LEUSTATIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

LEUSTATIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- LEUSTATIN � un agente antineoplastico di sintesi per infusione endovenosa continua.
LEUSTATIN � disponibile in flaconi monodose contenenti ciascuno 10 mg di Cladribina (1 mg/ml), nucleotide clorurato analogo della purina.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione tamponata sterile monouso per infusione endovenosa continua, da diluirsi prima dell'uso. La soluzione ha un pH compreso tra 5,5 e 8,0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

LEUSTATIN � indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC).
LEUSTATIN � indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B che non hanno risposto o la cui malattia � progredita durante o dopo il trattamento con almeno un protocollo terapeutico standard contenente un agente alchilante.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

LCC: La posologia consigliata prevede un singolo ciclo di trattamento, della durata di 7 giorni consecutivi, con somministrazione per infusione endovenosa continua di 0,09 mg/kg/die di cladribina.
Scostamenti da questo schema posologico non sono consigliati. I pazienti che non rispondono dopo il primo ciclo di trattamento � improbabile che possano trarre beneficio da successivi trattamenti. LLC: La dose consigliata � di 0,12 mg/Kg/die somministrata per infusione endovenosa continua di 2 ore per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Si consiglia di sottoporre i pazienti responder fino ad un massimo di 6 cicli di trattamento con LEUSTATIN. Nei pazienti non � responder si consiglia di non superare i due cicli di trattamento. Modalit� di somministrazione: Il contenuto del flacone di LEUSTATIN dovr� essere diluito con appropriato diluente prima della somministrazione. Poich� il preparato non contiene alcun conservante ad attivit� batteriostatica o battericida, la preparazione della soluzione deve essere fatta in condizioni asettiche e adottando idonee precauzioni ambientali (vedi "Istruzioni per l'uso").

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

LEUSTATIN � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� al farmaco o ad uno dei componenti della specialit�.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

