Irinotecan Mayne
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

IRINOTECAN MAYNE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] Un millilitro contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato, equivalente a 17,33 mg di irinotecan. Un flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato come triidrato Un flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato come triidrato Un flacone da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato come triidrato Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Una soluzione trasparente, da incolore a giallo paglierino.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Irinotecan è indicato per il trattamento del carcinoma avanzato del colon-retto. In combinazione con 5.fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per tumore avanzato Come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5.fluorouracile non ha avuto successo

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Da utilizzare solo in pazienti adulti.
La soluzione diluita di Irinotecan per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Dosaggio raccomandato: In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati) Il dosaggio raccomandato di irinotecan cloridrato è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere ‘Istruzioni per l’impiego e la manipolazione’ e ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati): La sicurezza e l’efficacia di irinotecan cloridrato in combinazione con il 5.fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere “Proprietà farmacodinamiche”) Irinotecan cloridrato più 5FU/FA ogni 2 settimane La dose raccomandata di irinotecan cloridrato è 180 mg/m2 somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5.
fluorouracile. Adattamento del dosaggio: Irinotecan cloridrato deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
Nei pazienti con grave neutropenia o gravi eventi avversi gastrointestinali come diarrea, nausea e vomito (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), il trattamento con Irinotecan deve essere ritardato di 1.
2 settimane fino a completo recupero di questi effetti, in particolare della diarrea.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di irinotecan cloridrato, e se del caso di 5FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati nella infusione precedente. Applicare una riduzione del 15 - 20 % della dose di irinotecan cloridrato e/o 5FU: tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia), neutropenia febbrile (grado 3.4 di neutropenia e grado 2.4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4), tossicità non ematologica (grado 3.4). La dose può essere aumentata quando non si osserva alcuna tossicità per le dosi inferiori. Durata del trattamento: Il trattamento con irinotecan cloridrato deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali: Pazienti con alterata funzionalità epatica: : Monoterapia Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità), nei pazienti con stato di prestazione WHO £2, stabiliscono il dosaggio iniziale di irinotecan cloridrato.
In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di irinotecan è ridotta (vedere ‘Proprietà farmacocinetiche’).
Esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica.
In questa popolazione di pazienti è quindi necessario effettuare un monitoraggio dell’emocromo settimanale. Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose raccomandata di irinotecan cloridrato è 350 mg/ m2 Nei pazienti con valori di bilirubina tra 1,5 - 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose raccomandata di irinotecan cloridrato è 200 mg/ m2 I pazienti con valori di bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, non devono essere trattati con irinotecan cloridrato (vedere ‘Controindicazioni’ e ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Terapia di combinazione Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan cloridrato in terapia di combinazione. Funzionalità renale alterata: Poiché con questo prodotto non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di irinotecan cloridrato in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’ e ‘Proprietà farmacocinetiche’). Anziani: Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani.
Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali in particolare quella epatica, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela.
Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”) . Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan nei pazienti pediatrici non sono state stabilite, pertanto, l’Irinotecan non deve essere impiegato nella popolazione pediatrica fino a disponibilità di maggiori dati.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato o ad uno degli eccipienti. Gravidanza e allattamento (vedere ‘Gravidanza e allattamento’ e ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Grave insufficienza midollare. ‘Performance status WHO’ > 2.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L’uso di Irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di effetti collaterali, Irinotecan dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio: pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un ‘Performance Status’ WHO = 2.
in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata).
Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale. Quando Irinotecan è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane.
Tuttavia lo schema settimanale (vedere ‘Proprietà farmacologiche’) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata: I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan cloridrato e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo.
In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan cloridrato.
I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status’ > 2 e le donne.
Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica.
Il trattamento specifico sarà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato Irinotecan cloridrato.
Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan cloridrato della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (inizialmente 4mg, e quindi 2 mg ogni 2 ore).
Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata.
In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 /mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: Diarrea associata a febbre, Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa), Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide. La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio (vedere ‘Posologia e modo di somministrazione’). Ematologia: Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinotecan cloridrato.
I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre.
Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1.000/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere ‘Posologia e modo di somministrazione’). Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica.
Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Alterata funzionalità epatica: Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con iperbilirubinemia (valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità), la clearance dell’irinotecan è ridotta (vedere ‘Proprietà farmacocinetiche’) e pertanto presentano un rischio più elevato di ematotossicità.
In questo gruppo di pazienti deve essere eseguito un controllo completo dell’emocromo ogni settimana.
Il trattamento con Irinotecan cloridrato non deve essere iniziato nei pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere ‘Controindicazioni’). Nausea e vomito: Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan cloridrato.
Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente.
I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile. Sindrome colinergica acuta: Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere ‘Effetti indesiderati’). Usare con cautela nei pazienti con asma.
Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di irinotecan cloridrato. Disturbi respiratori: I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. Anziani: Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, il trattamento con irinotecan cloridrato in questa popolazione deve essere effettuato con cautela (vedere ‘ Posologia e modo di somministrazione’). Occlusione intestinale: I pazienti non devono essere trattati con irinotecan cloridrato fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere ‘Controindicazioni’). Alterata funzionalità renale: Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (vedere ‘Posologia e modo di somministrazione’ e ‘Proprietà farmacocinetiche’). Altri: Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo.
Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
E’ necessario l’uso di un metodo anticoncezionale durante e per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia.
I pazienti in trattamento con irinotecan più gli inibitori-3A (per es.
ketoconazolo) oppure con gli induttori (per es.
carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, rifampicina), oppure in trattamento con l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono avere livelli plasmatici sia di irinotecan sia di SN-38 drasticamente ridotti, e questo può avere un importante impatto sul risultato del trattamento (vedere 4.5 ‘Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione’).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari.
Poichè irinotecan cloridrato ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti. Numerosi studi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con farmaci anticonvulsivanti CYP3A-inducenti (per es.
carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) comporta una ridotta esposizione all’irinotecan, al SN-38 e al SN-38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici.
Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti si riflettevano in un calo dell’AUC del SN-38 e del SN- 38G del 50% o più.
In aggiunta all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo nella ridotta esposizione all’irinotecan e ai suoi metaboliti. Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con ketoconazolo comportava un calo dell’AUC dell’APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato in monoterapia.
Il trattamento concomitante di farmaci noti inibire (per es.
ketoconazolo) o indurre (per es.
carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite il citocromo P450 3A può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitato (vedere ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). In un piccolo studio farmacocinetico (n="5"), in cui l’irinotecan 350 mg/m2 era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’irinotecan, l’SN-38.
L’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) diminuisce i livelli plasmatici di SN-38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’irinotecan (vedere 4.4). Il trattamento combinato di 5.fluorouracile/acido folinico non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non ci sono informazioni sull’uso di irinotecan cloridrato in donne in gravidanza.
Irinotecan cloridrato si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno nei conigli e nei ratti, pertanto, Irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza (vedere ‘Controindicazioni’ e ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’).
Le donne in età fertile che assumono Irinotecan devono essere informate che è necessario evitare una gravidanza e avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui inizi una gravidanza (vedere ‘Controindicazioni’ e ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Allattamento: 14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano.
Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte materno.
Di conseguenza, a causa di potenziali effetti collaterali nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan cloridrato (vedere ‘Controindicazioni’).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan cloridrato, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan cloridrato sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia e su 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.
Infezioni e infestazioni: Nei pazienti con sepsi sono stati osservati rari casi di ridotta funzionalità renale, ipotensione o scompenso cardiaco e vascolare. Disturbi ematici e del sistema linfatico: La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.
La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir è stato di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione.
In monoterapia la neutropenia è stata osservata nel 78,7 % dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili <500 /mm3) nel 22,6% dei pazienti.
Nel 18% dei cicli di trattamento valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1.000/mm3 compreso un 7,6% con conta di neutrofili <500 /mm3.
Il recupero totale è stato ottenuto entro il ventiduesimo giorno.
La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3 % dei pazienti (1,1 % dei cicli di trattamento), con esito infausto in due casi. L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).
La trombocitopenia (≤ 100.000 /mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento, con conta delle piastrine ≤ 50.000/mm3 nello 0,9% dei pazienti e nel 0,2% dei cicli di trattamento.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il 22° giorno. In terapia di combinazione: La neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili &l;00/mm3) nel 9,8% dei pazienti.
Nel 67,3% dei cicli di trattamento valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 /mm3 compreso un 2,7% con conta dei neutrofili <500 /mm3.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7.8 giorni. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nel 0,9% dei cicli di trattamento.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5 % dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli di trattamento), con esito infausto in un caso. L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 80 g/l). La trombocitopenia (≤ 100.000/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento.
Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000/mm3).
E’ stato riportato un caso di trombocitopenia periferica associata alla formazione di anticorpi antipiastrine. Disturbi del sistema immunitario: Sono state riportate reazioni allergiche lievi (che sono tuttavia non frequenti), e rare reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Disturbi del sistema nervoso: Nel periodo di farmacovigilanza successivo alla commercializzazione del farmaco sono state associate all’infusione di irinotecan casi molto rari di disturbi reversibili del linguaggio. Disturbi cardiaci: Durante o dopo l’infusione sono stati riportati rari casi di ipertensione. Disturbi respiratori: Raramente sono stati riportati polmonite interstiziale e polmonite, manifestati come infiltrati polmonari.
Sono stati segnalati effetti iniziali come la dispnea. Gastrointestinali: Diarrea ritardata: La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose- limitante dell’irinotecan cloridrato. In monoterapia: la diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato. In terapia di combinazione: la diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%. Sono stati riportati casi rari di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile). Disidratazione: Sono stati riportati episodi di disidratazione spesso associati a diarrea e/o vomito. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito. Nausea e vomito: In monoterapia la nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% dei pazienti trattati con antiemetici. In terapia di combinazione, è stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Altri effetti gastrointestinali: Stipsi, secondaria a irinotecan cloridrato e/o loperamide, è stata osservata in monoterapia in meno del 10% dei pazienti e in terapia di combinazione nel 3,4% dei pazienti. Sono stati riportati rari casi di occlusione intestinale o emorragia gastrointestinale.
Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale.
Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite. Rari casi di colite compreso tiflite e colite ischemica e ulcerativa. Disturbi epato-biliari: Sono stati riportati aumenti transitori dei test della funzionalità epatica comprese le transaminasi, la fosfatasi alcalina e la bilirubina.
Per maggiori dettagli vedere 'Parametri di laboratorio’. Parametri di laboratorio: In monterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti. Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina e bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Un aumento transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti.
Il grado 4 non è stato osservato. Sono stati riportati rari casi di aumento delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati riportati rari casi di ipopotassiemia frequentemente associati a diarrea e/o vomito. Alterazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo: L’alopecia è stata un evento avverso molto frequente e reversibile.
Sebbene raramente sono state riportate lievi reazioni cutanee. Alterazioni muscoloscheletriche: Sono stati riferiti effetti precoci come contrazioni muscolari o crampi e parestesie. Disturbi generali e del sito di iniezione: Sindrome colinergica acuta: E’ stata riportata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati con monoterapia e solo nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi entro le prime 24 ore dopo l’infusione di irinotecan cloridrato.
Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
La relazione causale con irinotecan cloridrato non è stata chiaramente stabilita.
Febbre senza infezioni senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
Sebbene non frequenti, sono state riportate lievi reazioni cutanee nel sito di iniezione.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosaggi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che potrebbero essere fatali.
Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea.
Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti in un reparto specializzato.
Non è noto alcun antidoto per l’irinotecan cloridrato.
Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

