione fra Invirase/ritonavir e nefazodone. Antistaminici: Terfenadina, astemizolo: la contemporanea somministrazione di terfenadina e saquinavir capsule molli porta ad un aumento dell�esposizione alla terfenadina plasmatica (AUC) associato ad un prolungamento degli intervalli QTc.
Perci� la terfenadina � controindicata in pazienti che ricevono saquinavir o saquinavir/ritonavir.
Dato che interazioni simili sono probabili, saquinavir o saquinavir/ritonavir non deve essere somministrato con astemizolo (vedere paragrafo 4.3). Anti-infettivi: Claritromicina: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e claritromicina.
Saquinavir: la contemporanea somministrazione a 12 volontari sani di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir capsule molli (1.200 mg tre volte al giorno) ha portato a valori della AUC e della Cmax del saquinavir allo stato stazionario superiori del 177 % e del 187 % rispetto a quelli del solo saquinavir.
I valori della AUC e della Cmax della claritromicina sono risultati superiori di circa il 40 % rispetto a quelli della sola claritromicina.
Non � richiesta alcuna modifica del dosaggio quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati. Eritromicina: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir ed eritromicina.
Saquinavir: la contemporanea somministrazione di eritromicina (250 mg quattro volte al giorno) e saquinavir capsule molli (1.200 mg tre volte al giorno) a 22 pazienti con infezione da HIV ha prodotto valori di AUC e di Cmax di saquinavir allo stato stazionario del 99 % e 106 % pi� elevati di quanto osservato con il solo saquinavir.
Non � richiesto alcun aggiustamento della dose quando i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente. Antibiotici streptograminici come chinupristina/dalfopristina: Essi inibiranno CYP3A4 e possono incrementare le concentrazioni di saquinavir.
Se questi medicinali vengono assunti contemporaneamente a saquinavir, si raccomanda il monitoraggio della tossicit� d.i saquinavir.
Non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e chinupristina/dalfopristina. Antifungini: Ketoconazolo: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e ketoconazolo.
Saquinavir: l�uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e Invirase (600 mg tre volte al giorno) in 12 volontari sani ha portato ad un aumento dell�AUC di saquinavir allo stato stazionario (giorno 6 del trattamento) del 160 % circa senza alcun aumento dell�emivita di eliminazione o alcuna modifica nel tasso di assorbimento.
La farmacocinetica del ketoconazolo non � stata influenzata dalla somministrazione concomitante di saquinavir alla dose di 600 mg tre volte al giorno.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente alle dosi studiate. Itraconazolo: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e itraconazolo.
Saquinavir: come il ketoconazolo, l�itraconazolo � un inibitore moderatamente potente dell�isoenzima CYP3A4 ed � possibile un�interazione di grado simile.
Se l�itraconazolo viene assunto contemporaneamente a saquinavir, si raccomanda il monitoraggio della tossicit� di saquinavir. Fluconazolo/miconazolo: non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni farmacologiche con questi medicinali. Antimicobatterici: Rifampicina: Saquinavir/ritonavir: in uno studio che ha valutato l�interazione tra rifampicina 600 mg una volta al giorno e Invirase 1.000 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 11 su 17 volontari sani (65 %) hanno sviluppato tossicit� epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a pi� di 20 volte il limite superiore della norma dopo 1 - 5 giorni di co-somministrazione.
Pertanto, la rifampicina � controindicata in pazienti che assumono Invirase potenziato con ritonavir come parte di un regime ART (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina: Saquinavir/ritonavir: la somministrazione concomitante di rifabutina con saquinavir/ritonavir ad una dose rilevante non � stata valutata Saquinavir: la somministrazione contemporanea di rifabutina (300 mg una volta al giorno) e saquinavir capsule molli (1.200 mg tre volte al giorno) in 14 pazienti con infezione da HIV ha diminuito l�esposizione di saquinavir allo stato stazionario (giorno 10 del trattamento) del 47 % e del 39 %, sulla base della AUC0-8 e della Cmax rispettivamente.
L�esposizione di rifabutina risultava aumentata del 44 % sulla base della AUC0-24 e del 45 % sulla base della Cmax nello stesso gruppo di pazienti.
Sulla base di questi risultati, rifabutina e saquinavir non devono essere somministrati contemporaneamente. Benzodiazepine: Midazolam: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e midazolam.
Midazolam � controindicato con Invirase/ritonavir dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose orale di midazolam (7,5 mg) dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir capsule molli (1.200 mg tre volte al giorno) in 12 volontari sani in uno studio cross over in doppio cieco, ha aumentato la Cmax di midazolam al 235 % del controllo e la AUC al 514 %.
Saquinavir ha aumentato l�emivita di eliminazione di midazolam orale da 4,3 a 10,9 ore e la biodisponibilit� assoluta dal 41 al 90 %.
I volontari hanno presentato un�alterazione psicomotoria e un aumento degli effetti sedativi. Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Pu� essere richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti sedativi; pu� essere necessaria una riduzione della dose della benzodiazepina. Triazolam: le concentrazioni di triazolam possono esser aumentate in seguito a somministrazione con Invirase/ritonavir.
