Itraconazolo DOC
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ND

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una capsula contiene: Principio attivo: itraconazolo mg 100 Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ITRACONAZOLO DOC Generici � indicato per le seguenti infezioni micotiche: Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina.
Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Al fine di assicurare un asssorbimento ottimale, � essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.
La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.
Terapia delle infezioni micotiche superficiali Indicazione Dose Durata Pityriasis versicolor 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Dermatomicosi 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni.
Onicomicosi 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per 1 settimana 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani 3 cicli per quelle dei piedi Ogni ciclo deve essere seguito da 3 settimane di non trattamento Candidosi vulvovaginale 200 mg 1 volta al giorno oppure 3 giorni 200 mg 2 volte al giorno 1 giorno Candidosi orale 100 mg 1 volta al giorno 15 giorni Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilit� orale del farmaco pu� risultare diminuita.
In tali casi pertanto la dose pu� essere raddoppiata Cheratite fungina 200 mg 1 volta al giorno 21 giorni Poich� l'eliminazione del farmaco dalla pelle � pi� lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2.4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.
Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.
1 Terapia delle infezioni micotiche sistemiche Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell'infezione trattata.
Indicazione Dose Durata media Osservazioni Aspergillosi 200 mg 1 volta al giorno 2.5 mesi 200 mg b.i.d.
nel caso di infezioni invasive o Candidosi 100-200 mg 1 volta al giorno 3 settimane - 7 mesi disseminate Criptococcosi non meningea 200 mg 1 volta al giorno 2 mesi - 1 anno Terapia di mantenimento: Meningite Criptococcica 400 mg 1 volta al giorno 200 mg/giorno Istoplasmosi Da 100 mg 1 volta al g.
a 200 mg 2 volte al g.
8 mesi Sporotricosi 100 mg 1 volta al giorno 3 mesi Paracoccidioido micosi 100 mg 1 volta al giorno 6 mesi Cromomicosi 100-200 mg 1 volta al giorno 6 mesi Blastomicosi Da 200 mg 1 volta al g.
a 200 mg 2 volte al g.
6 mesi

