Janumet
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Janumet 50 mg/850mg compresse rivestite con film Janumet 50 mg/1000mg compresse rivestite con film �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa da 50mg/850mg contiene 50 mg di sitagliptin (come fosfato monoidrato) e 850 mg di metformina cloridrato. Ogni compressa da 50mg/1000mg contiene 50 mg di sitagliptin (come fosfato monoidrato) e 1000 mg di metformina cloridrato. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa da 50mg/850mg: compressa rivestita con film a forma di capsula, rosa con impresso "515" su un lato. Compressa da 50mg/1000mg: compressa rivestita con film a forma di capsula, rosa con impresso "577" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2: Janumet � indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti gi� in trattamento con l'associazione di sitagliptin e metformina. Janumet � anche indicato in associazione con una sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose della terapia anti-ipergligemica con Janumet deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell'efficacia, e tollerabilit� non superando il dosaggio giornaliero massimo raccomandato di sitagliptin 100 mg. Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il dosaggio massimo tollerato di metformina in monoterapia Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, il dosaggio usuale iniziale di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) pi� metformina a dosaggio invariato. Pazienti che passano da un regime di associazione con sitagliptin e metformina Per i pazienti che passano da un regime di associazione con sitagliptin e metformina, la terapia con Janumet deve essere iniziata mantenendo invariato il dosaggio di sitagliptin e metformina. Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea La dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella gi� assunta.
Quando Janumet � usato in associazione con una sulfonilurea, si pu� rendere necessario un dosaggio pi� basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Per dosaggi differenti di metformina, Janumet � disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1000 mg. Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta con una adeguata distribuzione dell'assunzione di carboidrati durante la giornata.
I pazienti in eccesso ponderale devono continuare la loro dieta a ristretto apporto calorico. Janumet deve essere assunto due volte al giorno con i pasti per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati con l'uso di metformina. Pazienti con insufficienza renale Janumet non deve essere assunto da pazienti con alterazione moderata o severa della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza epatica Janumet non deve essere assunto da pazienti con alterazione della funzione epatica (vedere paragrafi

