KaletraLIQ
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Kaletra soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni 5 ml di Kaletra soluzione orale contengono 400 mg di lopinavir co-formulato con 100 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale.La soluzione � di un leggero color giallo oro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Kaletra � indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di et� superiore ai due anni con infezione HIV-1.La maggior parte dell� esperienza con Kaletra deriva dall�uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale.I dati ottenuti in pazienti pluri-trattati con inibitori della proteasi sono limitati.Esistono dati limitati circa la terapia di salvataggio di pazienti in fallimento con la terapia di Kaletra.La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l�uso e 5.1 Propriet� farmacodinamiche).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.Uso negli adulti e negli adolescenti: Il dosaggio consigliato di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti.Uso pediatrico (2 anni di età o superiore) : il dosaggio raccomandato di Kaletra è di 230/57.5 mg/m2 due volte al giorno da assumersi con i pasti, fino a un massimo di 400/100 mg due volte al giorno.
Il dosaggio di 230/57.5 mg/m2 può essere insufficiente quando somministrato in associazione con nevirapina o efavirenz. Per questi pazienti si può considerare un aumento della dose di Kaletra fino a 300/75 mg/m2.
La dose deve essere somministrata usando una siringa-dosatore orale calibrata.
Schema di Dosaggio Pediatrico

Superficie Corporea*(m2) Dose due volte al giorno 230/57.5 mg/m2
0.25 0.7 ml (57.5/14.4 mg)
0.50 1.4 ml (115/28.8 mg)
0.75 2.2 ml (172.5/43.1 mg)
1.00 2.9 ml (230/57.5 mg)
1.25 3.6 ml (287.5/71.9 mg)
1.5 4.3 ml (345/86.3 mg)
1.75 5 ml (402.5/100.6 mg)
* la superficie corporea viene calcolata con la seguente equazione:SC (m2) = Ö (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)Bambini di età inferiore ai 2 anni: Non si raccomanda l’uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni a causa dei limitati dati di sicurezza ed efficacia.I pazienti pediatrici dovrebbero passare da Kaletra soluzione orale alle capsule molli non appena siano in grado di deglutire la formulazione in capsule (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso).Insufficienza epatica: Kaletra va usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica.
Kaletra non va usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere .par.
4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).Insufficienza renale: I pazienti con insufficienza renale non necessitano di un aggiustamento del dosaggio.
Si deve usare cautela quando si somministra Kaletra a pazienti con grave insufficienza renale (vedere par.
4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Kaletra � controindicato in pazienti con accertata ipersensibilit� al lopinavir, ritonavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Pazienti con grave insufficienza epatica.Kaletra � una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A4.Kaletra non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A4 per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti collaterali.
Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (p.
es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).Inoltre Kaletra inibiscein vitro il citocromo CYP2D6 ma con una intensit� minore del CYP3A4.
La rilevanza clinica di questa inibizione non � stata studiata.In assenza di ulteriori conoscenze, Kaletra non deve essere somministrato con farmaci che sono altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate con effetti collaterali gravi e/o pericolosi per la vita.Questi farmaci includono flecanide e propafenone (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Preparazioni di erboristeria contenenti l�erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l�assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione).Kaletra soluzione orale � controindicato in bambini di et� inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram p metronidazole a causa del possibile rischio di tossicit� dell�eccipienti glicole propilenico (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso).La rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra poich� la co-somministrazione pu� causare gravi diminuzioni delle concentrazioni del lopinavir che possono dare luogo a significative riduzioni dell�effetto terapeutico del lopinavir (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Pazienti con condizioni coesistenti Lopinavir e ritonavir sono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica, e pazienti con insufficienza epatica possono quindi presentare aumenti delle concentrazioni plasmatiche.
Non ci sono dati clinici specifici di questi pazienti e quindi non possono essere indicate delle specifiche raccomandazioni del dosaggio (vedere par.
4.3 Controindicazioni).Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir � trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale.
Poich� lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l�emodialisi o la dialisi peritoneale � improbabile.I pazienti con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere maggiormente a rischio di incremento dei livelli di transaminasi, pertanto, la somministrazione di Kaletra va effettuata con cautela.Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti si � reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati � stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
� stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d� azione.
I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilit� di un aumento di tali episodi emorragici.Aumento dei livelli lipidici Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte rilevanti, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi.
Prima dell�inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia.
Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche.
Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (Per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della reduttasi HMG-CoA, vedere anche par.
4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione).Pancreatite Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite.
Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti.
Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.Una pancreatite deve essere presa in cosiderazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalit� nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell�amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite.
Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c�� una diagnosi di pancreatite (vedere par.
4.8 Effetti indesiderati).Iperglicemia Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi.
In alcuni di questi l�iperglicemia � stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, � associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo.
Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.
L�esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.
Si deve prestare attenzione alla misurazione dei lipidi serici e della glicemia.
I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti (vedere par.
4.8 Effetti indesiderati).Interazioni con altri farmaciKaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A4, ed in misura minore del CYP2D6.Kaletra pu� aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, e pu� verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati dal CYP2D6.
Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli collaterali (vedere par.
4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Si deve usare particolare cautela quando si prescrive sildenafil a pazienti in terapia con Kaletra.
La contemporanea somministrazione di Kaletra e sildenafil pu� provocare un sensibile aumento delle concentrazioni di sildenafil che possono dare un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil quali ipotensione, sincope, disturbi della vista ed erezione prolungata (vedere par.
4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA, quali simvastatina e lovastatina, da un punto di vista metabolico sono altamente dipendenti dal CYP3A4, cosicch� l�uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non � consigliabile per l�aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi.
Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra � usato in concomitanza con atorvastatina o cerivastatina che sono metabolizzati in misura minore dal CYP3A4.
Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, � consigliato l�uso di pravastatina o fluvastatina (vedere par.
4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell�intervallo PR come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina.
Inoltre Kaletra pu� aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo pu� dare luogo ad un aumento dei loro effetti collaterali cardiaci.
Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere par.
4.8 Effetti indesiderati e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).E� sconsigliata la contemporanea somministrazione di rifampicina e Kaletra perch� ci� pu� provocare una consistente diminuzione delle concentrazioni di lopinavir che pu� dare luogo a significative riduzioni dell�effetto terapeutico dello stesso (vedere par.
4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Contraccettivi orali: Poich� i livelli di etinil estradiolo possono diminuire, si devono usare misure contraccettive alternative o aggiuntive quando sono somministrati contemporaneamente contraccettivi orali a base di estrogeni (vedere par.
4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).Altro I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacit� di metabolizzare il glicole propilenico (p.
es.
quelli di origine asiatica), devono essere monitorizzati per le reazioni avverse correlate in modo particolare alla tossicit� del glicole propilenico (p.
Es.
convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarit�, acidosi lattica, tossicit� renale, emolisi) (vedere par.
4.3 Controindicazioni).Kaletra non � una cura per l�infezione da HIV o l�AIDS.
Non riduce il rischio di transmissione dell�HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna.
Devono essere prese appropriate precauzioni.Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l�AIDS.Ci sono dati limitati sul salvataggio di pazienti che non rispondono alla terapia con Kaletra.Ci sono studi in corso per stabilire l�utilit� di un potenziale regime di salvataggio (p.es.
amprenavir o saquinavir).Ci sono attualmente dati limitati sull�uso del Kaletra in pazienti con esperienza pregressa di inibitori della proteasi.Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcool (42 % v/v) che � potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali cos� come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini.
Pu� modificare o aumentare gli effetti di altri farmaci.
Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondoil dosaggio raccomandato.
Questo pu� essere dannoso per l�intolleranza ereditaria al fruttosio.
Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose.
Solo ad alti dosaggi, pu� causare emicrania e disturbi gastrointestinali.
Inoltre, l�olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono cuasare ad alti dosaggi disturbi gastrointestinali.Devono usare cautela pazienti in dieta a basso contenuto di potassio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A4in vitro.La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A4 pu� produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell�altro farmaco che pu� aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e collaterali.
Kaletrain vitro inibisce il CYP2D6, ma in misura minore del CYP3A4.
La rilevanza clinica di questo effetto non � stata indagata.
Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere par.
4.3 Controindicazioni).Kaletra ha mostratoin vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e dalla glucuronidazione.
Questo pu� risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell�efficacia dei farmaci co-somministrati.I farmaci che sono controindicati per la gravit� e l�ampiezza degli effetti collaterali sono elencati nella par.