LEUSTATIN � un potente agente antineoplastico e pu� determinare effetti tossici. Esso deve essere somministrato sotto stretto controllo di clinici qualificati ed esperti nell'uso di farmaci antineoplastici. LLC: I pazienti che hanno mostrato progressione della malattia durante il trattamento con fludarabina, difficilmente possono rispondere al trattamento con cladribina.
L�uso di LEUSTATIN in questi pazienti �, pertanto sconsigliato. Eventuali infezioni concomitanti devono essere risolte prime di iniziare il trattamento con LEUSTATIN. In caso di positivit� al test di Coombs, i pazienti devono essere attentamente monitorati per possibile emolisi. Pazienti con conta leucocitaria iniziale elevata devono essere trattati con allopurinolo ed adeguatamente idratati per alleviare i potenziali effetti della sindrome da lisi tumorale. I pazienti con infezioni concomitanti da Herpes devono essere trattati con acyclovir. Depressione midollare: L'effetto depressivo di LEUSTATIN sull'attivit� midollare, consistente in neutropenia, anemia e trombocitopenia deve essere sempre considerato.
Questo � di solito reversibile e sembra essere dose-dipendente. La mielosoppressione � particolarmente rilevabile durante il primo mese successivo al trattamento.
Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno quindi essere controllati regolarmente (in particolare durante i primi 2 mesi) al fine di valutare l'entit� della depressione ematopoietica.
Si consiglia cautela nei pazienti con gravi disfunzioni midollari di qualsiasi origine. (vedi 4.4.6 Test di Laboratorio e 4.8 Effetti Indesiderati). LCC: Durante le prime due settimane di trattamento, le concentrazioni di emoglobina, piastrine e neutrofili diminuiscono e successivamente si normalizzano entro i due mesi successivi all�inizio del trattamento. La mielosoppressione � stata rilevata particolarmente durante il primo mese successivo al trattamento.
Si raccomanda il controllo dei parametri ematologici dei pazienti durante i primi 2 mesi successivi al trattamento (vedi 4.8 Effetti indesiderati). LLC: Durante i primi due cicli di trattamento con LEUSTATIN le concentrazioni di emoglobina, piastrine e neutrofili raggiungono il nadir solitamente osservato nel secondo ciclo.
Non sembra svilupparsi tossicit� cumulativa in seguito a cicli successivi di terapia.
Si raccomanda il controllo dei parametri ematologici durante il trattamento con LEUSTATIN. Neurotossicit�: Con l'uso di dosaggi molto elevati (da 4 a 9 volte quelli consigliati per LCC), si sono manifestati segni di tossicit� neurologica irreversibile (paraparesi/tetraparesi).
La neurotossicit� sembra essere dose-correlata; tuttavia, nei pazienti trattati con le dosi consigliate (0,09 mg/kg/die per 7 giorni) si sono manifestati raramente segni di neurotossicit�. Il medico dovr� considerare di ridurre o sospendere il trattamento qualora compaiano segni di neurotossicit�. Febbre/Infezioni: LCC: Durante gli studi clinici, episodi febbrili associati all�uso di LEUSTATIN sono stati rilevati nel 72% ca (89/124) dei pazienti. La maggior parte degli episodi febbrili � comparsa durante il 1� mese di trattamento e non era associata con una infezione accertata. LLC: Episodi di iperpiressia sono stati riportati nel 22 � 24% dei pazienti durante il primo ciclo di trattamento e in meno del 3% durante i cicli successivi.
Il 32,5% dei pazienti (40/123) ha riportato almeno una infezione durante il primo ciclo.
Le infezioni comparse in almeno il 5% dei casi sono state: infezioni respiratorie (8,9%), polmoniti (7,3%), infezioni batteriche (5,7%) ed infezioni dermatologiche virali (5,7%). Circa il 70% dei pazienti ha riportato almeno una infezione durante il periodo complessivo della sperimentazione clinica, compreso trattamento e follow up. Dal momento che la maggior parte degli episodi febbrili si � verificata in pazienti neutropenici, questi soggetti dovranno essere tenuti sotto attento controllo durante il 1� mese e dovranno essere sottoposti a terapia antibiotica, se indicato clinicamente. Gli episodi febbrili dovranno essere valutati con appropriate indagini di laboratorio e radiologiche. Il medico dovr� valutare con molta attenzione i rischi ed i benefici derivanti dalla somministrazione del farmaco a pazienti con infezioni in atto.
Poich� la febbre pu� essere accompagnata da una aumentata perdita di liquidi, i pazienti devono essere tenuti ben idratati (vedi 4.8 Effetti indesiderati). Sono stati segnalati rari casi di sindrome da lisi tumorale in pazienti con altri tumori ematologici con elevato numero di cellule tumorali. Effetto sulla funzione epatica e renale: Insufficienza renale acuta � comparsa in alcuni pazienti trattati con dosi elevate di LEUSTATIN.
Dato che non vi sono dati adeguati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale od epatica, dovr� essere usata cautela nella somministrazione di LEUSTATIN a questi pazienti.
Come per altri potenti chemioterapici, dovr� essere eseguito il monitoraggio delle funzioni epatica e renale se clinicamente adeguato, soprattutto in pazienti con concomitanti disfunzioni al rene e/o al fegato.
In caso di tossicit� renale, si dovr� posticipare od interrompere il trattamento.
(vedi 4.8 Effetti indesiderati). Esami di laboratorio: Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno essere controllati regolarmente al fine di valutare l'entit� della depressione ematopoietica. Uso pediatrico: La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state determinate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Particolare attenzione � necessaria qualora LEUSTATIN venga somministrato dopo o in associazione con altri farmaci mielotossici. In seguito alla somministrazione di LEUSTATIN, deve essere usata particolare cautela prima di iniziare altre terapie immunosoppressive o mielosoppressive (vedi 4.4.1 e 4.8.1.2 depressione midollare).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

