KIVEXA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Kivexa 600 mg/300 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di abacavir (come solfato) e 300 mg di lamivudina.
Eccipienti Colorante giallo tramonto (E110) 1,7 mg per compressa Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film sono a forma di capsula modificata di colore arancione, con impresso GS FC2 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Kivexa � un�associazione a dose fissa di due analoghi nucleosidici (abacavir e lamivudina).
E�indicato nella terapia di combinazione antiretrovirale per il trattamento di adulti e adolescenti di et� superiore ai 12 anni con infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana (HIV). La dimostrazione del beneficio dell�associazione abacavir/lamivudina al regime posologico di una volta al giorno nella terapia antiretrovirale si basa soprattutto sui risultati di uno studio effettuato per la maggior parte in pazienti adulti asintomatici mai sottoposti a trattamento (na�ve) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. La dose raccomandata di Kivexa negli adulti e adolescenti � di una compressa una volta al giorno. Kivexa non deve essere somministrato agli adulti e adolescenti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg dal momento che, essendo una compressa a dose fissa, tale dose non pu� essere ridotta. Kivexa pu� essere assunto con o senza cibo. Kivexa � una compressa a dose fissa e non deve essere prescritta ai pazienti che richiedono modifiche della posologia.
Sono disponibili preparazioni separate di abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o la modifica del dosaggio di uno dei due principi attivi.
In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni prescrittive di questi medicinali. Insufficienza renale: Kivexa non � raccomandato per l�impiego nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica: non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata, pertanto l�impiego di Kivexa non � raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario.
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata � richiesto uno stretto controllo e, se fattibile, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Kivexa � controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di et� superiore ai 65 anni.
Si consiglia un�attenzione particolare per questa classe di et� a causa dei cambiamenti correlati all�et� stessa come la diminuita funzionalit� renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Bambini: Kivexa non � raccomandato per il trattamento dei bambini di et� inferiore ai 12 anni, dal momento che non pu� essere fatto l�aggiustamento posologico necessario.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Kivexa � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Vedere LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILIT� AD ABACAVIR nei paragrafi 4.4 e 4.8.
Pazienti con grave insufficienza epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e precauzioni relative ad abacavir e alla lamivudina.
Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative a Kivexa. Reazione di ipersensibilit� (vedere anche paragrafo 4.8) Negli studi clinici circa il 5 % dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilit�.
Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante le precauzioni prese.  Descrizione Le reazioni di ipersensibilit� sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo.
Quasi tutte le reazioni di ipersensibilit� avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse e reperti radiologici anomali a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una diagnosi errata di patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite invece che di reazione di ipersensibilit�.
Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilit� osservati frequentemente, possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia). I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilit� peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita.
Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.  Trattamento I sintomi della reazione di ipersensibilit� generalmente insorgono entro le prime sei settimane dall�inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasimomento durante il corso del trattamento.
I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con abacavir mediante consultazione medica ogni due settimane. I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilit� in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Kivexa. Kivexa, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilit�.
La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilit� provoca un�immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi � generalmente pi� grave della forma verificatasi all'inizio e pu� includere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit� pericolosa per la vita, Kivexa deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Kivexa e con altri farmaci noti per indurre tossicit� cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI).
Questo perch� attualmente � difficile stabilire una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilit� correlate ad abacavir.  Gestione dopo interruzione della terapia con Kivexa Se la terapia con Kivexa � stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilit�, Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir) non deve essere assunto nuovamente. Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione di ipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere abacavir, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.  Fattori di rischio L�analisi dei fattori di rischio clinici di ipersensibilit� ad abacavir ha identificato in maniera ripetuta che il rischio per i soggetti di razza nera � di circa la met� del rischio rispetto ad altri gruppi razziali messi insieme.
Poich� ci� rappresenta ancora un rischio significativo (dal momento che circa il 5% dei soggetti trattati negli studi clinici con abacavir sviluppa una reazione di ipersensibilit�) lo stesso accurato controllo va messo in atto per i pazienti di tutti i gruppi razziali. Inoltre, due studi retrospettivi, caso controllo di farmacogenetica hanno mostrato come la presenza di HLA-B*5701 sia associata ad un incremento significativo del rischio di ipersensibilit� clinicamente sospetta nella popolazione caucasica.
