Isentress
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ISENTRESS 400 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di raltegravir (potassico).
Eccipienti: ogni compressa contiene 26,06 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compressa rosa, ovale, con impresso "227" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ISENTRESS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) in pazienti adulti già trattati con evidenza di replicazione del virus HIV-1 nonostante la terapia antiretrovirale in corso. Questa indicazione è sostenuta dai dati di sicurezza ed efficacia relativi a 2 studi in doppio cieco, controllati con placebo, di 24 settimane su pazienti con esperienza di trattamento (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.
ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Posologia Adulti Il dosaggio raccomandato di ISENTRESS è di 400 mg, due volte al giorno, con o senza cibo.
L'effetto del cibo sull'assorbimento di raltegravir è incerto (vedere paragrafo 5.2).
Non è raccomandato masticare, frantumare o dividere le compresse. Anziani Ci sono informazioni limitate sull'uso di ISENTRESS nell'anziano (vedere paragrafo 5.2).
Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione. Bambini ed adolescenti La sicurezza e l'efficacia di ISENTRESS non è stata stabilita nei pazienti di età inferiore a 16 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione epatica lieve- moderata.
La sicurezza e l'efficacia di ISENTRESS non è stata stabilita nei pazienti con disturbi epatici di base severi.
Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Orale

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell'HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il sangue o il rapporto sessuale.
Si devono continuare ad utilizzare opportune precauzioni. Globalmente, nella farmacocinetica di raltegravir è stata osservata una variabilità considerevole inter- e intra-individuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). In pazienti con punteggio di sensibilità genotipica (GSS) >0 sono state osservate percentuali di risposta più elevate.
Pazienti con GSS o punteggio di sensibilità fenotipica (PSS) =0 hanno presentato un rischio più elevato di sviluppare resistenza al raltegravir (vedere paragrafo 5.1).
Il raltegravir deve essere usato in associazione con almeno un altro agente attivo al fine di aumentare il beneficio e ridurre il rischio di fallimento virologico e sviluppo di resistenza al raltegravir. La sicurezza e l'efficacia di ISENTRESS non è stata stabilita nei pazienti con disturbi epatici di base severi.
Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con un'alterata funzionalità epatica presistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo l'iter consueto.
Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell'epatopatia, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento. Ci sono dati molto limitati sull'uso del raltegravir in pazienti coinfettati con HIV e virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di associazione presentano un rischio più elevato di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. Osteonecrosi Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione.
I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii).
Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Usare cautela nel somministrare ISENTRESS in concomitanza a potenti induttori della uridin-difosfo- glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1 (ad es., la rifampicina).
La rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l'impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto.
Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio del dosaggio di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.5). Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi; comunque la associazione di ISENTRESS a questi due eventi non è nota.
Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8). Durante gli studi clinici in pazienti con infezione da HIV già sottoposti a terapia c'è stata una incidenza di cancro leggermente più alta nel gruppo trattato con raltegravir rispetto al gruppo che riceveva solo terapia di base ottimizzata.
Al momento i dati sono insufficienti per poter escludere la possibilità che raltegravir possa essere associato con un rischio di cancro (vedere paragrafo 4.8). ISENTRESS contiene lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP); non inibisce gli enzimiCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A; e non induce il CYP3A4-Il raltegravir non è un inibitore delle UDP-glicuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, né inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P.
Sulla base di questi dati, non è previsto che ISENTRESS alterila farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P.Sulla base di studi in vitro e in vivo, il raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glicuronidazione mediata dalla UGT1A1-E' stata osservata una considerevole variabilità inter- e intraindividuale della farmacocinetica del raltegravir.
Le informazioni d'interazione farmacologica che seguono sono basate su valori di medie geometriche; l'effetto nel singolo paziente non può essere prognosticato con esattezza.Effetto del raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinaliIn studi d'interazione, il raltegravir non ha avuto effetti rilevanti sulla farmacocinetica di tenofovir o midazolam.Effetto di altri agenti sulla  farmacocinetica del raltegravirConsiderato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1(es.
rifampicina).
La rifampicina riduce i livelli plasmatici del raltegravir; l'impatto sulla efficacia del raltegravir non è noto.
Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione un raddoppio del dosaggio di ISENTRESS (vedere paragrafo 4-4).
L'impatto di altri potenti induttori di enzimi che metabolizzano farmaci, quali fenitoinae fenobarbitale, sull'UGT1A1 non è noto.
Induttori meno potenti (ad es., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticoidi, erba di S.
Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con il dosaggio raccomandato di ISENTRESS.La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri medicinali noti per essere potenti inibitori della UGT1A1 (ad es., l'atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir.
Inoltre, iltenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere tabella 1).
Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelliplasmatici di raltegravir, nell'ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati.
Il profilo di sicurezzanei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti.
Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.In soggetti sani la somministrazione concomitante di ISENTRESS con omeprazolo aumenta i livelli plasmatici di raltegravir.
Poichè gli effetti dell'aumento del pH gastrico sull'assorbimento del raltegravir in pazienti infettati con HIV sono incerti, utilizzare ISENTRESS con medicinali cheaumentano il pH gastrico (es.
inibitori della pompa protonica e H2 antagonisti) solo se indispensabile.Tabella 1Dati di interazioni farmacocinetiche

