Ipnovel
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

IPNOVEL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni ml contiene 5 mg di midazolam (come midazolam cloridrato).
Una fiala da 1 ml contiene 5 mg di midazolam. Una fiala da 3 ml contiene 15 mg di midazolam.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.
Soluzione chiara e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipnovel � un farmaco ipno-inducente a breve durata d�azione indicato in: Adulti: Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale; Anestesia. Premedicazione prima dell�induzione dell'anestesia.
Induzione dell'anestesia. Come componente sedativo nell'anestesia combinata. Sedazione in terapia intensiva. Bambini: Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. Anestesia. Premedicazione prima dell�induzione dell'anestesia.
Sedazione in terapia intensiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Dosaggio standard: Il midazolam � un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta.
L�aggiustamento del dosaggio � fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessit� clinica, lo stato fisico, l�et� e concomitante somministrazione di farmaci.
In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella. 

Indicazioni Adulti < 60 anni Adulti ≥60 anni / debilitati o con malattie croniche Bambini
Sedazione conscia i.v. Dose iniziale: 2-2,5 mg Dosi aggiuntive: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg i.v. Dose iniziale: 0,5-1 mg Dosi aggiuntive: 0,5-1mg Dose totale: <3,5 mg i.v.
in pazienti di et� compresa  fra 6 mesi e5 anni Dose iniziale: 0,05.0,1mg/kg Dose totale: <6 mg i.v.
in pazienti di et� compresa  fra 6  e 12 anni Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg

 

       
      rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m.
1-15 anni 0,05.0,15 mg/kg
Premedicazione in Anestesia i.m. 0,07.0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 mg/kg rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m.
1-15 anni 0,08.0,2 mg/kg
Induzione dell�anestesia i.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35senza premedicazione) i.v. 0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3senza premedicazione)  
Componente sedativo in anestesiacombinata i.v. Dosi intermittenti di 0,03.0,1mg/kg o infusione continua di 0,03.0,1 mg/kg/h i.v. Dosi inferiori a quelle consigliate per adulti< 60 anni Sedazione in terapia intensiva.
Sedazione in terapia intensiva i.v. Dose di carico: 0,03.0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03.0,2 mg/kg/h i.v.
in neonati < 32 settimane di et� gestazionale 0,03 mg/kg/h i.v.
in neonati > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi 0,06 mg/kg/h i.v.
in pazienti di et� >6 mesi Dose di carico: 0,05.0,2 mg/kg Dose di mantenimento:0,06.0,12 mg/kg/h

  Dosaggio in sedazione conscia: Nella sedazione conscia il midazolam � somministrato per via endovenosa prima dell�intervento diagnostico o chirurgico.
La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e non deve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo.
L�inizio della sedazione pu� variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni deldosaggio (es.
velocit� di somministrazione, quantit� della dose).
Se necessario, in base allenecessit� individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l�iniezione.
Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5  - 10 minuti. Adulti: Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa ad una velocit� di circa 1mg ogni 30 secondi. Negli adulti di et� inferiore ai 60 anni la dose iniziale � di circa 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10minuti prima dell�inizio dell�intervento.
Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in casodi necessit�.
La dose totale media � risultata essere compresa tra 3,5 e 7,5 mg.
Generalmente non � necessaria una dose totale superiore ai 5 mg.
Negli adulti di et� superiore ai 60 anni, debilitati o con malattie croniche, si consiglia di iniziare somministrando una dose di 0,5-1 mg.
Successive dosi di0,5-1mg possono essere somministrate in caso di necessit�. Generalmente non � necessaria una dose totale superiore ai 3,5 mg. Bambini: Somministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino al raggiungimento dell�effetto clinico desiderato.
La dose iniziale deve essere somministrata in 2-3 minuti.
Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l�effetto sedativo prima di ripetere la dose.
Se si rende necessaria un�ulteriore sedazione, continuare la regolazione del dosaggio conpiccoli incrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. Bambini di et� inferiore ai 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente pi� elevate (mg/kg) di altri bambini e adolescenti. Pazienti pediatrici di et� inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di et� inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all�ipoventilazione.
Per questo motivo, deve essere evitato l�uso nella sedazione conscia in bambini di et� inferiore ai 6 mesi. Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di et�: la dose iniziale � di 0,05.0,1 mg/kg.
Una dose totale fino a 0,6 mg/kg pu� essere necessaria per raggiungere l�effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg.
Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi pi� elevate. Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di et�: la dose iniziale � di 0,025-0,05 mg/kg.
Pu� esserenecessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg , fino ad un massimo di 10 mg.
Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi pi� elevate.Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di et�: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti.
Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg.
Lasomministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa.
Se il volume da somministrare � troppo piccolo, pu� essereaggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml.
La dose totale deve essere somministrata una sola volta ed evitata la somministrazione rettale ripetuta. La somministrazione per via rettale in bambini di et� inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.Somministrazione intramuscolare: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg.
Una dose totale superiore a 10 mg non � generalmente necessaria.
Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali.
La somministrazione rettale deve essere preferita in quanto la somministrazione i.m.
� dolorosa. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate.
Le concentrazioni pi� alte devono essere diluite a 1 mg/ml. Dosaggio in anestesia: Premedicazione:La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione(induzione di sonnolenza o assopimento e diminuzione dell�apprensione) e riduzione preoperativa della memoria.
Midazolam pu� anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici.
Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell�induzione dell�anestesia, o preferibilmente pervia rettale nel bambino (vedere sopra).
E� obbligatoria un�adeguata osservazione del paziente dopola somministrazione della premedicazione a causa della sensibilit� individuale e per la possibilit� che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Adulti: Per la sedazione preoperativa e per diminuire la memoria della fase preoperativa, la dose raccomandata per gli adulti del ASA Physical Status I e II e di et� inferiore ai 60 anni � compresatra 0,07 e 0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare.
La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam � somministrato in adulti al di sopra dei 60 anni di et�, debilitatio in pazienti con malattie croniche.
La dose raccomandata va da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata per via intramuscolare.
La dose usuale � 2 - 3 mg. Bambini: Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell�induzione dell�anestesia.
La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato allafine della siringa.
Se il volume da somministrare � troppo piccolo, pu� essere aggiunta acqua finoad un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: poich� l�iniezione intramuscolare � dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali.
La via rettale deve essere preferita. Comunque un dosaggio compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si � dimostrato efficace e sicuro.
Nei bambini di et� compresa fra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente pi� alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. L�uso nei bambini di et� inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate.
Le concentrazioni pi� alte devono essere diluite a 1 mg/ml. Induzione: Adulti: Se il midazolam � utilizzato per l�induzione dell�anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici la risposta individuale � variabile.
La dose deve essere regolata al fine diraggiungere l�effetto desiderato tenendo conto dell�et� del paziente ed il suo stato clinico.
Quando il midazolam � somministrato, per l�induzione dell�anestesia, prima o in combinazione con altrifarmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere significativamente ridotta.
Il livello desiderato di anestesia � raggiunto attraverso tappe successive.
La dose di midazolam per via endovenosa per l�induzione dell�anestesia deve essere aumentata lentamente.
Ciascun aumento di non pi� di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. Negli adulti di et� inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg � generalmente sufficiente.
Negli adulti non premedicati di et� inferiore ai 60 anni la dose potrebbe essere pi�elevata (da 0,3 - 0,35 mg/kg i.v.).
Se � richiesta l�induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente.
In alternativa l�induzione pu� essere completata con anestetici inalatori.
Nei casi resistenti, una dose totale fino a 0,6 mg/kg pu� essere somministrata per l�induzione, ma dosi cos� elevate possono prolungare il tempo di risveglio. In adulti di et� superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati, la dose somministrata per via endovenosa varia da 0,1 a 0,2 mg/kg.
Negli adulti non premedicati con et� superiore ai 60 anni generalmente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l�induzione; una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg � raccomandata.
Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l�induzione una dose minore di midazolam.
Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg � generalmente sufficiente. Componente sedativo in anestesia combinata: Adulti: Midazolam pu� essere somministrato come componente sedativo nell�anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) sia per infusione endovenosa continua di midazolam (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/h) in combinazione con analgesici.
La dose e gli intervalli fra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente. In adulti di et� superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati sono richieste dosi di mantenimento minori. Sedazione in terapia intensiva: Il livello di sedazione desiderato � raggiunto attraverso tappe successive del dosaggio di midazolam seguito da infusione continua o boli intermittenti, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell�et� e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere 4-5 Interazioni).Adulti: Dose da carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente.
Ciascunaumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minutifra due incrementi successivi.
In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose da carico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam viene somministrato con analgesici maggiori, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l'effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall�analgesico. Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio pu� oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h.