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ITRACONAZOLO DOC Generici � controindicato nei casi di ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il farmaco � controindicato in gravidanza accertata o presunta tranne in quei casi di micosi sistemiche dove, per l�elevato pericolo di vita della madre, si ritenga che il beneficio atteso superi il rischio per il feto (vedere 4.6).
Tutte le donne in et� fertile, pertanto, devono mettere in atto adeguate misure contraccettive durante il trattamento con ITRACONAZOLO DOC Generici e mantenerle fino al mestruo successivo alla fine del periodo di trattamento.
ITRACONAZOLO DOC Generici � controindicato, inoltre, in caso di insufficienza epatica moderata o grave.
�E controindicata la somministrazione delle capsule di ITRACONAZOLO DOC Generici concomitantemente ai seguenti farmaci (vedere anche 4.5): - Substrati del CYP3A4, che possono prolungare l�intervallo di QT, come astemizolo, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadile), mizolastina, pimozide, chindina, sertindolo e terfenadina non devono essere somministrati concomitantemente alle capsule di ITRACONAZOLO DOC Generici.
Infatti la co-somministrazione pu� portare alll�aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati e quindi ad un allungamento del QT e a qualche caso raro di torsione di punta.
- Inibitori della HMGCoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come la lovastatina e la simvastatina.
- Triazolam e midazolam orale.
- Gli alcaloidi dell�ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Effetti cardiaci - In uno studio su volontario sano con itraconazolo e.v., � stata osservata una transitoria riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l�evento si � risolto prima dell�infusione successiva.
Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale � sconosciuto.
Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed � stato associato ad episodi di insufficienza cardiaca congestizia.
2 - ITRACONAZOLO DOC Generici non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio.
La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come l�importanza clinica dell�indicazione, il regime posologico e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia.
Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi.
Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia.
Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, ITRACONAZOLO DOC Generici deve essere sospeso.
- I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell�itraconazolo; itraconazolo pu� inibire il metabolismo dei calcio antagonisti.
Pertanto � necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti.
Possibili interazioni - Potenzialmente ITRACONAZOLO DOC Generici pu� dar luogo a interazioni clinicamente importanti con altri farmaci.
(vedere 4.5).
Ridotta acidit� gastrica - L'assorbimento del farmaco � ridotto se l'acidit� gastrica diminuisce.
I farmaci antiacidi (p.e.
idrossido di alluminio) devono essere somministrati almeno due ore dopo l'assunzione di ITRACONAZOLO DOC Generici .
Nei pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS o pazienti in trattamento con farmaci antisecretori (p.e.
H2.antagonisti, inibitori della pompa protonica) � consigliabile somministrare ITRACONAZOLO DOC Generici con una bevanda contenente cola.
Uso pediatrico -I dati sull'uso pediatrico del farmaco sono limitati; pertanto l'impiego in tal senso deve essere destinato solo a quei bambini in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.
Effetti epatici - Con l�utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicit� inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta.
La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici.
Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche.
Alcuni di questi casi sono stati osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana.
Nei pazienti in trattamento con ITRACONAZOLO DOC Generici deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalit� epatica.
I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure.
In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere fatto un controllo della funzionalit� epatica.
In pazienti con un aumento dei livelli degli enzimi epatici o una malattia epatica in corso oppure che hanno gi� sperimentato tossicit� epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso sia superiore al rischio di un danno epatico.
In questi casi � necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.
In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave � controindicato l�uso di ITRACONAZOLO DOC Generici (vedere 4.3) Insufficienza epatica: - Il farmaco � metabolizzato essenzialmente a livello epatico.
Nei pazienti cirrotici l�emivita terminale risulta alquanto prolungata.
La biodisponibilit� orale nei pazienti cirrotici risulta alquanto diminuita.
In questi pazienti � consigliabile pertanto monitorare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e, ove necessario, correggere il dosaggio.
Insufficienza renale - La biodisponibilit� orale dell'itraconazolo pu� essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale.
In questi pazienti � quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.
Pazienti immunocompromessi 3 - In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d�organo) la biodisponibilit� orale di ITRACONAZOLO DOC Generici pu� risultare diminuita.
Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita - A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere 5.2) ITRACONAZOLO DOC Generici capsule non � raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.
Pazienti con AIDS - Per pazienti affetti da AIDS, gi� trattati per un�infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l�opportunit� di una terapia di mantenimento.
Neuropatia - L�eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all�assunzione del farmaco, deve indurre la sospensione del trattamento.
Ipersensibilit� crociata - Non esistono dati sulla ipersensibilit� crociata tra l�itraconazolo ed altri antimicotici azolici.
E' necessario valutare l'opportunit� di trattare con ITRACONAZOLO DOC Generici capsule pazienti che abbiano dimostrato ipersensibilit� nei confronti di altri azoli.
Nel trattamento delle infezioni della cute (ad es.
pityriasis versicolor, dermatofitosi) di lieve entit� e di ridotta estensione � opportuno considerare l�impiego di un prodotto per uso topico prima di iniziare un trattamento orale.
Il medicinale contiene zucchero: non � adatto quindi per i soggetti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio, di deficit di lattasi, di malassorbimento glucosio-galattosio o di insufficienza sucrasi -isomaltasi