4.3 Controindicazioni.Agenti Antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs):Stavudina e Lamivudina: non si sono osservati, in studi clinici, cambiamenti nella farmacocinetica del lopinavir quando il Kaletra � stato somministrato da solo o in associazione con la stavudina e la lamivudina.Didanosina: si consiglia la somministrazione di didanosina a stomaco vuoto; di conseguenza, la didanosina va somministrata un�ora prima o due ore dopo il Kaletra (assunto ai pasti).
Le formulazioni gastroresistenti di didanosina devono essere somministrate almeno 2 ore dopo il pasto.Zidovudina e Abacavir: Kaletra induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e abacavir.
Il potenziale clinico di questa interazione non � noto.Inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NNRTIs):Nevirapina: volontari sani durante la contemporanea somministrazione di nevirapina e Kaletra non hanno mostrato variazioni nel profilo farmacocinetico del lopinavir.
I risultati di uno studio su pazienti pediatrici HIV-positivi hanno evidenziato una diminuzione nelle concentrazioni di lopinavir durante la somministrazione concomitante di nevirapina.
Gli effetti della nevirapina negli adulti HIV-positivi sono essenzialmente simili a quelli nei pazienti pediatrici e le concentrazioni di lopinavir possono diminuire.
La rilevanza clinica dell�interazione farmacocinetica non � nota.
Non si pu� formulare alcuna raccomandazione formale circa l�aggiustamento posologico, quando Kaletra � usato in associazione a nevirapina.
Tuttavia, sulla base dell�esperienza clinica, si pu� considerare l�aumento della dose di Kaletra fino a 533/133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente con nevirapina, particolarmente per pazienti in cui � verosimile una ridotta sensibilit� al lopinavir.Efavirenz: in associazione con efavirenz e due inibitori della transcrittasi inversa in soggetti con esperienza multipla di inibitori della proteasi, aumentando le dosi di Kaletra del 33.3 % da 400/100 mg (5 ml) due volte al giorno a 533/133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno si sono avute concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle storicamente ottenute con dosi di Kaletra pari a 400/100 mg (5 ml) due volte al giorno.L�aumento del dosaggio di Kaletra da 400/100 mg (5 ml) due volte al giorno a 533/133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno deve essere considerato quando somministrato contemporaneamente a efavirenz.Si deve usare cautela perch� questo aggiustamento del dosaggio potrebbe essere insufficiente in alcuni pazienti.Inibitori della Proteasi (PIs):Kaletra induce un aumento delle concentrazioni degli inibitori della proteasi, quali amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir.
I dati di farmacocinetica ottenuti in volontari sani trattati con una dose singola di indinavir e saquinavir, dopo almeno 10 giorni di trattamento con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno, sono stati confrontati con i dati storici ottenuti in pazienti affetti da HIV.Data la limitatezza dello studio non � possibile dare delle indicazioni definitive sul dosaggio.Tuttavia, considerando questi confronti, amprenavir 750 mg due volte al giorno, indinavir 600 mg due volte al giorno e saquinavir 800 mg due volte al giorno, quando somministrati contemporaneamente a Kaletra 400/100 mg due volte al giorno, producono una AUC simile ed una pi� elevata Cmin relativa ai loro rispettivi dosaggi clinici.
Quando co-somministrato con una dose aggiuntiva di 100 mg di ritonavir due volte al giorno, l�AUC del lopinavir aumenta del 33 % ed il Cmin aumenta del 64 % se confrontato con Kaletra 400/100 mg (5 ml) due volte al giorno.
Non sono state stabilite appropriate dosi di inibitori della proteasi in combinazione con Kaletra relativamente alla sicurezza ed efficacia.Altri farmaci:Antiaritmici: (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate quando vengono somministrati in associazione con Kaletra.
Si deve prestare attenzione e si raccomanda, ove disponibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche.Anticoagulanti: Le concentrazioni di warfarin possono subire variazioni se la sostanza viene somministrata in associazione con il Kaletra.
Si consiglia di monitorare l�INR (Rapporto internazionale unificato).Anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducono il CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di lopinavir.Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall�uso concomitante di Kaletra.Disulfiram, metronidazolo: Kaletra soluzione orale contiene alcool e pu� provocare reazioni disulfiram-simili quando somministrato contemporaneamente con disulfiram o altri farmaci che inducono questo effetto.Inibitori della riduttasi HMG-CoA: Gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo � altamente dipendente dal CYP3A4�, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra.Dal momento che l�aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci pu� causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra.Il metabolismo di atorvastatina e cerivastatina � dipendente in misura minore dal CYP3A4.Quando atorvastatina � stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si � verificato un aumento medio di 4,7 volte e 5,9 volte rispettivamente nel Cmax e nell�AUC dell�atorvastatina.Se usate in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili sia di atorvastatina che di cerivastatina.Uno studio di interazione con Kaletra e pravastatina non ha rivelato interazioni clinicamente significative.Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra.