Medicinali per area terapeutica Interazioni(meccanismo, se noto) Raccomandazioni nel caso diassociazione terapeutica
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi (IP)
     
atazanavir /ritonavir(raltegravir 400 mg b.i.d.) raltegravir AUC ­41%raltegravir C12h  ­77%raltegravir Cmax  ­24%(inibizione dell'UGT1A1) Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS.
ritonavir(raltegravir 400 mg d.s.) raltegravir AUC ¯16%raltegravir C12h  ¯1%raltegravir Cmax  ¯24% Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS.
tipranavir /ritonavir(raltegravir 400 mg b.i.d.) raltegravir AUC ¯24%raltegravir C12h  ¯55%raltegravir Cmax  ¯18%(inibizione dell'UGT1A1) Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS.
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)
efavirenz(raltegravir 400 mg d.s.) raltegravir AUC ¯36%raltegravir C12h  ¯21%raltegravir Cmax  ¯36%(inibizione dell'UGT1A1) Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS.
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici
tenofovir(raltegravir 400 mg b.i.d.) raltegravir AUC ­49%raltegravir C12h  ­3%raltegravir Cmax  ↑64%(meccanismo d'interazione sconosciuto)tenofovir AUC ¯10% tenofovir C12h  ¯13% tenofovir Cmax  ↓33% Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS o di tenofovir disoproxil fumarato.
ANTIMICROBICI
Antimicobatterici
rifampicina(raltegravir 400 mg d.s.) raltegravir AUC ¯40%raltegravir C12h  ¯61% La rifampicina riduce i livelliplasmatici di ISENTRESS.
Se


 

Medicinali per area terapeutica Interazioni(meccanismo, se noto) Raccomandazioni nel caso diassociazione terapeutica
  raltegravir Cmax  ¯38%(inibizione dell'UGT1A1) non è possibile evitare lasomministrazione contemporanea con rifampicina, può essere preso in considerazione ilraddoppio del dosaggio di ISENTRESS (vedere paragrafo 4-4).
SEDATIVI
midazolam(raltegravir 400 mg b.i.d.) midazolam AUC ¯8%midazolam Cmax   ↑3% Non necessariol'aggiustamento del dosaggio di ISENTRESS o di midazolam.Questi risultati indicano che il raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; èpertanto atteso che il raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4-
ANTIULCERA
     
omeprazolo(raltegravir 400 mg d.s.) raltegravir AUC ↑ 321%raltegravir C12 h  ↑ 146%raltegravir Cmax  ↑ 415% La somministrazioneconcomitante di inibitori della pompa protonica od altri medicinali antiulcera può aumentare i livelli plasmatici del raltegravir.Non usare ISENTRESS con farmaci che aumentano il pH gastrico a meno che ciò non possa essere evitato.