Si stima che nella popolazione caucasica circa il 50 % dei pazienti con l�allele HLA-B*5701 sviluppi una sospetta reazione di ipersensibili� (HSR) in corso di trattamento con abacavir in confronti a meno del 3 % dei pazienti che non hanno l�allele HLA- B*5701.
Questa associazione genetica non � stata valutata in studi clinici prospettici controllati ma tali studi sono in corso per poter meglio valutare l�associazione tra la comparsa di HSR e la presenza dell�allele HLA-B*5701.
Tuttavia, � da notare che nella popolazione caucasica tra i pazienti con una sospetta reazione di ipersensibilit� il 50 % non risultava portatore di HLA-B*5701.
Pertanto, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilit� ad abacavir deve rimanere la base sulla quale adottare una decisione clinica.
E� importante interrompere definitivamente abacavir e non riprendere il trattamento con abacavir qualora, su basi cliniche, non si possa escludere l�ipersensibilit�. L�assenza dell�allele HLA-B*5701 non giustifica la ripresa del trattamento con abacavir poich� esiste il rischio potenziale di una reazione fatale dopo la ripresa del trattamento.
La stessa raccomandazione si applica per altre razze e gruppi etnici sebbene i dati siano pi� limitati in questi gruppi.  Informazioni essenziali per il paziente Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilit�: -���I pazienti devono essere informati della possibilit� di una reazione di ipersensibilit� ad abacavir che pu� risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte. -���I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilit� DEVONO CONTATTARE il medico IMMEDIATAMENTE. -���Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono pi� prendere di nuovo Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir). -���Per evitare la riassunzione di abacavir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilit�, devono eliminare le compresse rimanenti di Kivexa in loro possesso in accordo con le disposizioni locali e chiedere consiglio al medico o al farmacista. -���I pazienti che hanno sospeso Kivexa per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo. -���I pazienti devono essere avvisati dell�importanza di assumere regolarmente Kivexa. -���Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Kivexa. -���Si deve ricordare inoltre ai pazienti l'importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con s�. Acidosi lattica: con l�uso di analoghi nucleosidici � stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L�acidosi lattica presenta un�alta mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica � stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool).
I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Pancreatite: � stata riportata pancreatite, ma non � certa una relazione causale con lamivudina ed abacavir. Studi clinici: il beneficio della combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno si basa principalmente su uno studio condotto in associazione con efavirenz nei pazienti adulti na�ve agli antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un�elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir veniva associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta al giorno. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell�HIV e dell�HBV, nel torna all'INDICE farmaci di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all�impiego di lamivudina nel trattamento dell�infezione da virus dell�epatite B. La tollerabilit� e l�efficacia di Kivexa non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti.
Kivexa � controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l�epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Kivexa viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell�epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalit� epatica sia dei marker di replicazione dell�HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina pu� condurre ad una riacutizzazione dell�epatite (vedi RCP di Zeffix). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Disfunzione mitocondriale: � stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono state riportate alterazioni neurologiche a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).
Al momento non � noto se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti.
Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell�HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Osteonecrosi: sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento. Eccipienti: Kivexa contiene l�agente colorante azoico giallo tramonto che pu� causare reazioni allergiche. Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvisati che Kivexa o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l�infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell�infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all�HIV. Trasmissione dell�HIV: i pazienti vanno avvertiti che l�attuale terapia antiretrovirale, Kivexa compreso, non si � dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica.
Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate precauzioni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Kivexa contiene abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali pu� verificarsi con Kivexa.
Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra abacavir e lamivudina. Abacavir e lamivudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi � uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori antiretrovirali della proteasi, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del P450 Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete, ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela. Interazioni relative ad abacavir Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l�UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Il metabolismo di abacavir � alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41 %.
Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi.
Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell�etanolo. I composti retinoidi sono eliminati attraverso l�alcool deidrogenasi.
L�interazione con abacavir � possibile ma non � stata studiata. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un'ora nella t max , ma la AUC era immutata.
I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati considerati clinicamente rilevanti.
In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%.
Non � pertanto possibile escludere l�induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco.
I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi da astinenza indicativi di un sottodosaggio, poich� talvolta pu� essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone. Interazioni relative alla lamivudina La probabilit� di interazioni metaboliche con lamivudina � bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoch� completa.