In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta.
Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente.
Per sedazioni prolungate, si pu� sviluppare tolleranza.
In questo caso la dose pu� essere aumentata. Bambini di et� superiore ai 6 mesi: In pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrata lentamente per almeno 2 - 3 minuti per stabilire l�effetto clinicodesiderato.
Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa.
La doseda carico � seguita da un�infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 mg/kg/min).
La velocit� di infusione pu� essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% dell�iniziale o delle successive velocit� di infusione) come richiesto, o dosi supplementari endovenose di midazolam possono essere somministrate per aumentare o mantenere l�effetto desiderato. Quando si inizia l�infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose da carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l�instabilit� emodinamica, es.
l�ipotensione.
Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sul respiro del midazolam e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d�ossigeno. Neonati e bambini fino a 6 mesi di et�: Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 mg/kg/min) in neonati di et� gestazionale fino a 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 mg/kg/min) in neonati di et� superiore alle 32 settimane e bambini fino a 6 mesi. Le dosi da carico endovenose devono essere evitate nei prematuri, neonati e bambini fino a 6 mesi, piuttosto, nelle prime ore, pu� essere praticata un�infusione pi� veloce per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocit� di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, sopattutto dopo le prime 24 ore, per somministrare la dose efficace pi� bassa possibile e ridurre il rischio di potenziale accumulo del farmaco. E� richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d�ossigeno.Nei prematuri, neonati e bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni  superiori ad 1 mg/ml devono essere evitate.
Le concentrazioni pi� alte devonoessere diluite a 1 mg/ml.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Somministrazione di midazolam in pazienti con conosciuta ipersensibilit� alle benzodiazepine o agli altri componenti del prodotto. Sedazione conscia in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione acuta respiratoria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il midazolam deve essere somministrato solo quando sono disponibili appropriate apparecchiature di rianimazione poich� la somministrazione endovenosa di midazolam pu� deprimere la contrattilit� miocardica e causare apnea.
Gravi eventi avversi cardiorespiratori sono stati segnalati in rare occasioni.
Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco.
Tali effetti pericolosi per la vita sono pi� frequenti quando l�iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi. Pazienti pediatrici di et� inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all�ipoventilazione, pertanto sono essenziali piccoli incrementi del dosaggio per ottenere l�effetto clinico ed il controllo accurato della frequenza respiratoria e della saturazione d�ossigeno. Quando il midazolam viene somministrato per la premedicazione, � obbligatorio un adeguato controllo del paziente dopo la somministrazione poich� la sensibilit� individuale varia e possono verificarsi sintomi da sovradosaggio. Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio: -���adulti con et� superiore ai 60 anni; -���pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali: -���pazienti con insufficienza respiratoria cronica; -���pazienti con insufficienza renale cronica, diminuita funzionalit� epatica o con diminuita funzionalit� cardiaca; -���pazienti pediatrici specialmente in quelli con instabilit� cardiovascolare. Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi pi� bassi (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione) e devono essere continuamente controllati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali. Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcool o droga. Come per ogni altra sostanza dotata di propriet� depressiva sul SNC e/o miorilassante, particolare attenzione � necessaria quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave. Tolleranza: Una certa perdita di efficacia � stata riportata quando il midazolam � stato somministrato nella sedazione a lungo termine in terapia intensiva. Dipendenza: Quando il midazolam � somministrato in terapia intensiva nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si pu� sviluppare dipendenza fisica al midazolam.
Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento Sintomi d�astinenza: Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si pu� sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sar� accompagnata da sintomi d�astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansiet�, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilit�, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d�umore, allucinazioni e convulsioni.
Poich� il rischio di sintomi d�astinenza � maggiore dopo l�interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di diminuire il dosaggio gradualmente. Amnesia: Il midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo � un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata � direttamente proporzionale alla dose somministrata.
Una prolungata amnesia pu� presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l�intervento.
Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall�ospedale o dall�ambulatorio solo se accompagnati. Reazioni paradosso: Sono state riportate dopo somministrazione di midazolam reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattivit�, ostilit�, reazioni colleriche, aggressivit�, eccitamento parossistico e aggressioni.
Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l�iniezione � effettuata rapidamente.