Se fosse necessaria una terapia con inibitori della riduttasi HMG-CoA, � consigliato l�uso di pravastatina o fluvastatina.Dexametasone: pu� influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir.Sildenafil: La contemporanea somministrazione di sildenafil 100 mg in dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno, ha mostrato alla stato stazionario un incremento del 1000% dell�AUC plasmatica del sildenafil.
Sulla base di questi dati si sconsiglia la contemporanea somministrazione di sildenafil e Kaletra, e in nessun caso la dose iniziale di sildenafil deve essere superiore ai 25 mg entro le 48 ore successive (v.
par.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso).Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus: � probabile che le concentrazioni aumentino in caso di somministrazione contemporanea con il Kaletra.
Si consiglia un monitoraggio pi� frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi prodotti.Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra.
Si sconsigliano dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/die).Claritromicina: Si presumono moderati aumenti della AUC della claritromicina quando somministrata contemporaneamente al Kaletra.
Si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con compromissione renale o epatica (vedere per.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso).Metadone: E� stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone.
Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche del metadone.Contraccettivi orali: poich� la somministrazione contemporanea di Kaletra con un contraccettivo orale pu� determinare una riduzione dei livelli di etinilestradiolo, si consigliano misure contraccettive alternative o supplementari.Rifabutina: Quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, il Cmax e l�AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte.
Sulla base di questi dati, si consiglia una riduzione del 75 % della dose di rifabutina (p.
es.
150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) se somministrata contemporaneamente a Kaletra.
Possono essere necessarie ulteriori riduzioni.Rifampicina: a causa di importanti a diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir, rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra (v.
par.
4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l�uso).Erba di San Giovanni: L�uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) pu� ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir.
Quest�effetto � dovuto ad una induzione da parte dell�erba di San Giovanni sugli enzimi che metabolizzano il farmaco.
Le preparazioni di erboristeria contenenti l�erba di Sn Giovanni non devono pertanto essere associate con lopinavir e ritonavir.
Se un paziente sta gi� assumendo l�erba di San Giovanni, deve interromperne l�assunzione e se possibile, effettuare un controllo dela carica virale.
I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l�erba di San Giovanni.
Pu� essere necessario un aggiustamento del dosaggio di lopinavir e ritonavir.
L�effetto induttivo pu� persistere per almeno 2 settimane dopo l�interruzione del trattamento con l�erba di San Giovanni (v.
par.
4.3 Controindicazioni).In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative fra Kaletra e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati sull�uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza.
Studi in animali hanno dimostrato tossicit� nella riproduzione (vedere par.
5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Non � noto il potenziale rischio per la specie umana.
Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.Studi sui ratti rivelano che il lopinavir � escreto nel latte.
Non � noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano.
Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchine.Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42 % v/v di alcool.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La sicurezza di Kaletra � stata valutata in studi clinici di fase II/III, su un totale di 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno.
In alcuni studi Kaletra � stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.Il pi� comune effetto collaterale associato a Kaletra � stata la diarrea ed era generalmente di gravit� da lieve a moderata.
La sospensione della terapia si � avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti gi� trattati) in un periodo di 48 settimane.E� importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia.
Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell�intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici).PAZIENZI ADULTI:Reazioni avverse Sono state riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relazione con il Kaletra.
Segnalazioni di diarrea sono state molto frequenti (>1/10); episodi frequenti segnalati (>1/100 ma <1/10) includevano nausea, vomito, dolore addominale, astenia, cefalea, rash, acne, sudorazione, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali ed insonnia.