Triazolam � controindicato con Invirase/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3). Calcio-antagonisti: Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. Corticosteroidi: Desametasone: indurr� CYP3A4 e pu� ridurre le concentrazioni di saquinavir.
Usare con cautela; saquinavir pu� essere meno efficace in pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza.
Non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e desametasone. Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, dove ritonavir � stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno insieme a 50 �g di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si � avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l�86 % (intervallo di confidenza al 90 %: 82 - 89 %).
E� possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir � stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ci� potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Di conseguenza, non � raccomandata la somministrazione concomitante di saquinavir potenziato e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovr� essere effettuata in un periodo di tempo pi� lungo.
Gli effetti dell�elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Antagonisti dei recettori istaminici H2: Ranitidina: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e ranitidina.
Saquinavir: quando Invirase � stato somministrato con ranitidina e cibo si � verificato un incremento dell�esposizione a saquinavir rispetto a quando Invirase � stato somministrato soltanto con il cibo.
Ci� ha determinato un incremento dei valori dell�AUC di saquinavir del 67 %.
Questo aumento non � considerato clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti della dose di saquinavir. Inibitori dell�HMG-CoA reduttasi: Pravastatina, fluvastatina: non sono metabolizzate da CYP3A4 e non si prevedono interazioni con inibitori della proteasi compreso il ritonavir.
Se � indicato il trattamento con un inibitore dell�HMG- CoA reduttasi, la pravastatina o la fluvastatina sono i prodotti raccomandati. Simvastatina, lovastatina: sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4 e le concentrazioni plasmatiche sono notevolente aumentate quando vengono somministrate in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Aumentate concentazioni di questi medicinali sono state associate a rabdomiolisi e questi medicinali sono controindicati per l�impiego con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina: � meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo.
Se usata con Invirase/ritonavir, deve essere somministrata la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento dei livelli plasmatici di creatinchinasi). Immunosoppressori: Ciclosporina, tacrolimo, rapamicina: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate se vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori se somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Analgesici narcotici: Metadone: la concentrazione di metadone pu� essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Pu� essere necessario aumentare la dose di metadone. Neurolettici: Pimozide: le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato con Invirase/ritonavir.
Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Invirase/ritonavir � controindicato in combinazione con pimozide (vedere paragrafo 4.3). Contraccettivi orali: Etinilestradiolo: la concentrazione di etinilestradiolo pu� essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Bisogna usare misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni. Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5): Sildenafil: la somministrazione contemporanea di saquinavir capsule molli allo stato stazionario (1.200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg dose singola), un substrato del CYP3A4, ha determinato un aumento del 140 % della Cmax di sildenafil e un aumento del 210 % dell�AUC di sildenafil.
Sildenafil non ha effetti sulla farmacocinetica di saquinavir.
Usare sildenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 25 mg ogni 48 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente a Invirase/ritonavir. Vardenafil: le concentrazioni di vardenafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Usare vardenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 2,5 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente a Invirase/ritonavir. Tadalafil: le concentrazioni di tadalafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Usare tadalafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente a Invirase/ritonavir. Altri: Alcalodi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina): Invirase/ritonavir pu� incrementare l�esposizione agli alcaloidi della segale cornuta e, conseguentemente, incrementare un potenziale ergotismo acuto.
Cos�, l�utilizzo concomitante di Invirase/ritonavir e gli alcalodi della segale cornuta � controindicato (vedere paragrafo 4.3). Succo di pompelmo: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e succo di pompelmo.
Saquinavir: in volontari sani la singola somministrazione contemporanea di Invirase e succo di pompelmo determina un incremento dell�esposizione al saquinavir del 50 % e del 100 %, rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia concentrazione.
Tale incremento non � ritenuto clinicamente rilevante e non � raccomandato un aggiustamento della dose di Invirase. Capsule di aglio: Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e capsule di aglio.
Saquinavir: la somministrazione concomitante di aglio in capsule (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g al giorno) e saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno a nove volontari sani, ha prodotto una riduzione dell�AUC del saquinavir del 51 % e una riduzione dei livelli medi dei minimi al prelievo 8 ore post-dose del 49 %.
I livelli medi di Cmax del saquinavir sono diminuiti del 54 %.
Ne consegue che i pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di un decremento delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, insieme alla possibile comparsa di resistenza ad uno o pi� medicinali del regime antiretrovirale. Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum): Saquinavir/ritonavir: non � stata valutata l�interazione fra Invirase/ritonavir e l�erba di S.
Giovanni.
Saquinavir: i livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall�uso concomitante di preparazioni di erboristeria contenenti l�erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo perch� l�erba di S.
Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di trasporto.
Le preparazioni di erboristeria che contengono l�erba di S.
Giovanni non devono essere usate contemporaneamente ad Invirase.
Se un paziente sta gi� prendendo l�erba di S.
Giovanni, interrompere l�assunzione dell�erba di S.
Giovanni, controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir.
I livelli di saquinavir possono aumentare dopo l�interruzione dell�assunzione dell�erba di S.
Giovanni e pu� essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.
L�effetto di induzione dell�erba di S.