 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull'uso del raltegravir in donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
ISENTRESS non deve essere usato in gravidanza. Registro delle gravidanze con anti-retrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali di pazienti che inavvertitamente sono state trattate con ISENTRESS in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze di pazienti in terapia con antiretrovirali.
I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Allattamento Non è noto se raltegravir venga escreto nel latte umano.
Raltegravir viene, tuttavia, escreto nel latte di ratti che allattano.
Nel ratto, alla dose materna di 600 mg/kg/die, le concentrazioni medie di sostanza attiva nel latte sono state circa 3 volte più elevate rispetto a quelle del plasma materno.
L'allattamento al seno non è raccomandato in corso di trattamento con ISENTRESS.
E', inoltre, raccomandato che le madri con infezione da HIV non allattino, al fine di evitare il rischio di trasmissione postnatale di HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di ISENTRESS sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti ISENTRESS, in alcuni pazienti è stato, comunque, riportato capogiro, che può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Pazienti con esperienza di trattamentoLa valutazione della sicurezza di ISENTRESS in pazienti con esperienza di trattamento è basata su un insieme di dati provenienti da tre studi clinici randomizzati.
In questi studi è stato utilizzato il dosaggio raccomandato di 400 mg due volte al giorno in associazione con la terapia di base ottimizzata (OBT)in 507 pazienti, confrontati con 282 pazienti che hanno assunto placebo in associazione con la OBT.
Durante il trattamento in doppio cieco, il follow-up totale è stato di  332,2 patienti-anni nel gruppo ISENTRESS 400 mg b.i.d.
e di 150,2 patienti-anni nel gruppo placebo.Fra i pazienti del braccio ISENTRESS 400 mg due volte al giorno + OBT ed il braccio di confrontocon placebo + OBT, le reazioni avverse più comunemente riportate (>10 % in uno o nell'altro gruppo), indipendentemente dall'intensità e dalla causalità sono state rispettivamente: diarrea nel 16,6 % e 19,5% dei pazienti, nausea nel 9,9 % e 14,2 %, cefalea nel 9,7 % e 11,7 %, piressia nel 4,9% e 10,3% dei pazienti.
In questa analisi di dati raggruppati, le percentuali d'interruzione della terapia a causa di reazioni avverse sono state del l'2,0 % nei pazienti che ricevevano ISENTRESS + OBT e dell'1,4 %nei pazienti che ricevevano placebo + OBT.Le reazioni cliniche avverse considerate dal ricercatore di intensità lieve, moderata o severa, con correlazione causale ad un qualsiasi medicinale della terapia di associazione,  verificatesi con una frequenza numericamente più elevata tra i pazienti con esperienza di trattamento del braccio ISENTRESS + OBT (507) rispetto ai pazienti del braccio di confronto con placebo + OBT (N="2"82), con un'incidenza ≥1 % sono elencate di seguito, divise per classificazione sistemica-organica.Le frequenze sono definite come comuni (≥1/100 e <1/10) e non comuni (≥1/1-000 e <1/100).

Classificazione sistemica-organica Reazione avversa Frequenza
Patologie del sistema nervoso capogiro comune
Patologie dell'orecchio e dellabirinto vertigini comune
Patologie gastrointestinali dolore addominale, flatulenza, stipsi comune
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo prurito, lipodistrofia acquisita, iperidrosi comune
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia comune
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione affaticamento, astenia comune

Le reazioni avverse clinicamente importanti (serie e/o gravi)   verificatesi in pazienti adulti chericevevano ISENTRESS + OBT nei tre studi clinici randomizzati sono presentati di seguito.

Classificazione sistemica-organica Reazione avversa Frequenza
Patologie cardiache infarto del miocardio non comune
Patologie del sistema anemia, neutropenia non comune


 

emolinfopoietico    
Patologie del sistema nervoso allodinia, cefalea non comune
Patologie gastrointestinali dolore addominale, flatulenza, gastrite,vomito non comune
Patologie renali e urinarie nefropatia tossica, sindrome nefritica,insufficienza renale, insufficienza renale cronica, necrosi tubulare renale non comune
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, dolori alle estremità non comune
Patologie del metabolismo enutrizione ipertrigliceridemia non comune
Infezioni ed infestazioni herpes simplex non comune
Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da procedura sovradosaggio accidentale non comune
Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità* non comune
Patologie epatobiliari epatite non comune
*Con ISENTRESS è stata osservata ipersensibilità in 2 pazienti.
La terapia è stata interrotta e,previo rechallenge, i pazienti sono stati in condizione di riprendere la terapia con il medicinale.