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

1.
Farmaci che interferiscono con l�assorbimento dell�itraconazolo Farmaci che riducono l�acidit� gastrica diminuiscono l�assorbimento di ITRACONAZOLO DOC Generici (vedere 4.4) 2.
Farmaci che agiscono sul metabolismo dell'itraconazolo L�itraconazolo � metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4.
Sono stati effettuati studi in interazione con potenti induttori dell�enzima CYP3A4: rifampicina, rifabutina e fenitoina.
Poich� la biodisponibilit� dell'itraconazolo e dell'idrossi-itraconazolo in questi studi risulta ridotta al punto che l'efficacia potrebbe risultare compromessa, l'associazione dell�itraconazolo con questi potenti induttori di enzimi � sconsigliata.
Non sono disponibili studi di interazione con altri induttori di enzimi come carbamazepina, fenobarbitale e isoniazide, ma ci si possono aspettare effetti simili.
Potenti inibitori dell�enzima CYP3A4 come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina, possono aumentare la biodisponibilit� dell�itraconazolo 3.
Effetti dell'itraconazolo sulmetabolismo di altri farmaci 3.1 Itraconazolo pu� inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo P450.
In tale caso si pu� verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati.
Quando si utilizza in concomitanza un altro farmaco consultare la sua scheda tecnica per quanto riguarda il suo metabolismo.
Dopo interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere 5.2).
Questo deve essere considerato nel valutare l'effetto di itraconazolo su farmaci in co-somministrazione.
Esempi sono: I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo: - astemizolo, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levametadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina, sono controindicati durante il trattamento con ITRACONAZOLO DOC Generici in quanto una co�somministrazione pu� comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con conseguente allungamento dell�intervallo di QT e qualche episodio di torsione di punta.
- Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, 4 - Alcaloidi dell�ergot come diidroergotamina, mizolastina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) Si raccomanda di prestare attenzione alla co-somministrazione dell�itraconazolo con i calcio antagonisti.
Infatti, oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il CYP3A4 ed il metabolismo del farmaco, i calcio antagonisti possono avere un effetto inotropo negativo che andrebbe ad addizionarsi a quello dell�itraconazolo.
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati.
Il loro dosaggio dovrebbe essere ridotto, se necessario, se somministrati concomitantemente a itraconazolo: - Anticoagulanti orali; - Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir; - Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetressato; - Calcio-antagonisti metabolizzati dal citocromo P450 - CYP3A4 come diidropiridine e verapamil; - Alcuni inibitori dell�HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come atorvastatina - Alcuni glicocorticoidi come budesonide, desametasone e metilprednisolone; - Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (nota anche come sirolimus); - Altri: digossina, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, eletriptan, alofantrina, repaglinide, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, ebastina, reboxetina; 3.2 Non � stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina.
Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
4.Effetti sul legame con le proteine: Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza ITRACONAZOLO DOC Generici non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere 4.3).
In studi su animali l�itraconazolo ha mostrato tossicit� riproduttiva (vedere 5.3).
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull�uso di itraconazolo durante la gravidanza.
Nella fase di farmacovigilanza si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito - urinario, all�apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple.
Non � stata per� definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l�utilizzo di itraconazolo.
Studi epidemiologici sull�esposizione a itraconazolo durante il primo semestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti � stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.
Pazienti in et� fertile Si raccomanda alle donne in et� fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con ITRACONAZOLO DOC Generici e continuare ad usarle fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con ITRACONAZOLO DOC Generici.
Allattamento Solo una piccolissima quantit� di itraconazolo viene escreta nel latte materno.
Nel somministrare ITRACONAZOLO DOC Generici ad una donna in allattamento � necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti negativi.
5

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Studi clinici La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati riscontrati in alcuni studi clinici controllati (data  pooled)  in  pazienti  affetti  da  dermatomicosi  e  onicomicosi  e  trattati  con  un  placebo.  La  tabella  riporta anche tutti gli effetti indesiderati (con un�incidenza uguale o maggiore dell1%) manifestatisi  in pazienti trattati con itraconazolo.
Circa il 28% dei pazienti trattati con itraconazolo e circa il 20%  di quelli trattati con un placebo hanno manifestato almeno un effetto indesiderato.
Tutti gli effetti  indesiderati sono stati riportati a prescindere da una valutazione di causalit� dei ricercatori.
Gli effetti indesiderati pi� ricorrenti negli studi clinici sono di natura gastrointestinale.   Tabella:  effetti  indesiderati  riscontrati  da  pazienti  trattati  con  itraconazolo  manifestatisi  con  un�incidenza maggiore o uguale all�1% Itraconazolo  N=929       Placebo  N="6"61 %       %

