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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

LEPONEX 25 - LEPONEX 100

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa 25 mg e 100 mg contiene:

Principio attivo:clozapina 25 - 100 mg.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Il trattamento con Leponex è indicato esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici.

Lanon-risposta viene definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due neurolettici, prescritti per un periodo di tempo sufficientemente lungo.

Perintolleranza si intende l'impossibilità di acquisire un adeguato beneficio con i neurolettici classici a causa della comparsa di effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Prima di iniziare il trattamento con Leponex deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi ed un esame della formula leucocitaria per assicurarsi che ricevano il farmaco solo pazienti con normale quadro leucocitario .

Il dosaggio di Leponex deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente dovrebbe essere usata la dose minima efficace. Il cauto incremento dei dosaggi e la suddivisione della dose giornaliera in due somministrazioni sono necessari per ridurre il rischio di ipotensione, convulsioni e sedazione.

Sono raccomandati i seguenti dosaggi:

Dose iniziale: il primo giorno mezza o una compressa da 25 mg una o due volte; il secondo giorno una o due compresse da 25 mg. Se ben tollerato, il dosaggio può essere aumentato gradualmente di 25-50 mg al dì fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 14-21 giorni. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, ad intervalli settimanali.

Range terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicotico si ottiene con 300-450 mg/die in 2 dosi frazionate. Alcuni pazienti possono richiedere dosi sino a 600 mg/die. La dose quotidiana complessiva può essere suddivisa irregolarmente, privilegiando la somministrazione serale.

Dose massima: alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori per ottenere il massimo beneficio terapeutico: in questo caso sono ammessi incrementi estremamente cauti (non oltre i 100 mg per incremento) fino alla dose massima di 900 mg/die. Occorre tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati, in particolare di convulsioni, cresce per dosi superiori a 450 mg/die.

Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo vantaggio terapeutico molti pazienti possono essere efficacemente mantenuti con dosaggi inferiori. Si raccomanda una cauta riduzione di dosaggio fino alla dose minima efficace. Il trattamento dovrebbe essere mantenuto per almeno 6 mesi. A causa del rischio di effetti indesiderati associati con l'uso di clozapina i pazienti dovrebbero essere periodicamente esaminati per valutare la necessità di una terapia di mantenimento. Se la dose quotidiana non supera i 200 mg si può fare ricorso ad una singola somministrazione serale.

Termine della terapia: nel caso in cui si decida di sospendere Leponex, si raccomanda una graduale riduzione della dose nell'arco di 1-2 settimane. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente andrà seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa dei sintomi psicotici.

Reintroduzione della terapia: in caso di interruzione della terapia con Leponex per più di 2 giorni devono essere considerate le posologie e modalità di somministrazione come per un paziente "de novo", con la possibilità di raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi, se Leponex risulta ben tollerato.

Passaggio da un neurolettico classico a Leponex: di norma Leponex non deve essere impiegato in combinazione con neurolettici classici. Quando la terapia con Leponex deve essere iniziata in un paziente già in trattamento neurolettico orale, si raccomanda che quest'ultimo venga prima gradualmente sospeso nell'arco di una settimana circa. Il trattamento con Leponex può essere iniziato dopo almeno 24 ore dalla completa sospensione del precedente neurolettico.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità verso i componenti.Pazienti con anamnesi positiva per granulocitopenia / agranulocitosi da farmaci o per disturbi mieloproliferativi, o con conta leucocitaria <3500 / mm3 .Epilessia non controllata.Psicosi alcoolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.Gravi malattie epatiche, renali o insufficienza cardiaca.Glaucoma ad angolo chiuso.Ipertrofia prostatica.Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di assunzione di clozapina non è escluso; pertanto l'uso di Leponex in gravidanza e/o nell'allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.Nei bambini e nei ragazzi fino a 16 anni di età la sicurezza di clozapina non è dimostrata, pertanto, l'uso di Leponex è da riservare, a giudizio del Medico, ai casi di assoluta necessità.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Ematologiche

Poiché Leponex può causare agranulocitosi sono obbligatorie le seguenti misure precauzionali:

Leponex non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacità potenziale di determinare depressione del midollo osseo. Inoltre, dovrebbe essere evitato il concomitante uso di antipsicotici a lunga durata a causa dell'impossibilità di rimuovere rapidamente dall'organismo questi farmaci, dotati di possibile effetto mielosoppressivo, in situazioni in cui fosse richiesto, ad esempio in caso di granulocitopenia.Prima di iniziare il trattamento con Leponex, deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi ed un esame della formula leucocitaria per assicurarsi che ricevano il farmaco solo pazienti con normale quadro leucocitario. Durante le prime 18 settimane di trattamento con Leponex la conta dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente e successivamente almeno mensilmente fintanto che il paziente sarà in trattamento. In caso di comparsa di grave discrasia ematica, che comporti l'interruzione definitiva del trattamento, i controlli devono essere settimanali per almeno 4 settimane. Ad ogni visita, al paziente verrà ricordato di consultare il Medico curante non appena compaia un qualsiasi sintomo di infezione o febbre.In caso di infezione o di riduzione dei globuli bianchi al di sotto di 3500/mm3 o di una loro rilevante riduzione rispetto al basale (anche se la conta è > 3500/mm3 ), dovrà essere ripetuta la conta dei leucociti e verificata la formula leucocitaria. Nel caso in cui i valori si confermassero inferiori a 3500/mm3 con un valore assoluto di granulociti neutrofili compreso tra 2000 e 1500/mm3 il controllo dei leucociti e dei granulociti dovrà essere eseguito almeno due volte la settimana.
Se i leucociti dovessero scendere sotto 3000/mm3 e/o i granulociti neutrofili sotto i 1500/mm3 , Leponex andrà sospeso immediatamente. In questo caso si dovrà effettuare giornalmente sia la conta dei globuli bianchi sia la formula e controllare strettamente il paziente per i sintomi simil-influenzali o altri sintomi che possano suggerire un'infezione.Se dopo la sospensione di Leponex si verificasse un'ulteriore diminuzione dei leucociti al di sotto di 2000/mm3 e/o dei neutrofili al di sotto di 1000/mm3 , occorrerà provvedere all'invio immediato del paziente presso un centro specializzato di ematologia.I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione dei leucociti (conta globuli bianchi < 3000/mm3 e/o conta assoluta dei neutrofili < 1500/mm3 ) non devono più ricevere Leponex.


Conta leucociti Neutrofili Azione
Controllo
Pre-Leponex
³ 3500/mm3 nella norma La terapia con
Leponex può
essere avviata
Durante
Leponex
* < 3500/mm3
* > 3500/mm3 ,
ma calo rilevante
verso precedente
controllo
2000-1500/mm3 1) Ripetere conta
GB e formula
leucocitaria
almeno due volte
la settimana
Leucopenia
transitoria
* < 3000/mm3 e/o < 1500/mm3 2)*Sospensione immediata di
Leponex.
Controllare
insorgenza di
sintomatologia
infettiva
*Controllo
giornaliero per
5gg
dell'emocromo
* Se, dopo
Azione 2:
- Nessuna
sintomatologia
infettiva
-GB > 3000/mm3 e
> 1500/mm3 3) Controllare
GB e formula
due volte /
settimana sino a
che GB >
3500/mm3
Leucopenia
grave
Se, dopo
Azione 2:
< 2000/mm3
e/o
< 1000/mm3 Ricovero in
centro
specializzato

Uno scrupoloso monitoraggio periodico consente di evidenziare precocemente l'insorgere di una leucopenia prevenendo la progressione ad agranulocitosi.

Il monitoraggio assume pertanto un ruolo fondamentale per la sicurezza del paziente che va aiutato e facilitato nell'accedervi. Pertanto Novartis mette a disposizione un Servizio Centralizzato, ICLOS (Italian Clozapine System), di raccolta dati e di consultazione per lo specialista curante.

Altre precauzioni

In corso di trattamento con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica con o senza sincope. Raramente (1 caso su 3000 pazienti trattati) può esserci collasso accompagnato o non da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta complessivamente di evenienze che tendono a verificarsi durante la fase iniziale del trattamento, in associazione con un troppo rapido incremento posologico; molto raramente questi effetti compaiono anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono uno stretto controllo medico.Poiché Leponex esplica attività anticolinergica in presenza di ipertrofia prostatica, glaucoma ad angolo chiuso e ileo paralitico è indicato un appropriato controllo specialistico.In caso di malattie epatiche è necessario un regolare monitoraggio della funzione epatica.Il rischio di convulsioni aumenta col crescere delle dosi. In pazienti con storia di episodi convulsivi così come in quelli sofferenti di disturbi cardiovascolari, renali o epatici non gravi, il dosaggio iniziale ed ogni suo incremento deve essere il minimo consigliato.I pazienti in trattamento con Leponex possono presentare innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38 °C, con un picco di incidenza posto entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati, al fine di escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata va presa in considerazione la possibilità di sindrome neurolettica maligna. Raramente può verificarsi l'inspirazione di cibo ingerito in pazienti con disfagia o come conseguenza di sovradosaggio acuto.