  Citostatico inibitore della topoisomerasi I (un farmaco antineoplastico e immunosoppressivo). Codice ATC: L01XX19 Dati sperimentali: L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina.
E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I.
E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi Ipurificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani.
L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesionialla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità.
Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo- dipendente e specifica perla fase S. In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti dalla glicoproteina-P (MDR) e l’irinotecan mostra attività citotossica nei confronti di linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina. Inoltre, l’irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini(adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xentrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4,adenocarcinoma mammario MX-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16).
L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P (MDR) (leucemie P388 resistenti avincristina e doxorubicina). Oltre all’attività antitumorale di irinotecan cloridrato, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi. Dati clinici: In monoterapia Sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile.
L’efficacia diirinotecan cloridrato è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con5FU documentata all’ingresso nello studio.  

  Fase III
Irinotecan cloridrato verso terapia di supporto Irinotecan cloridrato verso 5- FU
Irinotecan cloridrato Trattamento di supporto   Valori di p Irinotecan cloridrato  5.FU   valori di p
 n = 183  n = 90  n = 127 n =129
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)  NA  NA    33,5*  26,7  p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi(%)  36,2*  13,8  p=0,0001  44,8*  32,4  p=0,0351
Mediana di sopravvivenza(mesi)  9,2*  6,5  p=0,0001  10,8*  8,5  p=0,0351

  NA: Non Applicabile *: differenza statisticamente significativa Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi.
Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125mg/m2  somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo.
In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi.
Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggiosettimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2  rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3settimane.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno. Terapia di combinazione E’ stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere ‘Posologia e modo di somministrazione’) oppure una volta la settimana.
Nel trattamento con somministrazioneogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra irinotecan cloridrato alla dose di 180 mg/m2  ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m2  in infusione endovenosa di 2 ore) e 5- fluorouracile (400 mg/m2  in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2  in infusione endovenosa di 22 ore).
Al giorno 2 l’acido folinico e il 5-fluorouracile venivano somministrati allo stesso dosaggio econ lo stesso schema.
Nel trattamento settimanale, la dose di irinotecan cloridrato a 80 mg/m2  èstata seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2  in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di5.fluorouracile (2-300 mg/m2  in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane. Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di irinotecan cloridrato è stata valutata in 198 pazienti trattati:  

  Regimi combinati(n=198) Schema settimanale(n="5"0) Schema ogni 2settimane (n=148)
Irin.
HCl+5FU/FA
 5FU/FA Irin.
HCl+5FU/FA
 5FU/FA Irin.
HCl+5FU/FA
 5FU/FA
Percentuale di risposta (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
valore di p p <0,001 p=0,045 p=0,005
Tempo mediano di progressione (mesi)  6,7  4,4  7,2  6,5  6,5  3,7
valore di p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediana della risposta (mesi)  9,3  8,8  8,9  6,7  9,3  9,5
valore di p NS p=0,043 NS
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi)   8,6   6,2   8,3   6,7   8,5   5,6
valore di p p<0,001 NS p=0,003
Tempo mediano alfallimento terapeutico (mesi)  5,3  3,8  5,4  5,0  5,1  3,0
valore di p p=0,0014 NS p<0,001
Mediana di sopravvivenza(mesi)  16,8  14,0  19,2  14,1  15,6  13,0


 

valore di p p=0,028 NS p=0,041

  Irin HCl: Irinotecan cloridrato FU: 5-fluorouracile, FA: acido folinico NS: non significativo*: come da analisi della popolazione da protocollo Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan cloridrato in combinazione con 5FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattatisolamente con 5FU/FA.
L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan cloridrato in combinazione con 5FU/FA e del 2,4%nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA. Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con irinotecan cloridrato in combinazione con5FU/FA rispetto al gruppo 5FU/FA (p=0,046). In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30.
Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con irinotecan cloridrato.
Lo stato di salute globale/qualità della vita è statolievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan cloridratoin combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di irinotecan cloridrato in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita. L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con irinotecan cloridrato (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco immodificato e al metabolita SN-38- E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica(diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori diAUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le proprietà farmacocinetiche sia dell’irinotecan sia del SN-38 (il suo metabolita attivo) sono state valutate su 60 pazienti durante gli studi di fase I nei quali si è usato lo schema posologico raccomandato, cioè un’infusione endovenosa di 30 minuti con dosi da 100 fino a 750mg/m2 ogni tre settimane. Il decadimento plasmatico è risultato sia bifasico sia trifasico.
L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico è stata di 12 minuti, la seconda fase di 2,5 ore e la fase terminale di emivita è stata di 14,2 ore.
Il decadimento plasmatico dell’SN-38 è risultato bifasico e l’emivita plasmatica media nella fase terminale è stata di 13,8 ore.
Le concentrazioni medie del picco plasmatico di irinotecan e SN-38, raggiunte alla fine dell’infusione della dose raccomandata di 350mg/m2, sono state rispettivamente 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, con valore dell’area sotto la curva (AUC) corrispondenti di 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml.
Il volume di distribuzione alla stato di equilibrio (Vdss) è risultato esteso ed è rimasto relativamente stabile in funzione della dose con un valore medio di 157 l/m2.
La clearance corporea totale ha registrato un valore medio di 15 l/h/m2, e non è variata tra i cicli nello stesso paziente.
E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.
Un’analisi di farmacocinetica sull’irinotecan è stata effettuata in una popolazione di 148 pazienti con tumore del colon retto metastatico, trattati con diversi schemi e a diverse dosi in studi di fase II. I parametri di farmacocinetica calcolati nel modello tricompartimentale sono risultati molto simili a quelli osservati negli studi di fase I.
Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione all’irinotecan (CPT-11) e al SN-38 aumenta in maniera proporzionale con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di trattamento. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro, dell’irinotecan e del SN-38 era rispettivamente 65% e 95% circa. Il bilancio di massa e gli studi metabolici condotti con il farmaco marcato con 14.C hanno evidenziato che oltre il 50 % di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è eliminata nella forma immodificata, il 33 % è eliminata nelle feci soprattutto con la bile e il 22 % nelle urine. Due vie metaboliche rappresentano ognuna almeno il 12% della dose: Idrolisi mediata dalla carbossilesterasi per attivare il metabolita attivo SN-38.
L’SN-38 è eliminato principalmente per glucuronidazione ed è escreto ulteriormente per via biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan).
E’ probabile che l’SN-38.glucuronide venga successivamente idrolizzato nell’intestino. Ossidazione promossa dall’enzima citocromo P450 3A con risultante apertura dell’anello esterno piperidinico con formazione del derivato dell’acido aminopentanoico (APC) e amina primaria derivata (NPC). Nel plasma l’entità maggiore è l’irinotecan immodificato, seguito da APC, SN-38.glucuronide e SN-38.
Soltanto l’SN-38 ha effetti citotossici significativi. La clearance dell’Irinotecan è ridotta del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità.
In questi pazienti una dose di irinotecan di 200 mg/m2 comporta un’esposizione plasmatica del farmaco equiparabile a quella riscontrata per 350 mg/m2 nei pazienti con cancro con parametri epatici nella norma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nel topo.
Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno. Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento entro le 91 settimane dalla fine del trattamento. Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute nel topo, nel ratto e nel cane.
Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico.
Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale.
Nel cane è stata osservata anche alopecia.
La gravità di questi effetti è dose-correlata e reversibile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sorbitolo Acido lattico Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH a 3,5) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non miscelare con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