Sono stati riportati casi di cancro nei pazienti con esperienza di trattamento che hanno iniziatoISENTRESS con OBT ; in diversi casi si è trattato di recidive.
I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono state quelle previste nella popolazione con immunodeficienza severa (molti avevano una conta delle cellule CD4 al di sotto delle 50 cell/mm3  e molti avevano diagnosi precedente di AIDS).
Le neoplasie hanno incluso: sarcoma di Kaposi, linfoma, carcinoma a cellule squamose,carcinoma epatocellulare e cancro anale.
Molti pazienti avevano altri fattori di rischio per il cancro che includevano tabagismo, papillomavirus e infezione da virus dell'epatite B in fase attiva.
Non è noto se queste diagnosi di cancro siano correlabili all'uso di ISENTRESS (vedere paragrafo 4-4).In soggetti trattati con ISENTRESS sono state osservate alterazioni di grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi (vedere tabella 2).
Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi;tuttavia, la correlazione di ISENTRESS con questi eventi non è nota.
Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresialtri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4-4).Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART).La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4-4)Pazienti coinfettati con virus dell'epatite B e/o CNegli studi di fase III, pazienti con coinfezione cronica attiva da epatite B e/o epatite C (N = 113/699 o16,2%; HBV="6" %, HCV=9 %, HBV+HCV=1%) sono stati inclusi nell'arruolamento, purché i valori diAST, ALT  e fosfatasi alcalina non eccedessero di oltre 5 volte il limite superiore della norma.
In generale, il profilo di sicurezza di ISENTRESS in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell'epatite B e/odell'epatite C.
Alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 26%, 27% e12%, dei soggetti coinfettati trattati con raltegravir, in confronto al 9%, 8% e 7% di tutti gli altri soggetti trattati con raltegravir.Alterazioni degli esami di laboratorioUna selezione di esami di laboratorio alterati (Gradi 2-4) osservati nei pazienti con esperienza di trattamento, che rappresentano un peggioramento rispetto al basale, sono presentati nella tabella 2-Tabella 2Alterazioni di grado 2 – 4 di esami dilaboratorio selezionate, riportate nei pazienti con esperienza di trattamento

Parametro di        ISENTRESS§            Placebo§laboratorio           Limite    (N = 507)              (N = 282)
Bilirubina sierica totaleGrado 2  1,6 – 2,5 x ULN     5,3%       6,7% Grado 3        2,6 – 5,0 x ULN     3,2%       2,5% Grado 4                        >5,0 x ULN       0,8%       0,0%
Aspartato aminotransferasi siericaGrado 2  2,6 – 5,0 x ULN    9,1%       5,7% Grado 3        5,1 – 10,0 x ULN   2,2%       2,1% Grado 4                        >10,0 x ULN     0,4%       0,7%
Alanina aminotransferasi siericaGrado 2  2,6 – 5,0 x ULN    6,9%       7,8% Grado 3        5,1 – 10,0 x ULN   3,0%       1,4% Grado 4                        >10,0 x ULN     0,6%       1,1%
Creatinchinasi siericaGrado 2    6,0 – 9,9 x ULN    2,2%       1,4% Grado 3        10,0 - 19,9 x ULN  2,4%         1,8% Grado 4                     ≥20,0 x ULN     2,2%         0,7%
†§  ISENTRESS 400 mg e placebo sono stati somministrati con la terapia di base ottimizzata (OBT).
ULN = limite superiore del range normale [Upper Limit of Normal range].