Deve essere tenuta in considerazione la possibilit� di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza con Kivexa, particolarmente quando la via di eliminazione principale � la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim.
Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.
Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina e didanosina) non sono metabolizzati attraverso questo meccanismo ed � improbabile che interagiscano con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim.
Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina � necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Le farmacocinetiche del trimetoprim o del sulfametossazolo non vengono influenzate.
Quando � giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica.
Deve essere evitata la somministrazione di Kivexa in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non � raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili. La lamivudina pu� inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.
Pertanto non � raccomandato l'uso di Kivexa in associazione con zalcitabina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Kivexa non � raccomandato durante la gravidanza.
La sicurezza d�impiego di abacavir e lamivudina durante la gravidanza umana non � stata stabilita.
Gli studi negli animali con abacavir e lamivudina hanno mostrato tossicit� a livello riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.
La lamivudina � escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Ci si aspetta che abacavir sia secreto anche nel latte umano, bench� ci� non sia stato confermato.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Kivexa.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Kivexa devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacit� del paziente di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse riportate con Kivexa sono state compatibili con i noti profili di tollerabilit� di abacavir e lamivudina, quando somministrati come prodotti separati.
Per molte di tali reazioni avverse non � chiaro se esse siano correlate al principio attivo, all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento dell�infezione da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base. Ipersensibilit� ad abacavir (vedere anche paragrafo 4-4) Negli studi clinici, circa il 5 % dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione diipersensibilit�.
Negli studi clinici con abacavir 600 mg una volta al giorno l�incidenza riportata di ipersensibilit� � rimasta entro il range riportato per abacavir 300 mg due volte al giorno. Alcune di queste reazioni di ipersensibilit� si sono rivelate pericolose per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte.
Tale reazione � caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilit� presentano febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. I segni ed i sintomi di questa reazione di ipersensibilit� sono elencati di seguito.
Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.
Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilit� sono evidenziati in grassetto. Cute    rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) Tratto gastrointestinale        nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Tratto respiratorio    dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell�adulto, insufficienza respiratoria Varie   febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria cefalea, parestesie Ematologia     linfopenia Fegato/pancreas        alterazione dei test di funzionalit� epatica, epatite, insufficienza epatica Apparato muscoloscheletrico  mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata Urologia         creatininemia elevata, insufficienza renale In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilit� si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale.
Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilit� ha comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilit� pi� grave o di morte.
Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilit�. I sintomi generalmente sono comparsi entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11giorni) dall�inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ognimomento della terapia.
Un attento controllo medico � necessario durante i primi due mesi, conconsultazione medica ogni due settimane. E� probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilit� clinicamente significative.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell�importanza di assumere regolarmente Kivexa. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilit�, provoca un�immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilit� �generalmente pi� grave della forma verificatasi all�inizio e pu� comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilit�, devono interrompere Kivexa e non devono pi� essere trattati con Kivexa o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir). Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit� pericolosa per la vita, abacavir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima diinterrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione diipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato inprecedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere abacavir, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilit� ad abacavir  Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea,vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilit� ad abacavir.
Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilit�.
Se Kivexa � stato sospeso nei pazienti a causa dellapresenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ci� deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo4.4).
Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica senza poter escludere una ipersensibilit� ad abacavir.
In tali casi imedicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate all�abacavir o alla lamivudina sono elencate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10-000, <1/1000), molto raro (<1/10-000).
[E1] 

Apparato/sistema Abacavir Lamivudina
Patologie del sistemaemolinfopoietico   Non comune: neutropenia edanemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopeniaMolto raro: aplasia eritrocitaria pura
Disturbi del sistemaimmunitario Comune: ipersensibilit�  


 

     
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Comune: anoressia  
Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Comune: cefalea, insonnia.Molto raro: sono stati riportati casi di neuropatia periferica (o parestesie)
Patologie respiratorie,  toraciche emediastiniche   Comune: tosse, sintomatologianasale
Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito,diarreaRaro: � stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non � certa. Comune: nausea, vomito, dolorio crampi addominali, diarrea Raro: aumenti dell'amilasi sierica.