 Corpo 5-8 5-9
 Lesioni 2-9 3-0
 Disturbi   del   sistema   nervoso  centrale e periferico 5-7 6-4
 Cefalea 4-0 5-0
 Disturbi gastrointestinali 9-0 6-5
 Nausea 2-4 2-6
 Diarrea 2-3 2-0
 Dolore addominale 1-8 1-4
 Dispepsia 1-7 0.9
 Flatulenza 1-3 0.5
 Disturbi epatici e biliari 2-2 1-1
 Alterata funzionalit� epatica 1-0 0.3
 Disturbi respiratori 6-0 5-7
 Rinite 2-0 2-1
 Infezioni alle vie aeree superiori 1-8 1-1
 Sinusite 1-7 1-2
 Disturbi alla cute ed annessi 5-1 2-1
 Rash 2-5 0.6

Studi di farmacovigilanza  Gli effetti indesiderati relativi ad ogni apparato sono stati classificati a seconda dell�incidenza con  cui sono stati riscontrati, usando i seguenti criteri: molto comuni: (> 1/10)  comuni: (>1/100, <1/10) infrequenti: (>1/1000, <1/100)  rari: (>1/10000, <1/1000) molto rari: (1/10000) comprendono i casi isolati  L�incidenza  degli   effetti   indesiderati   riscontrata   si   basa   su   studi   di   farmacovigilanza   su   3  formulazioni di itraconazolo: itraconazolo capsule, itraconazolo soluzione orale e itraconazolo e.v.
Disturbi del sistema immunitario  Molto rari: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi e reazioni allergiche Disturbi nutritivi e del metabolismo 6 Molto rari: ipokalemia Disturbi del sistema nervoso  Molto rari: neuropatia periferica, cefalea, vertigini Disturbi cardiaci  Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia Disturbi respiratori, toracici e del mediastino  Molto rari: edema polmonare Disturbi gastrointestinali  Molto rari: dolore addominale, vomito, dispepsia, nausea, diarrea, costipazione Disturbi epatobiliari  Molto rari: epatotossicit� severa (comprendendo alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta),  epatite, aumento reversibile di enzimi epatici Disturbi alla pelle e tessuti annessi  Molto  rari:  sindrome  di  Stevens  Johnson,  angio-edema,  orticaria,  alopecia,  fotosensibilit�,  rash,  prurito Disturbi all�apparato riproduttivo e al seno  Molto rari: disordini mestruali Disturbi generali e condizione del sito di applicazione  Molto rari: edema  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non vi sono dati disponibili.
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto.
Entro la prima ora dall'ingestione si pu� eseguire una lavanda gastrica.
Se ritenuto opportuno si pu� somministrare carbone attivo.
L�itraconazolo non viene rimosso dall'emodialisi.
Non si dispone di un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico; codice ATC: J02AC02 Itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d�azione.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l�uomo, a concentrazioni da = 0.025 a 0.8 mcg/ml.
Questi sono: - dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp.; Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C.
albicans, C.
glabrata e C.
krusei, Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei e vari altri lieviti e funghi.
- Candida glabrata e Candida tropicalis sono fra le specie di Candida quelle meno suscettibili, con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro - I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp.
e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp.
e Scopulariopsis spp.
Studi in vitro hanno dimostrato che itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella parete cellulare fungina.
Poich� l'ergosterolo � un componente vitale di queste cellule, l'inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antifungino.
7