LEUSTATIN non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Qualora LEUSTATIN venga somministrato in gravidanza, o la paziente diventi gravida durante il trattamento, questa dovr� essere informata dei possibili rischi per il feto. LEUSTATIN � teratogeno nel topo e nel coniglio. Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne gravide.
Le donne in et� fertile dovranno essere invitate ad evitare possibili gravidanze. Non � noto se il farmaco venga escreto nel latte.
Poich� questo potrebbe essere escreto nel latte materno ed essere quindi causa di gravi reazioni avverse nei lattanti, LEUSTATIN non deve essere somministrato alle donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In considerazione delle condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti e del profilo di sicurezza di LEUSTATIN, si dovr� usare cautela qualora un paziente intraprenda attivit� che richiedono attenzione e vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

LCC: I dati sulla sicurezza sono basati sui 124 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute arruolati negli studi principali. Nel primo mese � stata osservata neutropenia grave nel 70% dei pazienti; febbre nel 72% dei casi; infezioni nel 31% dei pazienti. Altre reazioni avverse riportate con frequenza durante i primi 14 giorni dopo l'inizio della terapia sono state: senso di affaticamento (49%), nausea (29%), rash (31%), cefalea (23%) e scarso appetito (23%). La maggior parte degli effetti indesiderati non-ematologici � stata di intensit� da lieve a moderata.
Durante i primi 14 giorni, gli eventi riportati da pi� del 5% (e meno del 20%) dei pazienti sono stati: in generale: brividi (13%), astenia (11%), diaforesi (11%), malessere (8%), dolori toracici (7%); gastrointestinali: vomito (14%), costipazione (14%), diarrea (12%), dolori addominali (8%), flatulenza (7%); emo/linfatici: porpora (12%), petecchie (9%); sistema nervoso: vertigini (13%), insonnia (8%), ansia (7%); cardiovascolari: edema (8%), tachicardia (8%), soffi cardiaci (7%); respiratori: suoni respiratori anomali (14%) e suoni toracici anomali (12%), tosse (12%), dispnea (7%); cutanei/sottocutanei: reazioni nel sito di iniezione (15%), prurito (9%), dolore (9%), eritema (8%); muscoloscheletrici: mialgia (8%). Le reazioni a livello del sito di iniezione (arrossamento, gonfiore, dolore), le trombosi e le flebiti sono usualmente da attribuirsi alla procedura di infusione e/o di inserimento protratto del catetere piuttosto che al farmaco o al veicolo. Dal giorno 15 all'ultimo giorno di follow-up i seguenti effetti sono stati segnalati in oltre il 5% dei pazienti: senso di affaticamento (14%), rash (10%), cefalea (7%), edema (7%), nausea (7%), artralgia (7%), malessere (6%), diaforesi (6%). LLC: I dati sulla sicurezza sono basati sui 124 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica arruolati negli studi clinici. I parametri ematici si sono ridotti durante il ciclo 1 e 2, raggiungendo i valori di nadir durante il ciclo 2; la percentuale di pazienti con un livello di emoglobina < 8,5 g/dl nel ciclo 2 � stata pari al 46,1%.
La % di pazienti con conta piastrinica < 20x109/L � stata pari al 22,5% nel ciclo 2.
La conta di neutrofili � risultata < 500x106 /L nel 61,8% nel ciclo 2.
Altre reazioni avverse riportate con frequenza durante i primi 14 giorni dopo l'inizio della terapia sono state: reazioni cutanee al sito di iniezione (22,8%), ipertermia (17,9%), affaticamento (16,3%), edema (13,8%), cefalea (13%), tosse (11,4%), porpora (10,6%), diaforesi (8,9%), diarrea (7,3%), nausea (6,5%), difetti nella coagulazione (6,5%), suoni respiratori anomali (5,7%) e suoni toracici anomali (5,7%), polmoniti (5,7%). Gli eventi avversi riportati da pi� del 5% dei pazienti durante il follow up per il ciclo 1 sono stati: iperpiressia (6,7%) e eventi preterminali (6,7%).