Gli eventi infrequenti (>1/1000 ma <1/100) sono elencati di seguito per sistema corporeo:Sistema ematico e linfatico: anemia, leucopenia, e linfoadenopatia.Sistema endocrino: Sindrome di Cushing, diabete mellito e ipotiroidismo.Alterazioni metaboliche e nutrizionali: avitaminosi, disidratazione, edema, diminuzione della tolleranza al glucosio, acidosi lattica, obesit�, edema periferico, aumento e perdita di peso.Sistema nervoso: incubi, agitazione, amnesia, ansia, atassia, confusione, depressione, vertigini, discinesia, instabilit� emotiva, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, diminuzione della libido, nervosismo, neuropatia, parestesia, neurite periferica, sonnolenza, pensieri sconnessi e tremore.Sistema sensoriale: visione anomala, alterazioni oculari, otite media, alterazione del gusto, e tinnito.Apparato cardiovascolare: ipertensione, palpitazione, tromboflebite, vasculite e vene varicose.Apparato respiratorio: bronchite, dispnea, edema polmonare, rinite e sinusite.Apparato digerente: Aumento dell�addome, feci anormali, anoressia, colecistite, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, aumento dell�appetito, ulcera buccale, pancreatite (per la pancreatite ed i lipidi vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso), scialoadenite, stomatite, e stomatite ulcerativa.Cute e annessi: alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, foruncolosi, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, tumore cutaneo benigno, decolorazione e ulcera cutanea.Apparato muscolo-scheletrico: artralgia, artrosi e mialgia.Apparato urogenitale: eiaculazione anormale, ingrossamento del seno, ginecomastia, ipogonadismo, calcoli renali, anomalie urinarie.Altro: dolore alla schiena, infezioni batteriche, dolore al petto, dolore sottosternale, brividi, cisti, edema del viso, febbre, sindrome influenzale, emicrania, malessere, dolore e infezione virale.Parametri di laboratorio:Le anormalit� cliniche di laboratorio significative (Grado 3 o 4) registrate in pazienti adulti trattati comprendono segnalazioni molto frequenti di aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale ed aumento della GGT.
Sono stati segnalati frequentemente aumento del glucosio, dell�amilasi, della SGOT/AST e della SGPT/ALT (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso: pancreatiti e lipidi).PAZIENTI PEDIATRICIIn bambini di et� 2 anni o superiore, la natura del profilo di sicurezza � simile a quella riscontrata negli adulti.Il rash cutaneo � stato riportato molto frequentemente (>1/100 ma <1/10) come effetto clinico legato alla somministrazione del farmaco ed � stato di intensit� moderata o grave in pazienti pediatrici sottoposti a una terapia che includeva il Kaletra in un periodo di 48 settimane.
Altri episodi frequentemente segnalati includevano: reazione allergica, costipazione, pelle secca, febbre, epatomegalia, pancreatite, alterazione del gusto, infezione virale e vomito.Anomalie significative a livello clinico (Grado 3 o 4) negli esami di laboratorio frequentemente riportate in pazienti pediatrici comprendono aumento del sodio, del potassio, del calcio, aumento della bilirubina, aumento nei valori delle SGPT/ALT, aumento dei valori di SGOT/AST, innalzamento dei livelli totali di colesterolo, dei trigliceridi, innalzamento dell�amilasi, aumento dgli acidi urici, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione dei livelli di sodio, di potassio, di calcio, diminuzione dell�emoglobina, della conta delle piastrine e dei neutrofili.La terapia con inibitori della proteasi, specialmente in associazione a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi.La terapia antiretrovirale in associazione, inclusi regimi contenenti un inibitore della proteasi, ha dato luogo in alcuni pazienti a una ridistribuzione del grasso corporeo.Gli inibitori dela proteasi sono anche associati ad anomalie metaboliche come ipertriliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all�insulina ed iperglicemia.L�esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni vitali e la distribuzione del grasso corporeo.Va considerato il controllo dei lipidi sierici e della glicemia.
Il meccanismo di questi eventi e le loro conseguenze a lungo termine, quali aumento del rischio cardiovascolare, sono attualmente sconosciuti (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

A tutt�oggi, l'esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell�uomo � limitata.Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l�emesi e la diarrea/evacuazione anormale.I segni di tossicita� osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attivit�, atassia, pallore, disidratazione e tremori.Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra.
Il trattamento consister� in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l�osservazione dello stato clinico del paziente.
Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poich� Kaletra � fortemente legato alle proteine plasmatiche, � improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico.
Codice ATC: J05AE06Meccanismo d�azione: il lopinavir determina l�azione antivirale del Kaletra.
Il lopinavir � un inibitore della proteasi dell�HIV-1 e HIV-2.