La pi� alta incidenza di simili reazioni � stata segnalata nei bambini e negli anziani. Ritardata eliminazione del midazolam: L�eliminazione del midazolam pu� essere alterata in pazienti che ricevono farmaci inibenti o inducenti il CYP3A4 (vedere 4.5 Interazioni). L�eliminazione del midazolam pu� essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gettata cardiaca e nei neonati (vedere 5.2 Farmacocinetica in speciali tipi di pazienti). Bambini prematuri e neonati: Estrema cautela � richiesta nella sedazione di bambini prematuri e bambini prematuri non sviluppati, dovuto ad un aumentato rischio di apnea.
E� richiesto un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d�ossigeno. L�iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale.
I neonati hanno funzionalit� organica ridotta o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti respiratori del midazolam.
Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilit� cardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo del midazolam � quasi esclusivamente mediato dall�isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450).
Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego), ma anche altre sostanze attive (vedere oltre), possono portare a interazioni farmacologiche con il midazolam. Poich� il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazione parenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relative conseguenze cliniche dovrebbero essere limitate. Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo: La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici (itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementano marcatamente i livelli plasmatici di midazolam e prolungano la sua emivita di eliminazione, portando ad una maggiore alterazione dei test psico-sedativi.
Le emivite di eliminazione sono aumentate approssimativamente da 3 a 8 ore. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a breve termine, l�effetto del midazolam non � aumentato o prolungato ad un grado clinicamente significativo dall�itraconazolo; non � pertanto richiesta la riduzione del dosaggio.
Comunque la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, es durante il trattamento in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressione respiratoria; ci� richiede un aggiustamento della dose. Verapamil e diltiazem: Non sono disponibili studi di interazione in vivo con somministrazione endovenosa di midazolam e verapamil o diltiazem. Comunque, come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia clinicamente in modo significativo quando somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali del calcio, in particolare si verifica un aumento quasi doppio dell�emivita e del picco di livello plasmatico. Questo determina una forte riduzione nella esecuzione dei test di coordinazione della funzione cognitiva e produzione di una profonda sedazione.
Quando midazolam � somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio.
Sebbene non ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a breve termine, bisogna prestare particolare attenzione per somministrazioni endovenose di midazolam in associazione a verapamil o diltiazem. Antibiotici macrolidi Eritromicina e claritromicina: La contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina aumenta significativamente di circa quattro volte l�AUC di midazolam e pi� del doppio l�emivita di eliminazione del midazolam a seconda dello studio.
Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a breve termine, l�effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall�eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nella clearance plasmatica. Particolare cautela deve essere prestata se il midazolam venisse somministrato per via endovenosa contemporaneamente a eritromicina o claritromicina.
Non sono state segnalate interazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi. Cimetidina e ranitidina: La contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/die) e midazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica di midazolam allo steady-state; questo, potrebbe portare ad un ritardo del risveglio.
Al contrario la contemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto.
La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale.
Questi dati indicano che midazolam per via endovenosa pu� essere somministrato utilizzando le dosi usuali di cimetidina (400 mg/die) e della ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio. Saquinavir: La contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di midazolam 0,05 mg/kg dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg t.i.d.) a 12 volontari sani diminuisce la clearance del midazolam del 56% ed aumenta l�emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h.
Solo gli effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro �effetti globali del farmaco�) erano aumentati dal saquinavir. Pertanto una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo pu� essere somministrata in associazione con saquinavir.
Tuttavia durante un�infusione prolungata di midazolam, deve essere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedere 4.4). Altri inibitori delle proteasi: ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir. Non sono disponibili studi in vivo di interazione fra midazolam somministrato per via endovenosa ed altri inibitori delle proteasi.
Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitori delle proteasi, ha la pi� debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l�infusione prolungata quando somministrato in combinazione con inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir. Depressivi del sistema nervoso centrale: Altri farmaci sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam.
La classe farmacologica dei depressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (quando questi sono usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antiistaminici ed antiipertensivi agenti a livello centrale. Deve essere considerata una sedazione aggiuntiva quando il midazolam � somministrato in associazione con altri sedativi. Inoltre un ulteriore aumento della depressione respiratoria deve essere particolarmente controllato in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine. L�alcool pu� aumentare significativamente l�effetto sedativo del midazolam.
Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam. Altre interazioni: La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l�anestesia generale.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d�impiego in gravidanza. Studi condotti sull�animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre � stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicit�. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza. La somministrazione di midazolam ad alte dosi, nell�ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l�induzione dell�anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre e per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarit� nelle frequenza cardiaca fetale, debole suzione, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato) . Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l�ultima fase della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale. Conseguentemente midazolam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. E� preferibile evitarne l�uso nel parto cesareo. Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimit� del termine della gravidanza. Midazolam viene escreto in piccole quantit� nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l�allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sedazione, amnesia, riduzione dell�attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacit� di guidare o di utilizzare macchine. Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchine prima di essersi completamente ristabiliti. Il medico deve decidere quando � possibile per il paziente tornare a queste attivit�. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Per midazolam somministrato per iniezione, sono stati riportati (molto raramente) i seguenti effetti indesiderati: Disturbi della cute e degli annessi: rash cutanei, orticaria, prurito. Disturbi psichiatrici e del Sistema Nervoso Centrale e Periferico: sonnolenza e sedazione prolungata, ridotto stato di allerta, confusione, euforia, allucinazioni, affaticamento, cefalea, senso di vertigine, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia, anterograda la cui durata � direttamente proporzionale alla dose somministrata.
L�amnesia anterograda pu� essere ancora presente alla fine della procedura ed in casi isolati � stata evidenziata amnesia prolungata. Reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari), iperattivit�, ostilit�, reazioni colleriche, aggressivit�, eccitazione parossistica e aggressivit�, sono stati evidenziati soprattutto nei bambini e negli anziani. Convulsioni sono state evidenziate pi� frequentemente nei bambini prematuri e nei neonati. L�uso di midazolam � anche a dosi terapeutiche � pu� portare allo sviluppo di dipendenza fisica dopo somministrazioni i.v.
prolungate, l�interruzione improvvisa pu� essere accompagnata da sintomi d�astinenza incluse convulsioni. Disturbi Gastrointestinali: nausea, vomito, singhiozzo, costipazione, secchezza delle fauci. Disturbi Cardiorespiratori: eventi avversi cardiorespiratori gravi: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco, ipotensione, alterazioni della frequenza cardiaca, effetti di vasodilatazione, dispnea, laringospasmo. Eventi letali sono pi� probabili negli adulti al di sopra dei 60 anni e in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o alterata funzionalit� cardiaca, in particolare quando l�iniezione � effettuata troppo rapidamente o quando � somministrato un dosaggio elevato (vedere al punto 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d�impiego). Disturbi generali: reazioni generalizzate di ipersensibilit�: reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo, shock anafilattico. Disturbi nel sito di applicazione: eritema e dolore alla sede d�iniezione, tromboflebite, trombosi.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi: I sintomi da sovradosaggio sono rappresentati principalmente da un aumento degli effetti farmacologici; sonnolenza, confusione mentale, letargia e rilasciamento muscolare o eccitazione paradossa.
Sintomi pi� seri sono: areflessia, ipotensione, depressione cardiorespiratoria, apnea e coma. Trattamento: Nella maggior parte dei casi � sufficiente un attento controllo delle funzioni vitali. In caso di sovradosaggio bisogna prestare particolare attenzione alle funzioni respiratoria e cardiovascolare in terapia intensiva.
Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, � indicato in caso di intossicazione grave accompagnata da coma o depressione respiratoria.
Molta attenzione deve essere prestata nell�uso di flumazenil in caso di iperdosaggio da miscela di farmaci e in pazienti con epilessia gi� trattati con benzodiazepine.
Flumazenil non deve essere usato in pazienti trattati con antidepressivi triciclici, farmaci epilettogeni, o pazienti con anormalit� nel tracciato ECG (prolungamento del tratto QRS o QT).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08. Midazolam � un derivato appartenente al gruppo delle imidazo-benzodiazepine.
La base libera � una sostanza lipofila con bassa solubilit� in acqua. L�azoto basico in posizione 2 dell�anello imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva di midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua. Questo consente di produrre una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. L�azione farmacologica di midazolam � caratterizzata da una breve durata d�azione dovuta ad un rapido metabolismo.
Midazolam produce un effetto sedativo e ipnotico di pronunciata intensit�.
E� dotato inoltre di effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Dopo somministrazione i.m.
o i.v.
si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attivit� del composto).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare L�assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare � rapido e completo.
La massima concentrazione plasmatica � raggiunta in 30 minuti.
La biodisponibilit� assoluta dopo iniezione i.m. � superiore al 90%. Assorbimento dopo somministrazione rettale Dopo somministrazione rettale, midazolam � assorbito rapidamente.