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Anziani Poich� metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Janumet deve essere usato con cautela con l'aumentare dell'et�.
� necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l'acidosi lattica associata con l'uso di metformina, particolarmente nell'anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Sono disponibili dati di sicurezza limitati su sitagliptin in pazienti di et� > 75 anni e in questi casi si deve agire con cautela. Popolazione pediatrica L'uso di Janumet in bambini di et� inferiore a 18 anni non � raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia in questa popolazione. 4.3 Controindicazioni Janumet � controindicato in pazienti con: -ipersensibilit� ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); -chetoacidosi diabetica, precoma diabetico; -alterazione moderata o severa della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedere paragrafo 4.4); -stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali: -disidratazione, -infezione severa, -shock, -somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4); - malattia acuta o cronica che pu� causare ipossia tessutale quale: -insufficienza cardiaca o respiratoria, -infarto del miocardio recente, -shock; -alterazione della funzione epatica; -intossicazione acuta da alcool, alcolismo; -allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generalit� Janumet non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Acidosi lattica L'acidosi lattica � una complicazione metabolica molto rara, ma seria (alto tasso di mortalita in assenza di un tempestivo trattamento) che pu� verificarsi a causa dell'accumulo di metformina.
I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati pricipalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale clinicamente rilevante.
L'incidenza della acidosi lattica pu� e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica, e qualsiasi condizione associata con ipossia. Diagnosi L'acidosi lattica � caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma.
I reperti diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato al di sopra di 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Nel caso in cui si sospetti una acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9). Funzione renale � noto che metformina e sitagliptin sono escreti essenzialmente per via renale.
L'acidosi lattica correlata con l'uso di metformina aumenta con il grado di alterazione della funzione renale, pertanto, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarit�: - almeno una volta l'anno in pazienti con funzione renale normale - da due a quattro volte l'anno almeno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani una ridotta funzionalit� renale � frequente e asintomatica.
Deve essere prestata particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale pu� andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia anti-ipertensiva o una terapia diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Ipoglicemia I pazienti in trattamento con Janumet in associazione con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia.
Pertanto, pu� essere necessaria una riduzione del dosaggio della sulfonilurea. Non � stato adeguatamente studiato l'uso di Janumet in associazione con insulina.
Reazioni di ipersensibilit� Nel corso dell'esperienza post-marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilit� in pazienti trattati con sitagliptin.
Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.
La comparsa di queste reazioni si verifica nei tre mesi successivi all'inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si � verificata dopo la prima somministrazione.
Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilit�, si deve interrompere la terapia con Janumet, valutare altre potenziali cause di questo evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8). Interventi chirurgici Poich� Janumet contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell'intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale.
La terapia con Janumet non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico e pu� essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma. Somministrazione di agenti di contrasto iodati In studi effettuati in radiologia � risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati pu� portare a insufficienza renale la quale � stata associata con acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina.
Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e pu� essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Janumet che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica.
Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina.
Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia con Janumet deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche di sitagliptin o metformina. Non sono stati effettuati con Janumet studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli pricincipi attivi di Janumet, sitagliptin e metformina. C'� un aumento del rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol (specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) a causa della metformina, principio attivo di Janumet (vedere paragrafo 4.4).
Si deve evitare l'assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol. Agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es.
cimetidina) possono interagire con la metformina con meccanismo competitivo per i sistemi di trasporto tubulare renale che hanno in comune.
Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata al dosaggio di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50 % e la Cmax plasmatica dell' 81 %.
Pertanto, quando vengono co- somministrati agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale si deve prendere in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia per il diabete. In studi effettuati in radiologia � risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati pu� portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e pu� essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni d'uso Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attivit� iperglicemica.
Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia pi� frequenti, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali.
Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio.
Se necessario, la dose dei farmaci anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione. Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante � basso. Ciclosporina: � stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulle farmacocinetiche di sitagliptin.
La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente.
Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti.
La clearance renale di sitagliptin non � stata alterata in misura rilevante.
Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin � il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin.
Il metabolismo potrebbe avere un ruolo pi� significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD.
Per questa ragione � possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es.
chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in alcun studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin � un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 � stato inibito in vitro dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non � stata valutata in vivo. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450.
Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente le farmacocinetiche di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina in vivo. Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.
Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina � aumentato in media dell'11 %, e la Cmax plasmatica � aumentata in media del 18 %.
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose di digossina.
La tossicit� per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicit� per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati sull'uso di sitagliptin in donne in gravidanza.
Studi su animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva ad alti dosaggi di sitagliptin (vedere paragrafo 5.3). Un limitato quantitativo di dati suggerisce che l'uso di metformina in donne in gravidanza non si associa con un aumento del rischio di malformazioni congenite.
Gli studi su animali con metformina non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere anche paragrafo 5.3). Janumet non deve essere usato in gravidanza.
Se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, la terapia con Janumet deve essere interrotta e si deve passare appena possibile ad un trattamento con insulina. Non sono stati eseguiti studi su animali con i principi attivi di Janumet associati.
Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno mostrato l'escrezione di sitagliptin e metformina nel latte di ratti che allattano.
La metformina � escreta nel latte umano in piccoli quantitativi.
Non � noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
Janumet non deve pertanto essere usato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Con Janumet non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati con sitagliptin capogiro e sonnolenza. In aggiunta, quando Janumet � usato in associazione con sulfoniluree i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Janumet compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Janumet con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5-2).Sitagliptin e metforminaIn studi in doppio cieco le reazioni avverse considerate correlate al farmaco riportate in eccedenza (> 0,2%  e differenza > 1 paziente) su placebo nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con metformina sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1).Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100  a  <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a  <1/100); rare (da ≥1/10-000  a  <1/1000); e molto rare (<1/10-000).Tabella  1- La frequenza di reazioni avverse identificate in studi clinici controllati con placebo * In studi clinici con sitagliptin in monoterapia e sitagliptin in associazione con metformina, l'incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin � stata simile a quella dei pazienti che assumevano placebo.1In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad un trattamento in corso con metformina, l'incidenza delle  reazioni avverse consideratecome correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin aggiunto ad un trattamento in corso con metformina rispetto al placebo aggiunto ad un trattamento in corso con metformina � stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.In un ulteriore  studio a  1 anno con sitagliptin 100 mg al giorno aggiunto ad un trattamento in corso con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin  aggiunto ad un trattamento in corso con metformina rispetto a sulfonilurea aggiunta ad un trattamento in corso con metformina � stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente.In studi combinati  fino ad 1 anno di durata di confronto fra sitagliptin aggiunto ad un trattamento in corso con metformina e una sulfonilurea aggiunta ad un trattamento in corso con metformina, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati consitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune) e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).2In questo studio di 24 settimane controllato con placebo su sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto  al trattamento di associazione in corso con glimepiride e metformina, l'incidenza globale  di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con  l'aggiunta di sitagliptin al trattamento in corso con glimepiride e metformina rispetto ai pazienti trattati con l'aggiunta di placebo al trattamento in corso con glimepiride e metformina � stata del  18,1% e del 7,1%, rispettivamente.In uno studio di 24 settimane con iniziale terapia di associazione con sitagliptin e metformina somministrate due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg),l'incidenza globale  di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati conla terapia di associazione con sitagliptin e metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo � statadel 14,0 % e del 9,7% rispettivamente.
L'incidenza globale  di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con  la terapia di associazione con sitagliptin e metformina � stata paragonabile a quella di metformina da sola (14,0 % in entrambi i trattamenti) e superiore rispetto al trattamento con sitagliptin da solo (6,7 %),  con differenze rispetto a sitagliptin da solo dovute principalmente a reazioni avverse gastrointestinali.Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi dell'associazione a dosaggio fissoSitagliptinInoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate come correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.Oltre alle reazioni avverse correlate al farmaco descritte sopra, eventi avversi (riportati indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco) che si sono verificati in almeno il 5% dei casi e pi� comunemente in pazienti trattati con sitagliptin hanno incluso infezione del trattorespiratorio superiore e nasofaringite.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati pi� di frequente in pazienti trattati con sitagliptin (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificati con un'incidenza di > 0,5% pi� alta con sitagliptin che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremit�.In tutti gli studi clinici � stato osservato un lieve aumento delle conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili.
Questa osservazione � stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti.
Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente rilevante.Con il trattamento con sitagliptin non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).Esperienza post-marketing:Nel corso dell'esperienza post-marketing di Janumet o sitagliptin, uno dei principi attivi di Janumet, sono state segnalate  le seguenti ulteriori  reazioni avverse (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilit�, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4-4).Metformina