L�inibizione della proteasi dell�HIV rende l�enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.Attivit� antiviralein vitro: l�attivit� antiviralein vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio � stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.In assenza di siero umano, la EC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 � stata di 19 nM.
In assenza e presenza del 50% di siero umano, la EC50 media di lopinavir contro l�HIV-1IIIB nelle cellule MT4 � stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM.
In assenza di siero umano, la EC50� media del lopinavir � di 6.5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.Resistenza Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilit� ridotta al lopinavirin vitro.
Il virus � stato postoin vitro con il lopinavir e con il lopinavir pi� ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra.
L�analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir.
In conclusione, la caratterizzazionein vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilit� al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilit� al ritonavir o all�indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilit� all�amprenavir, saquinavir e nelfinavir.Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilit� fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.
E� stata valutata l�attivit� antiviralein vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o pi� inibitori della proteasi.In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell�HIV che seguono, sono state associate con la sensibilit� ridotta al lopinavirin vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M.
La EC50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0-3, 4-5, 6-7 e 8-10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate � stata rispettivamente di 0.8, 2.7 13.5 e 44.0 volte pi� alta rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio di HIV.
I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di >20 volte nella sensibilit� al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 pi� 82 e/o 84.
Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90.Attivit� antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi.
La rilevanza clinica della ridotta sensibilit� al lopinavir in vitro � stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base.
I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi.
La EC50 del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0.6 a 96 volte in pi� rispetto all�EC50 attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV.
Dopo 484 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l�RNA virale osservato � stato rispettivamente di � 400 copie/ml nel 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dei pazienti con <10 volte, 10 a 40 volte, e >40 volte di sensibilit� ridotta al lopinavir ai livelli di base.
Inoltre, la risposta virologica osservata � stata del 91% (21/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) nei pazienti con mutazioni 0-5, 6-7, e 8-10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell�HIV associata alla sensibilit� ridotta al lopinavirin vitro.
Poich� questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato pu� essere attribuito all�attivit� antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.Selezione della resistenza virale durante la terapia con Kaletra.
In studi di fase II, su 227 pazienti naive e gi� trattati con inibitoridella proteasi, i ceppi di quattro pazienti con carica virale quantificabile (> 400 copie/ml) successivi al trattamento con Kaletra per � 12 settimane hanno mostrato un�evidente riduzione della sensibilit� al lopinavir rispetto ai ceppi di riferimento basali.
La EC50 media del lopinavir contro i quattro ceppi di base � stata pi� elevata di 2.8 volte (range: 0.7 � 5.2 volte) rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio HIV e ciascuno dei quattro ceppi di base conteneva quattro o pi� mutazioni nella proteasi dell�HIV associata alla resistenza a PIs.
Dopo il trattamento dei quattro pazienti con Kaletra la EC50 media del lopinavir � aumentata di 55 volte (range: 9.4 � 99 volte) rispetto al tipo selvaggio di HIV, e sono state osservate 2 �3 mutazioni supplementari negli aminoacidi 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/o 82.Resistenza crociata con altri antiretroviraliIn questa fase di sviluppo non sono disponibili molte informazioni sulla resistenza crociata dei virus selezionati durante la terapia con Kaletra.
Ceppi isolati in quattro pazienti precedentemente trattati con uno o pi� inibitori della proteasi che avevano sviluppato un aumento della resistenza fenotipica a lopinavir durante la terapia con Kaletra, sono rimasti resistenti o hanno sviluppato una resistenza crociata al ritonavir, indinavir e nelfinavir.Tutti i virus di rebound sono rimasti completamente sensibili o hanno dimostrato una modesta riduzione della sensibilit� all�amprenavir (fino a 8.6 volte rispetto ai 99 di resistenza al lopinavir).
I ceppi provenienti da due di questi pazienti non sottoposti a trattamento con saquinavir hanno dimostrato una completa sensibilit� al saquinavir.Dati clinici farmacodinamiciGli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e i livelli di HIV nell�RNA, sono stati valutati in uno studio controllato della durata di 24 settimane e in studi supplementari della durata di 72 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.Uso negli adulti:Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale Lo studio M98-863 � uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) pi� inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa.All�analisi �intent to treat�, dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti a 48 settimane con l�RNA virale pari a < 400 copie/ml nel gruppo trattato con Kaletra � stata del 75% e del 63% nel gruppo nelfinavir.