In pazienti che ricevevano atazanavir e/o tenofovir, alterazioni di grado 2 dei valori di laboratorio diAST o ALT, indicative di un peggioramento dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 8,9% e7,4% dei soggetti trattati con ISENTRESS, in confronto al 3,2% e 6,8% rispettivamente dei soggetti trattati con placebo.
In modo simile, in pazienti che ricevevano atazanavir e/o tenofovir, alterazioni di grado 3-4 dei valori di laboratorio di AST o ALT si sono verificate rispettivamente nel 2,8% e 3,1%dei soggetti trattati con ISENTRESS, in confronto al 3,2% e 2,3% rispettivamente dei soggetti trattati con placebo.In pazienti che ricevevano tipranavir, alterazioni di grado 2 dei valori di laboratorio di AST o ALT, indicative di un peggioramento dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 14,3% e 9,2% dei soggetti trattati con ISENTRESS, in confronto al 8,9% e 6,7% rispettivamente dei soggetti trattati con placebo.
In pazienti che ricevevano tipranavir, alterazioni di grado 3-4 dei valori di laboratorio di ASTo ALT si sono verificate rispettivamente nel 3,1% e 9,2% dei soggetti trattati con ISENTRESS, in confronto al 6,7% e 11,1% rispettivamente dei soggetti trattati con placebo. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di ISENTRESS. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora necessario.
Va tenuto presente che, per l'uso clinico, il raltegravir si presenta come sale di potassio.
La dializzabilità di ISENTRESS non è nota.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, Altri Antivirali, codice ATC: J05AX08. Meccanismo d'azioneRaltegravir è un inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi, attivo contro il virusdell'immunodeficienza acquisita (HIV-1).
Raltegravir inibisce l'attività catalitica dell'integrasi, unenzima codificato dell'HIV necessario per la replicazione virale.
L'inibizione dell'integrasi previene l'inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell'HIV nel genoma della cellula ospite.
I genomi dell'HIV che non riescono ad integrarsi, non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive; pertanto, l'inibizione dell'integrazione previene la propagazione dell'infezione virale.Attività antivirale in vitroRaltegravir a concentrazioni di 31 ± 20 nM ha determinato un'inibizione del 95% (IC95) della replicazione dell'HIV-1 (rispetto ad una cultura infettata dal virus e non trattata) in culture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell'HIV-1 adottata.
Inoltre, il raltegravir ha inibito la replicazione virale in culture di cellule mononucleari di sangue perifericoumano attivate mitogeneticamente ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi.ResistenzaLa maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano al raltegravir, presentavano un grado elevato di resistenza al raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni.
La gran parte avevano una mutazione chiave a livello dell'aminoacido 155 (N155 modificato in H),dell'aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K, o R), o dell'aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C,o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell'integrasi.
Queste mutazioni chiave riducono la sensibilità virale al raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un'ulteriore riduzione della sensibilità al raltegravir.
Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l'uso di altri agenti antiretrovirali attivi.
Dati preliminari indicano la potenzialità che possa verificarsi almeno un certo grado di resistenza crociatatra raltegravir ed altri inibitori dell'integrasi.Esperienza clinicaEfficacia di ISENTRESS in pazienti con esperienza di trattamento.Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, attualmente in corso) vengono valutate la sicurezza e l'attività antiretrovirale di ISENTRESS 400 mg b.i.d.
vs placedo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), inpazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un farmaco di ciascuna delle tre classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI).
Prima della randomizzazione, l'OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell'anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica albasale.I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi, ISENTRESS 400 mg b.i.d.
e placebo.
I pazienti avevano una precedente esposizione ad unnumero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni.
Nell'OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART.Risultati dell'analisi a 24 settimaneGli esiti a 24 settimane dei pazienti trattati con il dosaggio raccomandato di ISENTRESS 400 mg b.i.d.
relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella tabella 3-Tabella 3Risultati di efficacia alla settimana 24BENCHMRK 1 e 2 raggruppatiParametroPercentuale con HIV-RNA < 400 copie/ml (IC 95%)
 ISENTRESS 400 mg b.i.d.
+ OBT(N = 462)
 Placebo + OBT (N = 237)Tutti i pazienti†       75 (71, 79)              40 (34, 47)caratteristiche al basale‡