Giovanni pu� continuare per almeno 2 settimane dopo l�interruzione del trattamento. Altre potenziali interazioni: Medicinali che sono substrati di CYP3A4: Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione concomitante di Invirase/ritonavir con medicinali che sono principalmente metabolizzati dalla via di CYP3A4 (ad es.
dapsone, disopiramide, chinino, fentanile e alfentanile) pu� determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Perci� queste associazioni devono essere somministrate con cautela. Medicinali che sono substrati della glicoproteina P: L�uso concomitante di Invirase/ritonavir e di medicinali che sono substrati della glicoproteina P (P- gp) (ad es.
digossina) pu� incrementare le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali; quindi si raccomanda un monitoraggio del profilo di tossicit�. Medicinali che riducono il tempo di transito intestinale: Non � noto se medicinali che riducono il tempo di transito intestinale (ad es.
metoclopramide) possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale.
Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza.
Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita).
Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto.
Saquinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno.
Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir.
Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non � noto se saquinavir abbia effetto sulla capacit� di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse pi� comunemente riportate tra i pazienti che hanno ricevuto saquinavir potenziato con ritonavir come parte della terapia antiretrovirale sono state nausea, diarrea, astenia, vomito, flatulenza e dolore addominale.
Saquinavir non altera le caratteristiche, la frequenza o la gravit� delle principali tossicit� note associate agli analoghi nucleosidici. Per raccomandazioni complete su aggiustamenti del dosaggio e reazioni avverse farmaco-associate per ritonavir ed altri medicinali utilizzati in associazione con saquinavir, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascuno di questi medicinali. Effetti indesiderati da studi clinici dove saquinavir � stato potenziato con ritonavir: Dati limitati sono disponibili da due studi nei quali � stata valutata la sicurezza di saquinavir capsule molli (1-000 mg due volte al giorno) utilizzato in associazione con una bassa dose di ritonavir (100mg due volte al giorno) per almeno 48 settimane in 311 pazienti.
Le reazioni avverse di gravit� di grado 3 e 4 che sono state considerate almeno possibilmente correlate a saquinavir capsule molli, oppure la cui relazione causale o gravit� erano ignote e che si sono presentate con una frequenza di almeno il 2 % in questi due studi registrativi sono riassunte nella Tabella 1- La lista include anche marcate anomalie di laboratorio (Grado 1 - 4) che sono state osservate con saquinavir capsule molliin combinazione con ritonavir (a 48 settimane). Tabella 1: Incidenza degli effetti indesiderati e marcate anomalie di laboratorio dallo studioMaxCmin1 e MaxCmin2 (molto comuni (≥ 10 %), comuni (≥ 1 % e < 10 %)) 

Sistema corporeoFrequenza dell�evento  Reazioni avverse
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico  
Comuni Anemia
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale  
Molto comuni Nausea, vomito
Alterazioni congenite e familiari/genetiche  
Comuni Lipodistrofia congenita
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione  
Comuni Astenia


 

Indagini diagnostiche  
  Molto comuni Aumento dell�alanina aminotransferasi, aumento dell�aspartato aminotransferasi, aumento della colesterolemia, aumento della trigliceridemia, aumento delle lipoproteine a bassa densit�, diminuzione della conta piastrinica
  Comuni Aumento della amilasemia, aumento della bilirubinemia, aumentodella creatininemia, diminuzione dell�emoglobina, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della conta dei globuli bianchi

  Le reazioni avverse che si sono verificate durante gli studi clinici con saquinavir (capsule rigide ecapsule molli) non potenziato sono descritte di seguito per completezza. Effetti indesiderati da studi clinici con saquinavir non potenziato: Le reazioni avverse pi� frequentemente segnalate tra i pazienti trattati con saquinavir non potenziato (600 mg tre volte al giorno in forma di saquinavir 200 mg capsule rigide o molli) in monoterapia o in associazione ad altri agenti antiretrovirali in studi clinici (con l�esclusione di quelle tossicit� note per essere associate ad altri agenti antiretrovirali, quando utilizzati incombinazione) sono state diarrea, malessere addominale, nausea e dispepsia.
La maggior parte delle reazioni avverse sono state di intensit� lieve. Le pi� comuni alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza osservate durante il trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir in studi clinici, sono state aumento isolato dei valori ematici di creatina fosfochinasi, diminuzione della glicemia, aumento della glicemia, aumento di transaminasemia e neutropenia. Nella Tabella 2 sono riassunte le reazioni avverse (lievi, moderate e gravi) con incidenza > 2 %, reputate dallo sperimentatore correlate almeno in modo remoto a saquinavir dai tre studi NV14255, NV15182 e NV15355 (n > 800), che hanno incluso un braccio di trattamento con saquinavircapsule rigide o saquinavir capsule molli, utilizzato come singolo medicinale (600 mg tre volte al giorno) o in combinazione con un�ampia variet� di altri medicinali antiretrovirali (inibitori della trascrittasi inversa analoghi nucleosidici e non-nucleosidici e inibitori della proteasi).
La listainclude inoltre alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza riportate in oltre il 2 % dei pazienti. Tabella 2: Incidenze di effetti indesiderati e rilevanti alterazioni dei valori di laboratorio riportatinegli studi NV14255, NV15182 e NV15355, riscontrati in pi� del 2 % dei pazienti.