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica dell�itraconazolo � stata studiata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti trattati con una dose singola e con una dose multipla.
In generale itraconazolo � ben assorbito.
Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo l�assunzione per via orale.
Itraconazolo � largamente metabolizzato a livello epatico in un gran numero di metaboliti.
Il principale metabolita � l�idrossiitraconazolo, con concentrazioni plasmatiche paragonabili a due volte quelle del farmaco non metabolizzato.
L�emivita terminale di itraconazolo � di circa 17 ore dopo la somministrazione di una singola dose e aumenta dalle 34 alle 42 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute.
La farmacocinetica di itraconazolo � caratterizzata da una non- linearit� e, di conseguenza, mostra un accumulo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple.
Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in 15 giorni, con valori di Cmax di 0.5 �g/ml, 1.1 �g/ml e 2.0 �g/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d.
rispettivamente.
Non appena interrotto il trattamento le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7 giorni.
L�eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi pi� elevate a causa della saturazione degli enzimi epatici metabolici.
L�itraconazolo somministrato viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine (circa il 35%) e nelle feci (circa 54%).
Assorbimento Itraconazolo � rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici vengono raggiunti 2.5 ore dopo l�assunzione di una singola dose orale.
La biodisponibilit� assoluta di itraconazolo � circa il 55%.
La biodisponibilit� orale � massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto principale.
Distribuzione La maggior parte di itraconazolo nel plasma � legato a proteine (99.8%)., in maniera particolare all�albumina (99.6% per l�idrossi-metabolita).
Esso ha una marcata affinit� anche per i lipidi.
Solo lo 0.2% di itraconazolo � presente nel plasma in forma libera.
Itraconazolo � distribuito in un ampio volume apparente nel corpo (> 700 L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti.
Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte pi� alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma.
Il rapporto plasma/cervello � circa 1.
L�assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, � fino a 4 volte pi� alto rispetto al plasma.
Metabolismo L�itraconazolo � largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Il principale metabolita � l'idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attivit� antifungina paragonabile a quella di itraconazolo.
La concentrazione plasmatica dell�drossi-metabolita � circa il dopio di quella di itraconazolo.
Come � stato dimostrato in studi in vitro, CYP3A4 � l�enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Escrezione Circa il 35% di itraconazolo � escreto come metabolita inattivo nelle urine entro una settimana e circa il 54% nelle feci.
L�escrezione renale del farmaco immodificato � minore dello 0.03% della dose, mentre l�escrezione fecale del farmaco immodificato variavaria tra il 3 ed il 18% della dose.
Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l�eliminazione di itraconazolo da questi tessuti � correlata alla rigenerazione dell�epidermide.
Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella pelle si rileva anche per 2.4 settimane dopo l�interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale � dove l�itraconazolo pu� essere rilevato gi� una settimana dopo l�inizio del trattamento � per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Itraconazolo � stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.
8 Gli studi di tossicit� acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza.
Sub studi di tossicit� orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi.
Ad alti dosaggi di itraconazolo, studi istologici della corticale del surrene hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che � associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare.
Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili.
Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest�ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente.
Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza pi� elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.
Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.
Itraconazolo non � un cancerogeno primario in ratti e topi.
Nei ratti maschi, comunque, c�� un�incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che � attribuibile all�incremento di reazioni non- neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.
L�itraconazolo non ha un�influenza primaria sulla fertilit�.
Si � scoperto un aumento dose-dipendente di tossicit� materna, embriotossicit� e teratogenicit� nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni.
Nei ratti la teratogenicit� consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.
In cani giovani si � osservata una minore densit� ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.
In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei.
Questi difetti comprendono una diminuzione dell�attivit� del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un�incrementata fragilit� ossea.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Granuli zuccherini di supporto, ipromellosa, poloxamer 188.
Costituenti della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), giallo chinolina (E 104), indigotina (E 132).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

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06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30�C Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in Al/Al da 8 capsule confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ITRACONAZOLO DOC Generici 100 mg capsule rigide � 8 capsule 9 AIC 035874015

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/90 Non pertinente R

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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