HIV-RNA > 100.000 copie/ml 64 (56, 71) 18 (11, 29)
  ≤ 100.000 copie/ml 85 (81, 89) 52 (44, 60)

conta CD4 ≤ 50 cell/mm3       62 (54, 70)              21 (13, 32)> 50 e ≤ 200 cell/mm3                82 (76, 88)              46 (35, 57)> 200 cell/mm3          87 (80, 92)              55 (43, 67)punteggio di sensibilità  (GSS)§

0 55 (45, 64) 9 (4, 19)
1 84 (78, 90) 40 (30, 51)
2 o più 85 (78, 90) 69 (56, 79)

Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/ml (IC 95%)tutti i pazienti†         63 (58, 67)              34 (28, 40)carattiristiche al basale‡

HIV-RNA > 100.000 copie/ml 47 (39, 55) 15 (8, 24)
  ≤ 100.000 copie/ml 74 (69, 79) 44 (36, 52)

conta CD4 ≤ 50 cell/mm3       44 (35, 52)              17 (10, 28)> 50 e ≤ 200 cell/mm3                69 (61, 76)              43 (33, 55)> 200 cell/mm3          80 (73, 87)              42 (31, 54)punteggio di sensibilità  (GSS) §

0 44 (35, 54) 6 (2, 15)
1 71 (63, 77) 37 (28, 48)
2 o più 71 (63, 78) 56 (43, 68)

Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cell/mm3tutti i pazienti‡         84 (75, 93)              37 (27, 46)caratteristiche al basale‡

HIV-RNA > 100.000 copie/ml 105 (90, 120) 32 (16, 47)
  ≤ 100.000 copie/ml 72 (61, 83) 39 (27, 51)

conta CD4 ≤ 50 cell/mm3       89 (76, 102)            36 (22, 50)> 50 e ≤ 200 cell/mm3                95 (81, 109)            40 (27, 52)> 200 cell/mm3          64 (46, 82)              34 (11, 56)punteggio di sensibilità  (GSS)§

0 77 (56, 97) 15 (2, 27)
1 86 (74, 99) 35 (19, 51)
2 o più 83 (69, 98) 58 (39, 77)