Dati di studi clinici e dati post-marketingLa tabella 2 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza.
Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate  sul torna all'INDICE farmaci di metformina disponibile in Unione Europea.Tabella  2- La frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell'esperienza post-marketing
 

Reazioni avverse Frequenza
 
Patologie del sistema nervoso  
gusto metallico Comune
   
Patologie gastrointestinali  
sintomi gastrointestinali a Molto comuni
   
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  
orticaria, eritema, prurito Molto rari
   
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
acidosi  lattica Molto rara
carenza di vitamina B12b Molto rara
 
Palologie epatobiliari
disturbi della funzione epatica, epatite Molto rari

a I sintomi gastrointestinali  quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell'appetito si verificano con maggiore frequenza all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.b Il trattamento a lungo termine con metformina � stato associato con una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 che molto raramente pu� portare a carenza clinicamente rilevante di vitamina B12 (es., anemia megaloblastica). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati di sovradosaggio con Janumet. Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino a 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg.
Non vi � esperienza con dosi superiori a 800 mg nell'uomo.
In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche considerate correlate con il dosaggio con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per 10 giorni e 400 mg al giorno fino a 28 giorni. Un grande sovradosaggio di metformina (o co-esistenti fattori di rischio per acidosi lattica) pu� portare ad acidosi lattica che � una emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.
L'emodialisi � il metodo pi� efficace per rimuovere lattato e metformina. La dializzabilit� di sitagliptin � modesta.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose � stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3.4 ore.
Si pu� prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
La dializzabilit� di sitagliptin con dialisi peritoneale non � nota. In caso di sovradosaggio, � ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD07Janumet � un'associazione di due farmaci anti-iperglicemici con meccanismo d'azione complementareper  miglorare il  controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: sitagliptin fosfato, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi.SitagliptinSitagliptin fosfato � un inibitore dell'enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) attivo per via orale,potente, ed altamente selettivo per il trattamento del diabete di tipo 2- Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci che agiscono aumentando i livelli di incretina.
Inibendo l'enzima DPP-4,sitagliptin aumenta i livelli dei due ormoni notoriamente attivi del gruppo delle incretine, il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio.
Quando la glicemia � normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta.
GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagoneda parte delle cellule pancreatiche alfa, con ridotta produzione epatica di glucosio.
Quando la glicemia � bassa, il rilascio di insulina non � aumentato e la secrezione di glucagone non � soppressa.
Sitagliptin, � un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e  non inibisce a concentrazioni terapeutiche l'attivit� degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9- Sitagliptin differisce  nella struttura chimica e nell'azione farmacologica  da analoghi del GLP-1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi, biguanidi, agonisti del recettore gamma attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARg), inibitori dell'alfa-glucosidasi, e analoghi dell'amilina.Sitagliptin nel complesso ha migliorato il controllo glicemico quando usato in associazione con metformina (come terapia iniziale o come terapia aggiuntiva) e in associazione con una sulfonilurea e metformina, in base alle riduzione clinicamente rilevanti in HbA1c registrate agli endpoint degli studi rispetto al basale (vedere tabella 3).Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico con riduzioni significative della emoglobina A1c  (HbA1c) e del glucosio plasmatico a digiuno e post-prandiale.
Riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) � stata osservata a 3 settimane, momento dellaprima misurazione del FPG.
L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con sitagliptin � stata simile a quella del placebo.
Con la terapia con sitagliptin il peso corporeo non � aumentato rispetto al basale.Sono stati osservati miglioramenti degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), del rapporto proinsulina/insulina, e delle misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.Studi con sitagliptin in associazione con metforminaIn uno studio di 24 settimane, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezzadell'aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno ad un trattamento in corso con metformina, sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto al placebo.
La variazione del peso corporeo rispetto al basale nei pazienti trattati con sitagliptin � stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo.
In questo studio c'� stata una incidenza  di ipoglicemia simile nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.In uno studio fattoriale di terapia iniziale di 24 settimane controllato con placebo, sitagliptin 50 mgdue volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno)  ha fornito miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie.
La riduzionedi peso corporeo con la terapia di associazione con sitagliptin e metformina � stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; non c'� stata variazione rispetto al basale nei pazienti in terapia con sitagliptin da solo.
L'incidenza della ipoglicemia � stata simile tra i gruppi di trattamento.Studio con sitagliptin in associazione con metformina e una sulfonilureaUno studio di 24 settimane controllato con placebo � stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da sola o in associazione con metformina).
L'aggiunta di sitagliptin a glimepiride e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici.
I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo.Tabella 3: risultati relativi alla  HbA1c  in  studi  di terapia di associazione di sitagliptin e metformina controllati con placebo* 