Uso in pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Leponex nei bambini non è stata sufficientemente stabilita.

Uso nell'anziano

Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (12,5 mg il primo giorno) e di contenere i successivi incrementi a 25 mg/die.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Leponex non deve essere usato in associazione a farmaci noti come potenzialmente capaci di indurre depressione della funzione del midollo osseo.Leponex può accrescere gli effetti centrali dell'alcool, degli inibitori delle MAO, dei depressori del SNC, compresi narcotici, antistaminici e benzodiazepine.Occorre particolare attenzione nei pazienti che sono in trattamento o sono stati di recente trattati con benzodiazepine poiché possono andare incontro ad un aumentato rischio di collasso cardiocircolatorio, che in rari casi può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.A causa della possibilità di effetti cumulativi, occorrerà usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con proprietà anticolinergiche, ipotensive o deprimenti il respiro.Nei pazienti trattati con Leponex deve essere evitata la somministrazione di adrenalina, o di altri simpaticomimetici con elevata attività agonista beta-adrenergica, per il trattamento dell'ipotensione da farmaci; a causa del blocco alfa-adrenergico indotto dalla clozapina questi farmaci possono infatti determinare una accentuazione paradossa dell'ipotensione.La competizione per i siti di legame proteico può causare effetti collaterali dovuti a variazioni dei livelli plasmatici di Leponex o di altri farmaci ad elevata affinità per le proteine plasmatiche, quali il warfarin.Poiché clozapina si lega al citocromo P450 2D6 ed il suo metabolismo è in parte mediato da questo isoenzima, la somministrazione concomitante di farmaci con affinità per questo sistema può comportare sia l'aumento che la diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina e/o del farmaco concomitante.La somministrazione di cimetidina, concomitante ad alte dosi di Leponex, può aumentare i livelli plasmatici di clozapina con possibile rischio di effetti indesiderati.La somministrazione concomitante di fenitoina può ridurre i livelli plasmatici di clozapina ed essere associata a riduzione dell'attività di una dose di Leponex precedentemente efficace.Sino ad ora non sono state osservate interazioni di rilievo clinico fra Leponex ed altri farmaci noti per legarsi al citocromo P450 2D6, quali antidepressivi, fenotiazine ed antiaritmici del tipo Ic. Sul piano teorico è comunque possibile che i livelli plasmatici di tali farmaci vengano aumentati dalla clozapina, cosicché è consigliabile impiegarli a dosi inferiori rispetto a quelle abitualmente prescritte.L'impiego concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Studi di riproduzione nell'animale con la clozapina non hanno evidenziato alterazioni della fertilità o danni fetali. Comunque non è stata accertata la sicurezza d'impiego di Leponex in gravidanza; pertanto è controindicato l'uso in tale circostanza.

Gli studi sugli animali indicano che clozapina è escreta nel latte materno e perciò è da evitare l'allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Vista la capacità di Leponex di causare sedazione e determinare convulsioni e lipotimie, attività quali guidare veicoli o operare su macchine andranno evitate soprattutto durante le prime settimane di trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Ematologici

La granulocitopenia è un rischio legato al trattamento con Leponex. Tale reazione è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco; in qualche caso può progredire ad agranulocitosi che talora può risultare fatale. La maggior parte dei casi di granulocitopenia (85% circa) si verifica durante le prime 18 settimane di trattamento. Poiché è necessaria la sospensione immediata del farmaco al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi fatale, è obbligatorio eseguire il monitoraggio dei globuli bianchi secondo quanto descritto nelle "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".

Potrebbero verificarsi eosinofilia e/o leucocitosi senza spiegazione, soprattutto nelle prime settimane di trattamento.

Molto raramente Leponex può determinare trombocitopenia.

Sistema nervoso centrale

Gli effetti più comunemente osservati sono sonnolenza e sedazione. Possono anche verificarsi vertigini o cefalea.

Leponex può abbassare la soglia di convulsività in modo dose-dipendente e può causare alterazioni elettroencefalografiche, compresa la comparsa di complessi punta-onda e spasmi mioclonici. In caso di comparsa di convulsioni, la dose deve essere ridotta e, se necessario, iniziato un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo e per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di una interazione farmacocinetica.

In rari casi Leponex può causare confusione, irrequietezza, agitazione e delirio.

Possono verificarsi sintomi extrapiramidali, ma sono più lievi e meno frequenti di quelli osservati in corso di trattamento con neurolettici classici. Sono stati descritti rigidità, tremore e acatisia mentre la distonia acuta non è un effetto indesiderato accertato nel trattamento con Leponex.

Non sono stati descritti casi di discinesia tardiva direttamente imputabili al solo Leponex.