Sono stati riportati casi di pancreatite
Patologie epatobiliari   Non comune: transitori aumentidegli enzimi epatici (AST, ALT)Raro: epatite
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Comune: rash (senza sintomisistemici)Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Comune: rash, alopecia
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo   Comune: artralgia, disturbimuscolariRaro: rabdomiolisi
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Comune: febbre, stato ditorpore, affaticamento Comune: affaticamento,malessere, febbre

  Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali,generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4-4). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4-4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4-4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4-4).  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicit� (vedere paragrafo 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Poich� la lamivudina � dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.
Non � noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo farmacoterapeutico � inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), codice ATC: J05AR02. Meccanismo d�azione: abacavir e lamivudina sono NRTI, e sono inibitori potenti e selettivi dell�HIV-1 e HIV-2- Sia abacavir che lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nelle rispettive forme attive 5�-trifosfato (TP).
La lamivudina-TP e il carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (TI).
Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, portando all�interruzione della catena stessa.
Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un'affinit� significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti. La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina nell�inibizione della replicazione dell�HIV nelle cellule in coltura.
Abacavir mostra sinergia in vitro in combinazione con amprenavir, nevirapina e zidovudina.
Sono stati riscontrati effetti additivi in combinazione con didanosina, stavudina e lamivudina. Resistenza in vitro: la resistenza dell�HIV-1 alla lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o, pi� comunemente, una modifica dell�aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI). Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir; essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F).
La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poich� richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante nella EC50  sul virus selvaggio. Resistenza in vivo (pazienti na�ve alla terapia): varianti della mutazione M184V o M184I, compaiononei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.Isolati dalla maggior parte dei pazienti che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato sia nessun cambiamento relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (45%).
La frequenzadi selezione complessiva per M184V o M184I � risultata elevata (54%) e meno comune � risultata la selezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (vedere Tabella).
Si � scoperto che l�inclusione della zidovudina nel regime riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenzadi abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina:15/192, 8%). 

  Terapia  Abacavir + Combivir1  Abacavir + lamivudina + NNRTI Abacavir +lamivudina + PI (o PI/ritonavir)   Totale
Numero disoggetti  282  1094  909  2285
Numero difallimenti virologici  43  90  158  306
Numero digenotipi in terapia  40 (100%)  51 (100%)2  141 (100%)  232 (100%)
 K65R  0  1 (2%)  2 (1%)  3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1-Combivir � una associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina2.Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati3.Numero di soggetti con Thymidine Analogue Mutations (TAMs) ≥1- Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir.
In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate daregimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina, la zidovudina (22/86, 26%). Resistenza in vivo (pazienti gi� sottoposti a terapia): varianti delle mutazioni M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono un alto livello di resistenza alla lamivudina. Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, � stata dimostrata una riduzione clinicamentesignificativa della sensibilit� ad abacavir.
In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir (ABC) � stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppatoM184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N.
K65R era assente e L74V e Y115F non erano frequenti ( 3%).
Il modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato perla concentrazione plasmatica al basale dell�HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o pi� mutazioniassociate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4� settimana (p=0,015) o a4 o pi� mutazioni alla 24�settimana di media (p0,012).
Inoltre l�inserzione dell�amino acido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.
 

Mutazioni nellaTrascrittasi Inversa al basale  Settimana 4 (n = 166)
    n Cambiamentodella mediana vRNA (log10 c/mL)  Percentuale con<400 copie/mLvRNA
Nessuna 15 -0,96 40%
M184V sola 75 -0,74 64%
Qualsiasi altramutazione NRTI  82  -0,72  65%
Altre due mutazioniNRTI associate  22  -0,82  32%
Altre tre mutazioniNRTI associate  19  -0,30  5%
4 o pi� mutazioni NRTI-associate  28  -0,07  11%

  Resistenza fenotipica e resistenza crociata: la resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazioneMI84V con almeno un�altra mutazione selezionata da abacavir, o M184V con mutazioni multiple TAMs.
La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I � limitata.
Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attivit� antiretrovirali contro tali varianti dell�HIV-1- La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergereresistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina.
La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina.
L�uso appropriato di abacavir pu� essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza raccomandati. E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio PI o NNRTI. Esperienza clinica Pazienti na�ve alla terapiaLa combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno � supportata da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48 settimane su 770pazienti adulti con infezione da HIV, na�ve alla terapia.
Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV (CDC:A).
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir (ABC) 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione conlamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno.
I risultati sono riassunti nella tabella seguente:  Risposta virologica basata sull�HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml alla 48a  settimanaITT Popolazione Esposta Regime di trattamento    ABC una volta al giorno(N ="3"84)
 ABC due volte al giorno(N = 386) Risposta virologica  253/384 (66 %)        261/386 (68 %) In entrambi i regimi � stato osservato un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -1-7, 95 % CI -8-4, 4-9).
 Da questi risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si pu� concludere che la differenza reale non sia maggiore di 8,4% a favore del regime posologico duevolte al giorno.
Questa potenziale differenza � sufficientemente piccola per condurre ad unaconclusione finale di non inferiorit� del regime abacavir una volta al giorno rispetto al regime abacavir due volte al giorno. L�incidenza del fallimento virologico (carica virale >50 copie/ml) � risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (10 % e 8 % rispettivamente).
In un campione di piccole dimensioni per l�analisi genotipica,� emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacaviral regime una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime due volte al giorno.Non pu� essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati.
Dati al lungo termine con abacavir impiegato al regime posologico una volta al giorno (oltre le 48 settimane) sono al momento limitati. Pazienti experienced alla terapiaNello studio CAL30001 182 pazienti experienced al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia con Kivexa una volta al giorno o con  abacavir 300 mgdue volte al giorno pi� lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane.
I risultati  indicano che il gruppo di trattamento con Kivexa era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla base diriduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto la curva meno il basale (AAUCMB, -1,65 log10  copie/ml verso -1,83 log10  copie/ml  rispettivamente, 95 % CI -0,13, 0,38).
Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (50 % verso 47 %) e < 400 copie/ml (54 % verso57 %) erano simili in ciascun gruppo (popolazione ITT).
Tuttavia dal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza con uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono essere interpretati con cautela. Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima linea di terapia con unregime contenente abacavir 300 mg pi� lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime ditrattamento o a passare al regime contenente Kivexa pi� un PI o un NNRTI per 48 settimane.
I risultati mostrano che il gruppo contenente Kivexa ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir pi� lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (90 % e 85 % rispettivamente, 95 % CI -2,7, 13,5). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La compressa come associazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) ha mostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente.
Questo � stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza a dose singola crossover a tre braccia di FDC (a digiuno) verso 2 compresse di abacavir 300 mg pi� 2 compresse di lamivudina 150 mg (a digiuno) verso FDC somministrata con cibo ad alto contenuto di grassi, in volontari sani (n = 30).
Nella condizione a digiuno non c�� stata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento misurata come area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (Cmax) per ciascun componente.
Non � stato osservato alcun effetto clinicamente significativo correlato al cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno o a stomaco pieno.
Questi risultati indicano che FDC pu� essere assunta con o senza cibo.
Le propriet� farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito. Assorbimento Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale, dopo somministrazione orale.
La biodisponibilit� assoluta dell�abacavir e della lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti � di circa l�83% e l�80-85% rispettivamente.
Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) � di circa 1.5 ore e 1.0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente.
Dopo una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax � 4.26 g/ml (28%), la media (CV) della AUC∞ � 11.95 g.ora/ml (21%). A seguito della somministrazione orale in dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo steady-state della Cmax � 2.04 g/ml (26%) e la media (CV) dell�AUC24 � 8.87 g.ora/ml (21%). Distribuzione Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione � 0,8 e 1.3 l/kg rispettivamente.
Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche.
La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacit� di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%).
Ci� indica una bassa probabilit� di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche. I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale e raggiungono il liquido cerebrospinale.
Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra il 30 e il 44%.
I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che � di 0,08 g/ml o 0,26 M quando abacavir � somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno.
Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2.4 ore dalla somministrazione orale, � di circa il 12%.
Non � nota la reale entit� del passaggio nel liquido cerebrospinale n� la sua relazione con una eventuale efficacia clinica. Metabolismo Abacavir � principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato.
Le vie metaboliche principali nell�uomo sono rappresentate dall�alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5�-carbossilico e del 5�-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata.
Questi metaboliti sono escreti nelle urine. Il metabolismo della lamivudina � una via minore di eliminazione.
La lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata.