La conta media di CD4 basale � stata di 259 cellule/mm3 (range: da 2 a 949 cellule/mm3) la base media di RNA virale nel plasma � stata di 4.9 log10 copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log10 copie/ml).Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti nel gruppo sottoposto a Kaletra con valori di RNA plasmatici pari a < 50 copie/ml � stato del 67 % e del 52 % nel gruppo nelfinavir.
L�aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 � stato di 207 cellule/mm3 nel gruppo trattato con Kaletra e di 195 cellule/mm3 nel gruppo nelfinavir.
Dopo 48 settimane di terapia, l�RNA virale in una proporzione, statisticamente e significativamente maggiore, di pazienti sottoposti a Kaletra era <50 copie/mL rispetto al gruppo nelfinavir.La prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con lamivudina e stavudina) � stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 72 settimane.Pazienti trattati con una precedente terapia antiretroviraleLo studio M97-765 � uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), pi� nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.La conta media di CD4 basale � stata di 349 cellule/ mm3 (range: da 72 a 807 cellule/ mm3) la base media di RNA virale nel plasma � stata di 4.0 log10 copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log10 copie/ml).Con l�intenzione di analizzare dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione a 24 settimane di pazienti con RNA virale con un valore <400 (<50) copie/ml � stato del 75 % (58 %) e l�aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 � stato di 174 cellule/mm3 per i 36 pazienti trattati con dosi di 400/100 mg di Kaletra.Lo studio M98-957 � uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giorno), pi� efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa.
Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg.La conta media di CD4 basale � stata di 220 cellule/ mm3 (range: da 13 a 1030 celule/ mm3).Con analisi di tipo intent to treat di entrambi i gruppi combinati (n="5"7), dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti con valori di RNA plasmatici pari a <400 copie/ml a 48 settimane � stata del 65 % e l�aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 � stato di 94 cellule/mm3.Uso pediatrico:Lo studio M98-940 � uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44 %) e gi� trattati (56 %).
Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57.5 mg di ritonavir per m2, o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m2.I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa.
I pazienti gi� trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due.La sicurezza, l�efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m2.I pazienti reclutati avevano un�et� media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di et� inferiore a 2 anni e 6 pazienti di et� inferiore a 1 anno.La conta media di CD4 basale � stata di 838 cellule/ mm3 e la base media di RNA virale nel plasma � stata di 4.7 log10 copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log10 copie/ml).Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti con RNA virale con un valore <400 (<50) copie/ml � stata dell�84 % per i pazienti naive e del 75% per i pazienti antiretrovirali gi� trattati e l�aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 � stato rispettivamente di 404 e 284 cellule/mm3.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi.
Il lopinavir �, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A4.
Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte pi� elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV.
I livelli plasmatici del ritonavir sono pi� bassi del 7 % di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir.L�EC50 antivirale del lopinavirin vitro � di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir.
Di conseguenza, l�attivit� antivirale del Kaletra � da attribuire al lopinavir.Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 3 o 4 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (Cmax) di lopinavir � DS pari a 9.6 � 4.4 mg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione.
Lo stato stazionario medio alle concentrazioni pi� basse prima della dose del mattino � stato di 5.5 � 4.0 mg/ml.
L�AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore � stata in media di 82.8 � 44.5 mg h/ml.
Non � stata stabilita la biodisponibilit� assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.Effetti del cibo sull�assorbimento orale: Le capsule molli e la soluzione di Kaletra hanno dimostrato essere bioequivalenti non a digiuno (pasto con moderato consumo di grassi).
La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato (500-682 kcal,22.7-25.1 % dai grassi) � stata associata a un aumento medio del 48 % e del 23 % rispettivamente nell�AUC e nella Cmax del lopinavir, in relazione al digiuno.Nella soluzione orale, gli aumenti corrispondenti nella AUC e nella Cmax del lopinavir sono stati rispettivamente dell�80 % e del 54 %.
La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55.8 % di grasso) ha determinato un incremento nell�AUC e nella Cmax del lopinavir rispettivamente del 96 % e 43 % per quanto riguarda le capsule molli e del 130 % e56 % per la soluzione orale.Al fine di potenziare la biodisponibilit� e ridurre al minimo la variabilit�, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti.Distribuzione: Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 �99 % alle proteine sieriche.
Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all�albumina, comunque ha una maggiore affinit� per la AAG.
Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed � simile fra pazienti sani e HIV positivi.
Metabolismo: Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo.