Sono stati descritti alcuni casi di sindrome neurolettica maligna in pazienti trattati con Leponex, sia in monoterapia che in associazione a litio o altre sostanze attive sul SNC. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigidità muscolare, disturbi vegetativi (irregolarità del polso e della pressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmia), alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupore e al coma. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell'istituire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere posta nel ridurre l'ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Sistema nervoso autonomo

Sono stati descritti secchezza delle fauci, disturbi del visus, della sudorazione e della termoregolazione. La scialorrea è un effetto indesiderato teoricamente inatteso, ma abbastanza comune.

Sistema cardiovascolare

Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento.

Meno frequentemente, può verificarsi ipertensione. Possono verificarsi alterazioni elettrocardiografiche e casi isolati di aritmie cardiache, pericardite e miocardite (con o senza eosinofilia) raramente fatale.

In pazienti in trattamento con Leponex che sviluppano disturbi cardiaci aspecifici, va presa in considerazione la diagnosi di miocardite e, se confermata, Leponex va interrotto.

Sistema respiratorio

Sono stati descritti casi isolati di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso cardiocircolatorio (Vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Interazioni").

Sistema gastroenterico

Possono verificarsi nausea, vomito, stipsi e molto raramente ileo paralitico. Sono stati descritti aumenti degli enzimi epatici e, in casi rari, colestasi.

In casi veramente eccezionali il trattamento con Leponex può essere associato a disfagia.

Sistema genito-urinario

Sono state descritte sia incontinenza che ritenzione urinaria ed in pochi casi, priapismo.

Miscellanea

Sono stati rilevati casi isolati di reazioni cutanee.

Può verificarsi ipertermia benigna soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento.

Nel corso di trattamenti protratti è stato rilevato in alcuni pazienti un consistente aumento del peso corporeo.

In casi rari è stata segnalata iperglicemia.

Eccezionalmente si sono verificati aumenti della CPK.

È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Casi isolati di tali morti sono stati osservati tra i pazienti trattati con Leponex.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l'esito, hanno presentato una mortalità di circa il 12%. La maggior parte dei casi fatali è risultata associata ad una insufficienza cardiaca o a polmonite ab ingestis e si è verificata a dosi superiori a 2 g. Sono stati descritti casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose > 10 g. Comunque, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli precedentemente non esposti a Leponex, l'ingestione di dosi di 400 mg hanno condotto a coma con pericolo di vita e, in un caso, a morte. Nei bambini piccoli l'assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza risultare letale.

Segni e sintomi: sonnolenza, letargia, coma, areflessia; confusione, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia; convulsioni; scialorrea, midriasi, disturbi del visus, termolabilità; ipotensione, collasso; tachicardia, aritmie cardiache; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.

Trattamento: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato in polvere entro le prime 6 ore dalla ingestione del farmaco (la dialisi peritoneale e l'emodialisi non si sono rivelate realmente efficaci).

Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio della funzionalità cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell'equilibrio acido-base. L'uso di adrenalina va evitato nel trattamento dell'ipotensione in quanto il suo effetto può essere inibito. Sarà necessaria poi una stretta sorveglianza medica per almeno cinque giorni, per la possibilità di reazioni tardive.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Clozapina è una dibenzodiazepina. Clozapina è un antipsicotico "atipico" in quanto dotato di proprietà farmacologiche peculiari. Infatti negli animali da esperimento non induce catalessi, né inibisce il comportamento stereotipato da apomorfina ed amfetamina.

Clozapina ha un profilo di selettività recettoriale caratteristico: ha una relativamente debole attività di blocco dei recettori dopaminergici (con preferenziale affinità per i recettori D1 e D4 , rispetto ai D2 ) e potenti effetti antiserotininergici e antinoradrenergici. Clozapina è anche dotata di effetti anticolinergici ed antiistaminici.

Nell'uomo clozapina può indurre un miglioramento globale dei sintomi schizofrenici anche in pazienti con insoddisfacente risposta ai neurolettici classici ed in alcuni studi clozapina ha dimostrato di avere un'attività superiore a quella dei neurolettici classici sui sintomi negativi della malattia schizofrenica.

Clozapina esplica anche un marcato effetto sedativo.

Un miglioramento clinicamente rilevante è osservabile in circa 1 /3 dei pazienti resistenti entro le prime 6 settimane di trattamento ed in circa il 60% dei casi trattati fino a 12 mesi.

L'attività farmacologica è almeno in parte spiegabile dalla affinità preferenziale di clozapina per alcuni tipi e sottotipi di recettori dopaminergici, muscarinici e serotoninergici.