(Molto comuni(≥ 10 %), comuni (≥ 1 % e < 10 %))  

Sistema corporeoFrequenza dell�evento  Reazioni avverse
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico  
Comuni Neutropenia
Disturbi psichiatrici  
Comuni Ansia, depressione, insonnia, disordini della libido
Alterazioni del sistema nervoso  
Comuni Intorpidimento, disgeusia, cefalea, ipoestesia, neuropatia


 

  periferica, parestesia
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale  
Molto comuni Diarrea, nausea
 Comuni Malessere addominale, dolore addominale, ulcere orali, costipazione, dispepsia, flatulenza, vomito
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo  
Comuni Prurito, rash, verruche
Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo  
Comuni Dolore
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione  
Comuni Diminuzione dell�appetito, astenia, dolore toracico, fatica, febbre
Indagini diagnostiche  
  Comuni Diminuzione della glicemia, aumento dalla creatina fosfochinasi, aumento delle gamma-glutamiltransferasi, aumento delle alanina aminotransferasi, aumento delle aspartato aminotrasferasi,aumento della kaliemia

  Nello studio di sicurezza NV15182 vi � stata un�incidenza del 27 % - 33 % di alterazioni delle ALTe delle AST maggiori o uguali al grado 1, durante le 48 settimane dello studio.
Il 46 % di questesono state isolate alterazioni dei valori.
Solo il 3 % - 4 % dei pazienti ha avuto alterazioni dei livellidi transaminasi maggiori o uguali al grado 3 e meno dello 0,5 % dei pazienti ha dovuto interrompere lo studio per aumento dei test di funzionalit� epatica. Inoltre, reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate all�uso di saquinavir (capsule dure e capsule molli) ed anomalie dei valori di laboratorio, riportate negli studi clinici con una frequenza inferiore al 2 %, che non sono sopra menzionate, sono elencate di seguito: Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi): leucemia mieloide acuta Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: anemia emolitica, trombocitopenia ed emorragia intracranica Aterazioni del metabolismo e della nutrizione: disidratazione Disturbi psichiatrici: stato confusionale, atassia e debolezza; tentativo di suicidio Alterazioni del sistema vascolare: vasocostrizione Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: distensione addominale, eruttazioni, ostruzione intestinale, pancreatiteAlterazioni del sistema epatobiliare: esacerbazione di malattia epatica cronica con alterazione dei test di funzionalit� epatica di grado 4, ittero e ascite, ipertensione portale Alterazioni dela cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite vescicosa e poliartrite, eritema, reazione cutanea severa associata ad aumento dei test di funzionalit� epatica, sindrome di Stevens-Johnson Alterazioni renali e delle vie urinarie: nefrolitiasi Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione: febbre Indagini diagnostiche: aumento della fosfatasi alcalina, aumento della amilasemia, aumento della bilirubinemia, diminuzione della calcemia, aumento della calcemia, aumento della glicemia, diminuzione della fosfatemia, diminuzione della kaliemia, diminuzione della natriemia, aumento della natriemia, aumento della trigliceridemia, diminuzione dell�emoglobina, diminuzione della conta piastrinica. Esperienza con saquinavir successiva alla commercializzazione Le reazioni avverse, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione (dove saquinavir � stato assunto come unico inibitore della proteasi o in combinazione con ritonavir), non menzionate precedentemente nel paragrafo 4-8 e per le quali non pu� essere esclusa una relazione causale a saquinavir, sono riassunte di seguito (rare: ≥ 0,01 % e <0,1 %; molto rare: 6lt; 0,01 %). Infezioni e infestazioni: epatite (rara). Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilit� (molto rara). Alterazioni del sistema nervoso: sonnolenza (molto rara), convulsioni (rare). Alterazioni renali e delle vie urinarie: anomalie della funzionalit� renale (molto rare). Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: - Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi (rari) (vedere paragrafo 4-4). - Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (rari). - La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafo 4-4). Alterazioni del sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi (rari) (vedere paragrafo 4-4).Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici (rari). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4-4).  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esistono due segnalazioni di pazienti che hanno avuto un sovradosaggio con Invirase non potenziato.
Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir e ha assunto 8.000 mg in una volta sola.
Il paziente � stato trattato con induzione del vomito entro due ore dall'ingestione della dose elevata.
Nel paziente non sono state riscontrate conseguenze.
Il secondo paziente ha ingerito 2,4 g di Invirase in combinazione con 600 mg di ritonavir sviluppando faringodinia risoltasi entro 6 ore.
In un piccolo studio pilota, una dose orale di saquinavir di 3.600 mg al giorno non ha prodotto aumento della tossicit� durante le prime 16 settimane di trattamento. Sono stati segnalati due casi di sovradosaggio con capsule molli di saquinavir non potenziato (un caso con una quantit� ignota di saquinavir capsule molli ed un secondo caso con 3,6 g - 4 g in una sola volta).
Non � stato riportato alcun evento avverso in nessuno dei due casi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01 Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali mentre i virioni gemmano dalle cellule infettate.
Questa � una tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive.
Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di taglio che � riconosciuto solamente dall�HIV ed � strettamente correlato alle proteasi virali.