La massima concentrazione plasmatica � raggiunta in circa 30 minuti.
La biodisponibilit� assoluta � di circa il 50%. Distribuzione Quando midazolam � somministrato per via endovenosa, la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione.
Il volume di distribuzione allo steady state � 0.7.1.2 l/kg.
Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche � di 96.98%.
La frazione maggiore del legame alle proteine plasmatiche � dovuto all�albumina.
C�� un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale.
Nell�uomo, midazolam attraversa la placenta ed entra nella circolazione fetale.
Piccole quantit� di midazolam sono escrete nel latte umano. Metabolismo Midazolam � quasi interamente eliminato per biotrasformazione e la frazione di dose estratta dal fegato � stata stimata essere del 30-60%.
Midazolam � idrossilato dal citocromo P4503A4 isoenzima ed il maggior metabolita urinario plasmatico � l�alfa-idrossimidazolam.
Le concentrazioni plasmatiche dell�alfa-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario.
L�alfa-idrossimidazolam � farmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa. Eliminazione Nei volontari sani, l�emivita di eliminazione del midazolam � compresa tra 1,5.2,5 ore.
La clearance plasmatica � compresa nel range di 300-500 ml/min.
Midazolam � escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato.
Meno dell�1% della dose � recuperata nelle urine come farmaco immodificato.
L�emivita di eliminazione dell�alfa-idrossimidazolam � inferiore a 1 ora.
Quando il midazolam � dato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo. Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti Anziani Negli adulti di et� superiore a 60 anni l�emivita di eliminazione pu� essere prolungata fino a 4 volte Bambini La velocit� di assorbimento per via rettale nei bambini � simile a quella degli adulti ma la biodisponibilit� � inferiore (5.18%).
L�emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale � inferiore nei bambini di et� compresa tra i 3 e i 10 anni (1.1,5 ore) in confronto a quella nell�adulto.
La differenza consiste in una aumentata clearance metabolica nei bambini. Neonati Nei neonati l�emivita di eliminazione � in media 6.12 ore, dovuta probabilmente ad una immaturit� epatica e la clearance � ridotta (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego). Obesi L�emivita media � superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore).
Questo � dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo.
La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non. Pazienti con alterata funzionalit� epatica L�emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici pu� essere pi� lunga e la clearance pi� bassa in confronto a quella nei volontari sani (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego). Pazienti con alterata funzionalit� renale L�emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica � simile a quella dei volontari sani. Pazienti critici L�emivita di eliminazione del midazolam � prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici. Pazienti con insufficienza cardiaca L�emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia � pi� lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano gi� stati riportati in altre sezioni dell� RCP.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non diluire il contenuto delle fiale di Ipnovel con macrodex al 6% in destrosio. Non miscelare il contenuto delle fiale di Ipnovel con soluzioni iniettabili alcaline.
Il midazolam precipita in presenza di sodio bicarbonato. Il contenuto delle fiale di Ipnovel non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle menzionate nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni. La soluzione diluita � chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente o per 3 giorni a 5�C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utente � da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (per la diluizione, vedere anche paragrafo 6.6).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Tenere le fiale nella confezione esterna per proteggerle dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiale in vetro incolore.
Confezioni: Fiale in vetro da 1 ml: confezione da 1, 5, 6, 10, 25.
Fiale in vetro da 3 ml: confezione da 1, 2, 5, 6.
Fiale in vetro da 10 ml: confezione da 1, 5, 6.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

glucosio 5% glucosio 10% levulosio 5% soluzione di Ringer soluzione di Hartmann Chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente o per 3 giorni a 5�C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utente � da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Per evitare la possibile incompatibilit� con altre soluzioni, il contenuto delle fiale di Ipnovel non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle sopra menzionate (vedere paragrafo 6.2 Incompatibilit�). Le fiale di Ipnovel sono solo per dose singola.
Eliminare la soluzione non utilizzata. La soluzione deve essere visivamente controllata prima dell�uso.
Utilizzare solo soluzioni limpide senza particelle in sospensione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche S.p.A.
- Piazza Durante 11 - Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

�5 mg/ml soluzione iniettabile� 1 fiala da 1 ml AIC n�026

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

7/M �15 mg/3 ml soluzione iniettabile� 1 fiala da 3 ml AIC n�026109049/M 090 -----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: giugno 2003.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/11/2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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