� stato osservato che il lopinavir � ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall�isoenzima CYP3A4.
Il ritonavir � un potente inibitore del CYP3A4 che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso.
Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l�89 % della radioattivit� plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg � dovuta al farmaco progenitore.
Nell�uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attivit� antivirale, ma comprendono solo minute quantit� di radioattivit� plasmaticaIl ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell�induzione del proprio metabolismo, cos� come probabilmente l�induzione del metabolismo del lopinavir.
Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.Eliminazione: Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato C14r, circa il 10.4 � 2.3% e il 82.6 �2.5% della dose somministrata di lopinavir marcato C14 pu� essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci.Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2.2 % e il 19.8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci.Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreto immodificato nelle urine.L�emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore � stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir � di 6/7 l/h.Categorie particolariPediatria: Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di et� inferiore ai 2 anni.La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno e 230/57.5 mg/m2 due volte al giorno � stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un�et� compresa fra i 6 mesi e i 12 anni.
L�AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la Cmax, e la Cmin sono state rispettivamente 72.6 �31.1 mg h/ml, 8.2 �2.9 mg/ml e 3.4 �2.1 mg/ml, dopo la somministrazione di 230/57.5 mg/m2 di Kaletra due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85.8 �36.9 mg h/ml, 10.0 �3.3 mg/ml e 3.6 � 3.5 mg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n=12).Lo schema terapeutico da 230/57.5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.
Le capsule molli e la soluzione orale di Kaletra sono bioequivalenti in condizioni di digiuno.Genere, razza, et�: La farmacocinetica del Kaletra non � stata studiata nei pazienti anziani.
Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all�et� o al sesso nei pazienti adulti.
Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.Insufficienza renale: La farmacocinetica del Kaletra non � stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poich� la clearance renale del lopinavir � trascurabile, non � prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.Insufficienza epatica: Kaletra � metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato.
Il Kaletra non � stato studiato in pazienti con insufficienza epatica (v.
par.
4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie.
Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale.
Mentre l�esposizione che ha determinato questi cambiamenti � paragonabile o inferiore all�esposizione clinica nell�uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata.
Una lieve degenerazione renale tubulare � stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell�esposizione umana consigliata; il rene non � stato interessato negli studi su ratti e cani.
La riduzione della tiroxina sierica ha portato all�aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti.
Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani.
La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani.
Nei ratti, ma non in altre specie, si � verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi.
Il colesterolo sierico si � innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si � innalzato solo nei topi.In cani sono state osservate onde U prominenti nell�elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia.
Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.
In ogni modo, queste osservazioni non possono escludere qualsiasi potenziale effetto cardiaco del farmaco negli uomini (vedere par.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l�uso e 4.8 Effetti indesiderati).A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicit� fetale (aborto, diminuzione della vitalit� fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicit� di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).L�esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e lo sviluppo � stata inferiore all�esposizione considerata terapeutica per l�uomo.Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicit� negli animali non sono stati completati.Non � stata dimostrata mutagenicit� o clastogenicit� dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di testin vitro edin vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S.
typhimurium ed E.
coli , il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

La soluzione orale contiene:alcool (42 % v/v),sciroppo di fruttosio,propilenglicole,acqua depurata,glicerolo,polivinilpirrolidone,aroma 110 (composto da monoammonio glicirizzinato e glicerolo),aroma alla vaniglia (contenente acido p-idrossibenzoico, p-idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropo, etilvanillina),olio di ricino poliossile 40 idrogenato,aroma allo zucchero filato (contenente etil malto, etilvanillina, acetone.
Diidrocumarina, glicole propilenico),acesulfame potassio,saccarina sodica,sodio cloruro,essenza di menta piperita,sodio citrato,acido citrico,mentolo.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare la soluzione orale di Kaletra ad una temperatura compresa tra +2�-+8�C (in frigorifero).
Conservazione durante l�uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25�C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane).E� consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.Evitare l'esposizione al calore eccessivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple.
Ogni confezione contiene 5 flaconi da 60 ml (300 ml).
La confezione contiene anche 5 siringhe da 5 ml con una scala graduata di 0,1 ml da 0 a 5 ml (400/100 mg).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Abbott Laboratories LimitedQueenboroughKent ME11 5ELRegno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/172/003 5 flaconi da 60 mL AIC n.
035187032/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 MARZO 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

MAGGIO 2002

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]