Saquinavir � un mimetico di questi siti di rottura ed occupa i siti attivi della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo come un inibitore reversibile e selettivo.
Saquinavir ha un�affinit� circa 50.000 volte maggiore per la proteasi dell�HIV rispetto alle proteasi umane.
In esperimenti antivirali in vitro saquinavir blocca la formazione di virus infettante e quindi la diffusione dell�infezione alle cellule naive. Attivit� antivirale in vitro: a differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina, ecc.), saquinavir agisce direttamente sul suo enzima virale bersaglio.
Non richiede attivazione metabolica.
Ci� estende la sua potenziale efficacia alle cellule quiescenti.
Saquinavir � attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di laboratorio o isolati clinici di HIV-1.
Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l'HIV- 1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina e nevirapina), senza aumentarne la citotossicit�, e un chiaro effetto sinergico in caso di doppia combinazione con lopinavir. Effetti farmacodinamici: iniziali studi clinici hanno valutato gli effetti in pazienti infetti da HIV-1 di saquinavir non potenziato ed in associazione con altri agenti antiretrovirali su obiettivi clinici e marcatori biologici.
Successivamente, sono stati valutati in pazienti infetti da HIV-1 gli effetti di saquinavir potenziato ed in associazione con altri agenti antiretrovirali su marcatori biologici (conta delle cellule CD4 ed RNA plasmatico). Studi clinici condotti con Invirase (saquinavir mesilato) non potenziato Nello studio NV14256 su pazienti pretrattati con zidovudina, l�associazione di Invirase e zalcitabina ha ridotto nell�arco dei 18 mesi il rischio di comparsa di un evento definente l'AIDS o della morte al 16,0 % in confronto al 29,4 % della monoterapia con zalcitabina.
Per la morte solamente, l�associazione di Invirase e zalcitabina ha ridotto il rischio dall�8,6 % al 4,1 %. La variazione media dal valore basale nel periodo di 16 settimane per saquinavir pi� zalcitabina era +26 cellule/mm3 per la conta delle cellule CD4 e�0,6 log10 copie di RNA/ml di plasma per la viremia. Nello studio SV14604, 3.485 pazienti minimamente pre-trattati sono stati trattati con zidovudina+zalcitabina, saquinavir+zidovudina, o saquinavir +zidovudina+zalcitabina per un tempo mediano di 14 mesi e la durata mediana del follow-up per la comparsa del primo evento definente l'AIDS e della morte � stata di circa 17 mesi. La progressione della comparsa del primo evento definente l'AIDS o della morte � significativamente diminuita per i pazienti in trattamento con saquinavir +zidovudina+zalcitabina (76 segnalazioni) in confronto con il gruppo zidovudina+zalcitabina (142 segnalazioni; p = 0,0001).Sia per le cellule CD4 che per l�RNA dell�HIV, i confronti nell�arco di 48 settimane tra il braccio della tripla terapia e quello zidovudina+zalcitabina hanno raggiunto un significato statistico (p = 0,0001). Studi clinici condotti con saquinavir capsule molli potenziato Nello studio MaxCmin 1, si sono confrontate la sicurezza e l�efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in associazione a due NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno in associazione a due NRTI/NNRTI in pi� di 300 soggetti (sia naive che gi� trattati con l�inibitore della proteasi).
Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 272 cellule/mm3 e la mediana dell�HIV-RNA plasmatico al basale era di 4,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con saquinavir/ritonavir.
Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 280 cellule/mm3 e la mediana dell�HIV-RNA plasmatico al basale era di 3,9 log10 copie/ml nel braccio trattato con indinavir/ritonavir.
Alla settimana 48, il valore mediano dell�incremento della conta CD4 era di 85 e 73 cellule/mm3 nei bracci con saquinavir e indinavir rispettivamente.
Per l�analisi intent-to-treat (switch = fallimento) alla settimana 48, la percentuale di pazienti nel braccio contenente saquinavir, con carica virale al di sotto del limite di rilevabilit� (<400 copie/ml) era del 69 % (N=102), mentre nel braccio contenente indinavir era del 53 % (N=84).
La combinazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un�attivit� virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico.
Questo risultato era atteso poich� una maggior percentuale di soggetti nel braccio indinavir/ritonavir (40 %) rispetto al braccio saquinavir/ritonavir (27 %, p=0,01) ha cambiato il trattamento randomizzato.
Inoltre, i pazienti randomizzati al trattamento con indinavir/ritonavir presentavano un rischio maggiore di eventi avversi che limitavano il trattamento e di eventi avversi di grado 3 e/o 4 (41 % nel braccio indinavir/ritonavir contro 24 % nel braccio saquinavir/ritonavir; p=0,002). Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l�efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno pi� 2 NRTIs/NNRTIs � stata confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno pi� 2 NRTIs/NNRTIs in 324 soggetti (sia naive che gi� trattati con l�inibitore della proteasi).
I valori mediani al basale della conta CD4 e dell�HIV-RNA plasmatico erano rispettivamente 241 cellule/mm3 e 4,4 log10 copie/ml nel braccio saquinavir/ritonavir, e 239 cellule/mm3 e 4,6 log10 copie/ml nel braccio lopinavir/ritonavir.
Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir. Nell�analisi di efficacia primaria, incidenza del fallimento virologico, includendo tutti i soggetti che avevano assunto almeno una dose del medicinale studiato (ITT/popolazione esposta), sono stati osservati 29 fallimenti nel braccio lopinavir/ritonavir e 53 fallimenti nel braccio saquinavir/ritonavir (rapporto di rischio: 0,5; IC 95 %: 0,3 - 0,8).
Alla settimana 48, la percentuale di soggetti con HIV- RNA sotto il limite di rilevabilit� (<50 copie/ml) era del 53 % (N=161) nel braccio saquinavir rispetto al 60 % (N=163) nel braccio lopinavir secondo una analisi intent-to-treat, con il cambiamento di terapia considerato come fallimento, e del 74 % (N=114) nel braccio saquinavir rispetto al 70 % (N=141) nel braccio lopinavir secondo una analisi on treatment (p = ns per ambedue i confronti).
La combinazione di saquinavir e ritonavir ha dimostrato una attivit� virologica comparabile con lopinavir e ritonavir quando il passaggio dal trattamento assegnato era contato come fallimento virologico.
Dopo 48 settimane una risposta immunologica simile � stata vista in ambedue i bracci con un incremento mediano nella conta dei CD4 di 106 cellule /mm3 nel braccio lopinavir/ritonavir e 110 cellule/mm3 nel braccio saquinavir/ritonavir.
Un numero maggiore di soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir (30 %) rispetto al braccio lopinavir/ritonavir (14 %) ha interrotto in anticipo il trattamento assegnato (p = 0,001).
Le ragioni principali dell�interruzione prematura sono state eventi avversi non fatali e scelta del soggetto.
Non si � osservata alcuna differenza tra i due bracci per quel che riguarda l�incidenza di eventi avversi di grado 3 e/o 4.
Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir: Resistenza: l�obiettivo della terapia antiretrovirale � sopprimere la replicazione virale al di sotto dei limiti di quantificazione.
Un soppressione virale incompleta pu� portare allo sviluppo di resistenza ad uno o pi� componenti del regime terapeutico.
La resistenza al medicinale � misurata come il cambiamento della sensibilit� del virus al medicinale in coltura (= �resistenza fenotipica�) o della sequenza aminoacidica della proteasi (= �resistenza genotipica�).
Le misurazioni della sensibilit� al medicinale in colture in vitro vengono condotte con la determinazione della IC50 della frazione attiva, saquinavir, e possono non essere rappresentative dell�incidenza o dell�entit� della resistenza o della cross-resistenza in vivo, durante l�utilizzo clinico di Invirase potenziato, dove l�esposizione a saquinavir � aumentata dalla co-somministrazione di una bassa dose di ritonavir. Due mutazioni primarie nella proteasi virale (L90M e G48V, la prima predominante e la combinazione rara anche con saquinavir in monoterapia) sono state trovate in isolati raccolti dopo il fallimento del trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir non potenziato.
Le mutazioni G48V e L90M danno una modesta (tipicamente minore di 10 volte) riduzione della sensibilit� a saquinavir misurata in vitro.
Mutazioni secondarie (ad es.
L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X) possono accompagnare o precedere le mutazioni di resistenza primarie e possono dar luogo a maggiori riduzioni nella sensibilit� a saquinavir.
In uno studio, 24 isolati clinici contenenti G48V e/o L90M dopo terapia con Invirase non potenziato hanno evidenziato una riduzione media geometrica della sensibilit� (aumento della IC50) rispetto al virus selvatico di 7,3 volte (intervallo da 1,2 a 97 volte).
In una coorte di 51 soggetti naive agli antiretrovirali dopo una media di 46 settimane (intervallo da 15 a 50 settimane) di trattamento con saquinavir capsule molli non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno in combinazione con 2 NRTI, l�incidenza globale di resistenza genotipica della proteasi a saquinavir � risultata pari al 4 %. Sono disponibili dati limitati sullo sviluppo di resistenza in isolati virali raccolti dopo il fallimento della terapia con Invirase potenziato. Resistenza crociata: mutazioni di resistenza selezionate da un medicinale possono in linea di principio dare luogo anche ad una riduzione di sensibilit� verso altri medicinali, particolarmente quelli della stessa classe.
Quando ci� avviene si parla di resistenza crociata. La resistenza crociata pu� dar luogo ad una debole risposta virologica alla terapia.
L�utilizzo di dati derivati da test di resistenza fenotipica e/o genotipica in seguito a soppressione virologica incompleta o a fallimento virologico pu� migliorare la risposta a successivi trattamenti. Resistenza crociata tra saquinavir e inibitori della trascrittasi inversa: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa � improbabile dato che agiscono su bersagli enzimatici differenti.
Isolati di HIV resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e, viceversa, isolati di HIV resitenti a saquinavir sono sensibili alla zidovudina. Resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi: in uno studio su isolati virali provenienti da quattro studi clinici condotti con Invirase non potenziato, 22 isolati virali sono risultati resistenti a saquinavir dopo 24 - 147 settimane di terapia.
E� stata saggiata la sensibilit� in vitro di ciascun isolato nei confronti di indinavir, ritonavir, nelfinavir ed amprenavir.