Studio Valore medio al basale della HbA1c  (%) Variazione media dalbasale della HbA1c (%) alla settimana 24� Variazione media placebo-corretta della HbA1c  (%) alla settimana 24�(95 % IC)
Sitagliptin 100 mg una voltaal giorno aggiunto ad una terapia in corso con metformina(N="4"53) 8,0 -0,7 -0,7�(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg una voltaal giorno aggiunto ad una terapia in corso con glimepiride + metformina (N=115) 8,3 -0,6 -0,9�(-1,1, -0,7)
Terapia iniziale  (due volte algiorno):Sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6�(-1,8, -1,3)
Terapia iniziale  (due volte algiorno):Sitagliptin 50 mg + metformina 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1�(-2,3, -1,8)

* Tutti i pazienti trattati (analisi intention-to-treat).�  Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia anti-iperglicemica e valore basale.�  p< 0,001 comparato con  placebo o placebo + terapia di associazione.In uno studio di 52 settimane, di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di sitagliptin100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin � risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (-0, 7 % di variazione media dal basale alla settimana 52, con HbA1c  al basale di circa il 7,5% in entrambi igruppi).
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto � stato di 10 mg/die concirca il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di � 5 mg/die per tutto lo studio.
I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide.
I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale (-1,5 kg) significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1,1 kg).
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell' insulina, � migliorato con sitagliptin ed � peggiorato con il trattamento con glipizide.
L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) � risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).MetforminaLa metformina � un biguanide con effetti anti-iperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico.
Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.La metformina pu� agire con tre meccanismi:- riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nel muscolo, aumentando lievemente la sensibilit� all'insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione- rallentando l'assorbimento intestinale di glucosio.La metformina  stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi.Metformina aumenta la capacit� di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).Nell'uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevolesul metabolismo lipidico.
Questo effetto � stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2- L'analisi dei risultati effettuata in pazienti in eccesso ponderale trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:- una riduzione significativa  del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata con il diabete nel gruppo di trattamento con  metformina (29,8 eventi/1000 pazienti-anno) versus la dieta da sola  (43,3 eventi/1000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in  monoterapia (40,1 eventi/1000 pazienti-anno), p=0,0034- una riduzione significativa  del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/1000 pazienti- anno, p=0,017- una riduzione significativa  del rischio assoluto di mortalit� totale : metformina 13,5 eventi/1000 pazienti-anno versus la dieta  da sola 20,6 eventi/1000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in  monoterapia 18,9 eventi/1000 pazienti-anno (p=0,021)-  una riduzione significativa  del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/1000 pazienti-anno, (p=0,01). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Uno studio di bioequivalenza effettuato in persone sane ha dimostrato che le compresse di associazione Janumet (sitagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di singole compresse di sitagliptin fosfato e metformina cloridrato. Di seguito vengono riportate le propriet� farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Janumet.
Sitagliptin Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin � stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l'AUC plasmatica media di sitagliptin � stata di 8,52 M�ora, la Cmax � stata di 950 nM.
La biodisponibilit� assoluta di sitagliptin � di circa 87%.
Poich� la somministrazione concomitante con sitagliptin di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, sitagliptin pu� essere assunto indipendentemente dai pasti. L'AUC plasmatica di sitagliptin � aumentata in modo dose-proporzionale.
La dose-proporzionalit� non � stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax � aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalit� e la C24h � aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalit�). Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani � di circa 198 litri.
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile � bassa (38%). Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattivit� � stata escreta come metaboliti di sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di 6 metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all'attivit� DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin � il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non � un inibitore degli isoenzimi del CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non � un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattivit� somministrata � stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os � stato di circa 12,4 ore.
Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple.
La clearance renale � stata di circa 350 ml/min. L'eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin � un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3), che pu� essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non � stata stabilita.
Sitagliptin � anche un substrato della p-glicoproteina, che pu� anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin.
Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non � un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 M) o p-glicoproteina (fino a 250 M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina. Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin � stata generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale � stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo sani.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli sani.
In pazienti con insufficienza renale moderata � stato osservato un aumento di circa 2 volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESRD in emodialisi � stato osservato un aumento dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin � stato rimosso in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
L'uso di sitagliptin non � raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti � troppo limitata (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Non � necessario alcun aggiustamento di dose di sitagliptin in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh  9).
Non c'� esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9).
Poich� tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non � previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin. Anziani Non � richiesto alcun aggiustamento di dose in base all'et�.
L'et� non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici. Altre caratteristiche dei pazienti Non � necessario alcun aggiustamento di dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, il Tmax � raggiunto in 2,5 ore.
In soggetti sani la biodisponibilit� assoluta di metformina 500 mg compresse � di circa 50-60 %.
Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci � stata del 20-30%. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di metformina � saturabile e incompleto.
Si assume che la farmacocinetica dell'assorbimento di metformina � non lineare.
Alle dosi usuali e agli usuali schemi posologici, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24.48 ore e sono generalmente inferiori a 1 �g/ml.
In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 4 �g/ml, anche alle massime dosi. Il cibo riduce l'entit� dell'assorbimento di metformina e lo rallenta lievemente.
Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg � stata riscontrata riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche di picco, riduzione del 25% della AUC e un prolungamento di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco.
La rilevanza clinica di questa riduzione non � nota. Distribuzione Il legame proteico � trascurabile.
La metformina si ripartisce negli eritrociti.
Il picco ematico � pi� basso rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento.
I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione.
Il volume medio di distribuzione � oscillato tra 63 � 276 l. Metabolismo Metformina � escreta immodificata nelle urine.
Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione La clearance renale di metformina �  400 ml/min, ci� indica che metformina � eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
In seguito ad una dose orale, l'emivita terminale di eliminazione apparente � di circa 6,5 ore.
Quando vi � una alterazione della funzione renale, la clearance renale � ridotta in proporzione a quella della creatinina e quindi c'� un prolungamento dell'emivita, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Con Janumet non sono stati effettuati studi sull'animale. In studi di 16 settimane nei quali i cani sono stati trattati con metformina da sola o con una associazione di metformina e sitagliptin, non si � osservata tossicit� aggiuntiva con la terapia di associazione.
Il NOEL in questi studi � stato osservato ad esposizioni di sitagliptin di circa 6 volte l'esposizione nell'uomo e ad esposizioni di metformina di circa 2,5 volte l'esposizione nell'uomo. I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptin o metformina separatamemte.
Sitagliptin Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state osservate tossicit� renale ed epatica, mentre il livello senza effetto � stato trovato a 19 volte l'esposizione nell'uomo.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica nell'uomo sono state osservate anormalit� degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento � stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
La rilevanza di questi dati per l'uomo non � nota.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicit� neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell'attivit� e/o postura "a gobba".
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo, � stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
Un livello senza effetto per questi eventi � stato trovato ad un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica. Sitagliptin non ha mostrato genotossicit� negli studi preclinici.
Sitagliptin non � stato carcinogenico nei topi.
Nei ratti vi � stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo.
Poich� � stato mostrato che l'epatotossicit� � correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto � probabilmente secondario alla tossicit� epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati. A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo. In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilit�. In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi. Studi di tossicit� riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo � stata osservata tossicit� materna.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo.
Sitagliptin viene secreto in quantit� apprezzabili nel latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1). Metformina I dati preclinici relativi alla metformina non mostrano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�, potenziale carcinogenico, tossicit� riproduttiva.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) povidone K29/32 (E1201) sodio lauril solfato sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: polivinil alcol macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido nero (E172)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).
Confezioni da 14, 28, 56, 112, 168 o 196 compresse rivestite con film.
Confezione da 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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