A causa del limitato metabolismo epatico (5.10 %) � bassa la probabilit� di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali. Eliminazione L�emivita media di abacavir � di circa 1,5 ore.
Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi � significativo accumulo di abacavir.
L�eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine.
I metaboliti e l�abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l�83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione � eliminata nelle feci. L�emivita di eliminazione osservata per la lamivudina � di 5.7 ore.
La clearance sistemica media � circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Gli studi nei pazienti con insufficienza renale mostrano che l�eliminazione della lamivudina � influenzata dalla disfunzione renale.
Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min � necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Farmacocinetica intracellulare In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell�emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state era di 20.6 ore rispetto alla media geometrica dell�emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2.6 ore.
Si prevedono cinetiche intracellulari simili dopo la somministrazione di abacavir 600 mg una volta al giorno.
Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno l�emivita finale intracellulare della lamivudina-TP era estesa a 16.19 ore, in confronto all�emivita plasmatica della lamivudina di 5.7 ore.
Questi dati supportano l�impiego di lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.
Inoltre, l�efficacia di questa associazione somministrata una volta al giorno, � stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedi Esperienza clinica). Popolazioni speciali Insufficienza epatica: non ci sono dati disponibili sull�impiego di Kivexa nei pazienti con insufficienza epatica.
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da abacavir e lamivudina da soli. Abacavir � metabolizzato principalmente dal fegato.
La farmacocinetica di abacavir � stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5.6) trattati con una singola dose di 600 mg.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell�emivita di eliminazione.
Non � possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della considerevole variabilit� dell�esposizione ad abacavir. I dati ottenuti dai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica. Insufficienza renale: i dati di farmacocinetica sono stati ottenuti separatamente per lamivudina e abacavir.
Abacavir � metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all�ultimo stadio � simile a quella dei pazienti con normale funzionalit� renale. Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta.
Si richiede una riduzione della dose nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di et� superiore a 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Ad eccezione di un test negativo nel ratto in vivo sul micronucleo non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione abacavir e lamivudina negli animali. Mutagenesi e cancerogenesi N� abacavir n� lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attivit� nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
Ci� � in accordo con la nota attivit� di altri analoghi nucleosidici.
I risultati di un test sul micronucleo nel ratto in vivo con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi. La lamivudina non ha mostrato alcuna attivit� genotossica negli studi in vivo a dosi che hanno indotto concentrazioni plasmatiche fino a 30-40 volte pi� alte delle concentrazioni plasmatiche previste in ambito clinico.
Abacavir ha dimostrato un basso potenziale di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate. Non � stato verificato il potenziale cancerogeno di un�associazione di abacavir e lamivudina.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.
Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell�incidenza di tumori maligni e benigni.
I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine. La maggior parte di questi tumori si verificava alle pi� alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto.
L�eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo.
L�esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3.7 volte l�esposizione sistemica nell�uomo durante la terapia.
Bench� il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell�uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell�uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico. Tossicit� a dosi ripetute Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
La rilevanza clinica di questa osservazione � sconosciuta.
Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico.
Inoltre non � stata osservata nell�uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione del metabolismo di altri farmaci metabolizzati a livello epatico. A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, � stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto.
Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l�esposizione sistemica attesa nell�uomo.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non � stata determinata. Tossicit� riproduttiva Negli studi di tossicit� riproduttiva negli animali, la lamivudina e l�abacavir hanno mostrato di attraversare la placenta. La lamivudina non si � dimostrata teratogena negli studi animali ma veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell�uomo.
Un effetto simile non � stato visto nei ratti, anche per esposizioni sistemiche molto alte. Abacavir ha dimostrato tossicit� nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.
Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e un incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti.
A causa di questa tossicit� embrio-fetale, non pu� essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir. Uno studio di fertilit� nel ratto ha mostrato che abacavir e lamivudina non avevano effetto sulla fertilit� maschile e femminile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: magnesio stearato cellulosa microcristallina sodio amido glicolato Rivestimento: Opadry Orange YS-1.13065.A contenente: ipromellosa titanio biossido (E171) macrogol 400 polisorbato 80 colorante giallo tramonto (E110)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

30 compresse in confezioni contenenti blister bianco opachi (PVC/PVDC/alluminio) e flaconi bianchi (HDPE) muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/298/001.002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17 Dicembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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