Il trattamento con Leponex può causare agranulocitosi. La frequenza di granulocitopenia/agranulocitosi è stata stimata pari a circa l'1-2%. Pertanto l'uso di Leponex deve essere limitato a pazienti schizofrenici che:

non rispondono o non tollerano trattamenti con neurolettici classici;hanno una conta leucocitaria normale ( £ 3500/mm3 , con formula leucocitaria normale) e che possono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio dei leucociti (settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e successivamente almeno mensilmente fintanto che il paziente sarà in trattamento). In caso di comparsa di grave discrasia ematica, che comporti l'interruzione definitiva del trattamento, i controlli devono essere settimanali per almeno 4 settimane.
Il Medico prescrittore deve attenersi pienamente alle misure di sicurezza richieste. A ciascuna visita, al paziente che riceve Leponex, deve essere ricordato di contattare immediatamente il Medico nel caso insorga una infezione di qualsiasi tipo. Particolare attenzione deve essere posta ai disturbi simil-influenzali, quali febbre o mal di gola, e ad ogni evidenza di infezione che possa essere indicativa di neutropenia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L'assorbimento per via orale di Leponex è del 90-95%; la velocità e l'entità dell'assorbimento non sono influenzate dall'assunzione di cibo. Clozapina subisce un modesto metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50-60%. Allo steady-state, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 h) ed il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. La clozapina si lega per il 95% alle proteine plasmatiche.

Clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell'escrezione. Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita si è dimostrato attivo: la sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di più breve durata.

La sua eliminazione è bifasica con una emivita terminale media di 12 h (range: 6-26 h). Dopo dose singola di 75 mg, l'emivita terminale media è di 7,9 h; essa aumenta a 14,2 h quando viene raggiunto lo steady-state attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg, in due somministrazioni al dì determinano, allo steady-state, incrementi lineari dose-dipendenti dell'area sotto la curva, del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

Nell'urina e nelle feci si ritrovano solo tracce di farmaco immodificato. Circa il 50% della dose somministrata è escreta come metaboliti nell'urina, il 30% nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Il valore della DL50 dopo singola somministrazione per via orale di clozapina varia a seconda della specie animale (topo, ratto, cavia e cane) da circa 150 a 600 mg/kg.

La DL50 è risultata pari a circa 60 mg/kg per via e.v. nel topo e nel ratto, a 90 mg/kg per via i.p. nel topo e a circa 200 mg/kg per via i.m. nel ratto.

La somministrazione orale ripetuta per 3-24 mesi in dosi fino a 30-40 mg/kg/die ha provocato la comparsa di sintomi di tossicità quali: sedazione, miorilassamento, miosi, ipersalivazione, segno dell'attività farmacologica della molecola. Nel cane e nella scimmia a dosi comprese tra i 20 e i 90 mg/kg/die si sono riscontrate alterazioni ECgrafiche come allungamento dell'intervallo Q-T.

La clozapina fino alla dose di 40 mg/kg/die non altera la fertilità e non ha proprietà teratogene. È stata però evidenziata una riduzione nella sopravvivenza dei piccoli tra la nascita e lo svezzamento. Essendo forse questo evento riconducibile alla presenza di clozapina nel latte materno, si ritiene opportuno sconsigliare l'uso del prodotto nella donna gravida e durante l'allattamento.

Gli studi di mutagenesi permettono di escludere che clozapina possa avere effetti indesiderati sul patrimonio genetico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Magnesio stearato, silice precipitata, talco, polivinilpirrolidone, amido di mais, lattosio.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

28 compresse da 25 mg confezionate in blister di PVC opaco/alluminio.

28 compresse da 100 mg confezionate in blister di PVC opaco/alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna.

home

- [Vedi Indice]

NOVARTIS FARMA S.p.A.

S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Leponex 25 - 28 compresse da 25 mg AIC n. 028824011

Leponex 100 - 28 compresse da 100 mg AIC n. 028824023

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta, attestante l'esecuzione (settimanale per le prime 18 settimane e mensile successivamente) della conta e della formula leucocitaria e la compatibilità dei valori riscontrati con l'inizio, la prosecuzione o la ripresa del trattamento.

Prescrizione riservata esclusivamente ai centri ospedalieri e ai dipartimenti di salute mentale, da parte di specialisti in psichiatria o in neuropsichiatria.

Sulla base della predetta prescrizione specialistica, possono essere effettuate prescrizioni anche dal medico curante o da un medico di struttura autorizzata del S.S.N., alle quali va però sempre allegata la prescrizione dello specialista.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Autorizzazione: 07.03.1995/rinnovo: 16.03.2000.

xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Marzo 2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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