6 su 22 isolati non mostravano resistenza crociata agli altri inibitori, mentre 4 su 22 hanno mostrato un�elevata resistenza crociata.
I rimanenti 12 su 22 mantenevano attivit� almeno nei confronti di un altro inibitore della proteasi. La resistenza crociata nei confronti di lopinavir non � stata ancora determinata sugli isolati clinici, sebbene ceppi di laboratorio con sostituzioni a livello dei residui 10, 84 e 90 oppure 10, 48, 82 e 90 non hanno dimostrato una riduzione significativa nella sensibilit� in vitro a lopinavir. Resistenza crociata da altri inibitori della proteasi: virus con alti livelli di resistenza ad altri inibitori della proteasi non necessariamente mostrano in vitro resistenza crociata a saquinavir.
Studi su cloni molecolari contenenti mutazioni di resistenza associate a ritonavir, nelfinavir o amprenavir hanno dimostrato una resistenza significativa a questi singoli inibitori della proteasi, ma non in tutti i casi a saquinavir.
In uno studio clinico condotto su 32 pazienti pre-trattati con indinavir o ritonavir ma naive a saquinavir, al basale l�81 % presentava una riduzione della sensibilit� verso indinavir, il 59 % presentava una riduzione della sensibilit� verso ritonavir e il 40 % presentava una riduzione della sensibilit� verso saquinavir.
Dopo 24 settimane di terapia con Invirase 1.000 mg pi� ritonavir 100 mg, entrambi due volte al giorno, efavirenz e analoghi nucleosidici, la diminuzione mediana dell�HIV-RNA plasmatico � stata di 0,9 log10 copie/ml per pazienti con resistenza fenotipica a saquinavir rispetto a 1,52 log10 copie/ml per quelli che non presentavano resistenza (p=0,03).
Livelli di HIV RNA sotto le 50 copie/ml sono stati raggiunti alla settimana 24 nel 58 % dei pazienti portatori di un virus sensibile a saquinavir e nel 25 % di quelli portatori di virus con ridotta sensibilit� (> 10 volte) a saquinavir.
Il numero mediano di mutazioni di resistenza nel gene della proteasi in individui con resistenza fenotipica a saquinavir � stato di 5,5 (intervallo 4 - 8), mentre invece � risultato pari a 3 (intervallo 0 - 6) in quelli sensibili a saquinavir (p=0,0003).
Tuttavia, un intenso trattamento con inibitori della proteasi in pazienti in fallimento terapeutico pu� portare ad un�estesa resistenza crociata a seguito di un processo complesso e dinamico. Ipersensibilit� a virus mutanti: alcuni isolati virali con ridotta sensibilit� ad altri inibitori della proteasi possono presentare un�aumentata sensibilit� (ipersensibilit�) a saquinavir, come ad esempio virus che contengono la sostituzione D30N in seguito a terapia con nelfinavir e virus che presentano un modello di sostituzioni complesso comprendente la I50V.
Molti virus con sostituzioni a livello del residuo 82, comunemente selezionate da terapie con indinavir o ritonavir, mantengono la sensibilit� a saquinavir o mostrano un suo aumento.
Il significato clinico dell�ipersensibilit� al saquinavir non � stato stabilito.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Saquinavir � essenzialmente metabolizzato completamente dalla CYP3A4- Ritonavir inibisce il metabolismo di saquinavir, aumentando (�potenziando�) quindi i livelli plasmatici di saquinavir. Assorbimento e biodisponibilit� negli adulti: in pazienti con infezione da HIV, Invirase o saquinavir capsule molli in combinazione con ritonavir alle dosi di 1-000/100 mg due volte al giornogarantiscono una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o maggiore di quella ottenuta con saquinavir capsule molli alla dose di 1-200 mg tre volte al giorno (vedere Tabella 3).La farmacocinetica di saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine. Tabella 3: AUC, Cmax  e Cmin  medie (% CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi multiple di Invirase, saquinavir capsule molli, Invirase/ritonavir e saquinavir capsule molli/ritonavir  

 Trattamento  N AUCtau(ng�h/ml) AUC0-24(ng�h/ml) Cmax(ng/ml) Cmin(ng/ml)
Invirase (capsule rigide) 600 mg tre volte al giorno  10  866 (62)  2.598  197 (75)  75 (82)
saquinavir capsule molli 1-200 mg tre volte al giorno  31  7.249 (85)  21-747  2.181 (74)  216 (84)
saquinavir capsule molli 1-000 mg due volte al giorno pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno*   24 19-085(13-943-26-124)   38-170 3-344(2-478-4.513)  433 (301.622)
Invirase (capsule rigide) 1-000 mg due volte al giorno pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno*   24 14-607(10-218-20.882)   29-214 2-623(1-894-3.631)  371 (245-561)

  tau = intervallo tra le dosi, in particolare 8 ore per il dosaggio tre volte al giorno e 12 ore per ildosaggio due volte al giorno Cmin  = la concentrazione plasmatica osservata alla fine dell�intervallotra le dosi * risultati espressi come medie (95 % CI). La biodisponibilit� assoluta media � stata del 4 % (CV 73 %, intervallo 1-9 %) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola dose di 600 mg (3 x 200 mg capsule rigide) di Invirase dopo una colazione abbondante.