†  Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento.
Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla  terapia  con intervallo di confidenza del 95%.‡ Nell'analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l'approccio carry-forward per le percentuali <400 e 50copie/ml.
Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l'approccio baseline-carry-forward.§ Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT)al quale l'isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica.
L'uso di enfuvirtide nell'ambito della OBT in pazienti naïve per l'enfuvirtide è stato contato come un farmaco attivo della OBT.
Allo stesso modo, l'uso del darunavir nell'ambito della OBT in pazienti naïve per il darunavir è stato contato come un farmaco attivo della OBT.  Risultati a lungo termineDati di efficacia a lungo termine di ISENTRESS 400 mg b.i.d.
in pazienti con esperienza di trattamento fino a 48 settimane sono disponibili dallo studio di fase II di ottimizzazione della dose (protocollo 005).
Alla settimana 24, il 71 % dei pazienti che ricevevano ISENTRESS 400 mg b.i.d.
hanno mantenuto valori di HIV RNA <400 copie/ml e il 56 % ha anche mantenuto i valori di HIV RNA <50 copie/ml.
Nelle 48 settimane di trattamento, il 64 % dei pazienti che hanno ricevutoISENTRESS 400 mg b.i.d.
hanno mantenuto valori di HIV RNA <400 copie/ml ed il 46 % ha anche mantenuto valori di HIV RNA <50 copie/ml. Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come "approvazione condizionata".
Ciò significa che devono essere fornite ulteriori evidenze su questo medicinale.L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sulmedicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un tmax di circa 3 ore dopo una dose, sulla base di quanto dimostrato in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir.
La AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell'ambito di un range di dosaggio da 100 mg a 1600 mg.
La C12 h aumenta proporzionalmente alla dose nell'ambito di un range di dossaggio da 100 mg a 800 mg, ed aumenta leggermente meno rispetto ad un aumento proporzionale alla dose nell'arco di dosaggio da 100 mg a 1600 mg.
Nei pazienti la proporzionalità della dose non è stata stabilita. Con una formulazione di dosaggio di due volte al giorno, lo stato di equilibrio della farmacocinetica viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi due giorni di trattamento.
L'AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo.
La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata stabilita. ISENTRESS può essere assunto con o senza cibo.
Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l'HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.
La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l'AUC in modo clinicamente rilevante, con un aumento del 13% rispetto all'assunzione a digiuno.
La C12 h del raltegravir è risultata più elevata del 66% e la Cmax è risultata più elevata del 5% dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all'assunzione a digiuno.
La somministrazione del raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUC e la Cmax di circa 2 volte ed ha aumentato la C12 h di 4,1 volte.
La somministrazione del raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto l'AUC e la Cmax rispettivamente del 46% e del 52%; la C12 h è rimasta sostanzialmente immodificata.
Ciò che appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno. Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica del raltegravir.
Per la C12h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter- individuale è pari a 212%, mentre la CV per la variabilità intra-individuale è pari a 122%.
Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di farmaci. Distribuzione Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l'83% in un range di concentrazioni da 2 a 10 µM. Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili. Metabolismo ed escrezione L' emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase α dell'emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell'AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51% ed il 32 % della dose è stata escreta rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivato dall'idrolisi del raltegravir-glicuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici.
Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir- glicuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9 % ed il 23 % rispettivamente della dose.
La principale entità circolante è stata il raltegravir ed ha rappresentato circa il 70 % della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir- glicuronide.
Studi con l'uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glicuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l'UGT1A1 è l'enzima principale responsabile per la formazione di raltegravir-glicuronide.
Ciò indica che il meccanismo principale della clearence del raltegravir nell'uomo è la glicuronidazione mediata da UGT1A1.
Polimorfismo della UGT1A1 In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) dell'AUC è stato 1,41 (0,96.2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C12 h è stato 1,91 (1,43.2,55).
Un aggiustamento del dosaggio non è considerato necessario in soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico. Popolazioni speciali Bambini La farmacocinetica di raltegravir in pazienti pediatrici non è stata stabilita. Anziani Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica del raltegravir, nell'ambito del range di età studiato (19 – 71 anni, con un numero limitato (8) di soggetti di età superiore ai 65 anni). Sesso, razza e BMI Non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti attribuibili a sesso, razza o indice di massa corporea (BMI). Insufficienza renale La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).
Poiché non è noto in che misura ISENTRESS possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi. Insufficienza epatica Il raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glicuronidazione.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani.
L'effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità embriofetale con il raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli, Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l'uomo. Mutagenicità Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo. Carcinogenicità Sono in corso e da completare studi di cancerogenicità a lungo termine (2 anni) su raltegravir nel roditore. Tossicità embriofetale In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, il raltegravir non è risultato teratogeno.
Un lieve aumento di coste sopranumerarie sono state osservate in cuccioli di gravide di ratto con esposizioni al raltegravir di circa 4,4 volte l'esposizione dell'uomo con dosaggi di 400 mg due volte al giorno, calcolato sulla base di un AUC0-24 h.
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo ad esposizioni 3,4 volte l'esposizione nell'uomo ottenuta con dosaggi di 400 mg due volte al giorno, calcolato sulla base dell'AUC0-24 h (vedere paragrafo 4.6).
Dati simili non sono stati osservati nei conigli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Interno della compressa: - cellulosa microcristallina - lattosio monoidrato - calcio fosfato dibasico anidro - ipromellosa 2208 - polossamero 407 - sodio stearil fumarato - magnesio stearato Rivestimento della compressa: - alcool polivinilico - titanio diossido (E 171) - polietilen glicole 3350 - talco - ferro ossido rosso (E 172) - ferro ossido nero (E 172)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

30 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Sono disponibili 2 confezioni: 1 flacone da 60 compresse ed una confezione multipla contenente 3 flaconi da 60 compresse. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione:

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei M

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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