La stabilità dei flaconcini integri è di 3 anni. Una volta aperto il flaconcino, il suo contenuto deve essere utilizzato immediatamente poiché non contiene conservanti antibatterici. Stabilità dopo diluizione: La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata in glucosio 5% e sodio cloruro 0,9% per 72 ore a 2.8 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Qualora non impiegato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2 - 8°C, a meno che la diluizione ha luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare il flaconcino nella confezione originale.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

40 mg/2 ml: Un flaconcino in vetro Tipo I marrone da 2ml, con chiusura in gomma alobutilica coperta con Teflon nel lato interno. 100 mg/5 ml: Un flaconcino in vetro Tipo I marrone da 5ml, con chiusura in gomma alobutilica coperta con Teflon nel lato interno. 500 mg/25 ml: Un flaconcino in vetro Tipo I marrone da 30ml, con chiusura in gomma alobutilica coperta con Teflon nel lato interno. Ogni confezione contiene un flaconcino.
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Deve essere diluito prima dell’uso.
Confezioni monouso.
Gli eventuali residui rimanenti nel flacone devono essere gettati. Come per gli altri farmaci antineoplastici, Irinotecan deve essere preparato e maneggiato con attenzione.
Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti.
Se la soluzione di Irinotecan concentrato per infusione o la soluzione preparata per l’infusione dovessero venire a contatto con la pelle, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone.
Se l’Irinotecan concentrato per infusione o la soluzione preparata per l’infusione dovessero venire a contatto con le membrane mucose, lavare immediatamente con acqua. Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di Irinotecan deve essere preparata in asepsi (vedere ‘Validità’). Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo ricostituzione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici. In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di Irinotecan concentrato dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente solamente soluzione di cloruro di sodio 0,9% oppure soluzione di glucosio al 5%.
L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale. Eliminazione.
Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Mayne Pharma (Italia) Srl Via Fiorelli, 12 80121 Napoli Italia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Irinotecan Mayne 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 2 ml AIC n.
037037013/M Irinotecan Mayne 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 5 ml AIC n.
037037025/M Irinotecan Mayne 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 25 ml AIC n.
037037037/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Determinazione n.
258 del 19 luglio 2006 Gazzetta Ufficiale n.
178 del 02 Agosto 2006

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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