Si ritiene che la bassa biodisponibilit� sia dovuta alla combinazione di un assorbimento incompleto e di un intenso metabolismo di primo passaggio.
Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore nel grande incremento di biodisponibilit� osservato durante la somministrazione con il cibo.
La biodisponibilit� assoluta di saquinavir somministrato in associazione a ritonavir non � stata stabilita negli esseri umani.In combinazione con ritornavir, la bioequivalenza di Invirase capsule rigide e compresse rivestite con film � stata dimostrata a stomaco pieno. Livelli terapeutici efficaci in pazienti naive al trattamento sono associati ad una Cmin  di circa 50ng/ml e ad una AUC0-24  di circa 20.000 ng�h/ml.
Livelli terapeutici efficaci in pazienti gi� sottopostiin precedenza al trattamento sono associati ad una Cmin  di circa 100 ng/ml e ad una AUC0-24  di circa20.000 ng�h/ml. Studi in vitro hanno mostrato che saquinavir � un substrato per la glicoproteina P (P-gp). Effetto del cibo: � noto che il cibo aumenta significativamente l�assorbimento di saquinavir non potenziato ed � stato dimostrato che questo effetto persiste fino a 2 ore.
L�effetto del cibo su Invirase/ritonavir 1-000/100 mg in condizioni di digiuno e a seguito di una colazione ad alto contenuto lipidico non � stato studiato.
Quando saquinavir capsule molli � stato utilizzato in associazione a ritonavir al dosaggio di 1-000/100 mg due volte al giorno in 6 pazienti infetti da HIV-1, la AUC0-12  di saquinavir al giorno 14 � stata pari a 18840 ng�h/ml dopo una normalecolazione (20 g di grassi) e pari a 23440 ng�h/ml dopo una colazione ad alto contenuto di grassi (45g di grassi).
Invirase/ritonavir deve essere assunto entro 2 ore con una colazione moderata o abbondante. Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti.
La media delvolume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di12 mg di saquinavir � stata di 700 l (CV 39 %).
E� stato dimostrato che saquinavir � approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97 % fino ad una concentrazione di 30 mcg/ml.
In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giorno, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo. Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir � mediato dal citocromo P450 con lo specificoisoenzima, CYP3A4, responsabile per pi� del 90 % del metabolismo epatico.
Sulla base di studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato in diversi composti inattivi mono e di-idrossilati. Con metodi di equilibrio di massa nei quali 14C-saquinavir � stato utilizzato alla dose di 600 mg(n=8), l'88 % e l'1 % della radioattivit� somministrata per via orale � stata rintracciatarispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione.
In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di 14C-saquinavir per via endovenosa, � stato rinvenuto nelle feci e nelle urine rispettivamente l'81 % ed il 3 % della radioattivit� somministrata per via endovenosa, entro 4 giorni dalla somministrazione.
Il 13 % di saquinavir circolante nel plasma � presente come composto immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente come metaboliti.
Doposomministrazione endovena, il 66 % di saquinavir circolante � presente come composto immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio.
Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2 mcg/ml. La clearance sistemica di saquinavir � elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), leggermente superiore alflusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg.
Il tempo medio di persistenza di saquinavir � di 7 ore (n=8). Popolazioni particolariEffetto del sesso sul trattamento con Invirase/ritonavir: nello studio di bioequivalenza che ha confrontato Invirase 500 mg compresse rivestite con film e Invirase 200 mg capsule rigide,entrambi in combinazione con ritonavir, � stata osservata una differenza tra i sessi, con le femmine che hanno mostrato una maggiore esposizione al saquinavir rispetto ai maschi (AUC in media pi� elevata del 56 % e Cmax  in media pi� elevata del 26 %).
Non c�� stata alcuna evidenza che l�et� e il peso corporeo possano spiegare la differenza tra i sessi emersa in questo studio.
Dati limitati provenienti da studi clinici controllati e condotti con il regime posologico approvato indicano chenon vi � una grossa differenza nel profilo di efficacia e sicurezza tra gli uomini e le donne.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta e cronica: il saquinavir � stato ben tollerato in studi sulla tossicit� orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell�uomo alle dosi consigliate. Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunit�) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicit�. Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attivit� carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96.104 settimane a ratti (dose massima 1.000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2.500 mg/kg/die).
Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60 % di quelle ottenute nell�uomo alla dose clinica raccomandata di saquinavir capsule molli, o equivalenti ad esse. Tossicit� nella riproduzione: (vedere paragrafo 4.6).
La fertilit� e la capacit� riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell�uomo alla dose raccomandata. Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicit� o teratogenicit� per esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell�uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40 % di quelle raggiunte nell�uomo alla dose clinica raccomandata.
Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir � basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche materne). Studi nei ratti hanno indicato che l�esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all�allattamento per concentrazioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell�uomo alla dose raccomandata non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica, Povidone, Lattosio (monoidrato), Magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: Ipromellosa, Titanio diossido (E 171), Talco, Glicerolo triacetato, Ossido di ferro giallo e rosso (E 172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi in plastica (HDPE) contenenti 120 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/026/002 A.I.C.
N.
030675021

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

25/05/2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/12/2006

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]