Eventi avversi farmaco-correlati riportati durante i cicli di trattamento successivi al primo si sono limitati a: reazioni cutanee a sito di iniezione (22,8%), flebiti (5%), infezioni batteriche cutanee (2%), cellulite (1%), nausea (1%), dolore cutaneo (1%), infezioni batteriche (1%).
Le reazioni cutanee al sito di iniezione si sono rivelate collegate alla permanenza in vena del catetere e non al farmaco.
LEUSTATIN non � stato associato a tossicit� epatica o renale. Depressione midollare: LCC: Mieloinibizione � stata riscontrata frequentemente durante il 1� mese dall'inizio della terapia con LEUSTATIN.
Neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 500.106/L) � stata rilevata nel 69% dei pazienti, mentre tale riscontro era presente nel 25% dei casi prima dell'inizio dei trattamenti.
Sono state inoltre evidenziate anemia grave (emoglobina inferiore a 8,5 g/dl) nel 41,1% dei pazienti (12% all'inizio) e trombocitopenia nel 15% (5% all'inizio). L'analisi linfocitaria indica che il trattamento con LEUSTATIN � associato con una riduzione prolungata del numero di CD4 e una riduzione transitoria del numero di CD8 . Il significato clinico della riduzione prolungata di CD4 non � chiaro. E� stato osservata una prolungata riduzione delle cellule midollari (<35%). LLC: Pazienti con LLC trattati con LEUSTATIN hanno rivelato maggiore mieloinibizione all�inizio della terapia rispetto ai pazienti con LCC; un incremento della mieloinibizione � stato osservato durante i Cicli 1 e 2 di trattamento, raggiungendo valori di nadir al secondo ciclo.
La percentuale di pazienti con valori di emoglobina < 8,5 g/dl � stata pari a 16,9% prima del trattamento, 37,9% al primo ciclo e 46,1% al secondo ciclo.
La percentuale di pazienti con valori di conta piastrinica < 20x109/L � stata pari a 4% prima del trattamento, 20,2% al primo ciclo e 22,5% al secondo ciclo.
Il numero assoluto di neutrofili � risultato < 500x106/L nel 18,5% dei pazienti prima del trattamento, nel 56,5% dei pazienti al ciclo 1, nel 61,8% al ciclo 2, nel 59,3% al ciclo 3 e nel 55,9% al ciclo 4.
Non sembra esservi tossicit� da accumulo in seguito a somministrazione di cicli multipli di trattamento.
Delle marcate anormalit� ematochimiche evidenziate durante lo studio alcune sono risultate preesistenti, oppure si sono risolte, oppure erano associate a morte dovuta a malattie concomitanti. Febbre/Infezioni: LCC: La febbre � stato un effetto collaterale osservato frequentemente durante il primo mese di studio.
Durante questo periodo il 12% dei pazienti ha presentato febbre (t � 40�C).
Casi documentati di infezioni sono stati notati in meno di un terzo di tutti gli episodi febbrili. Dei 124 pazienti studiati, 11 hanno avuto una infezione documentata nel mese prima del trattamento.
Nel mese successivo al trattamento il 31% dei pazienti ha avuto una infezione documentata: il 13,7% dei pazienti ha avuto una infezione batterica, il 6,5% una infezione virale ed il 6,5% una infezione micotica.
Il 70% di questi pazienti � stato trattato empiricamente con antibiotici. Durante il 1� mese, infezioni gravi (setticemia, polmonite) sono state riportate nel 7% dei pazienti.
Durante il 2� mese, la quota globale di infezioni documentate � stata pari all'8%; queste infezioni erano lievi o moderate e non sono comparse infezioni sistemiche. Dopo il 3� mese, l'incidenza mensile delle infezioni era uguale o inferiore a quella dei mesi immediatamente precedenti l'inizio della terapia con LEUSTATIN. Tra i 124 pazienti ci sono stati 6 casi di morte.
Di queste, una era dovuta ad infezione, due a preesistenti disturbi cardiaci, due a leucemia persistente con complicazioni infettive e l'ultimo al progredire della malattia dopo trattamento con un altro chemioterapico. LLC: Durante il primo ciclo di trattamento il 23,6% dei pazienti ha manifestato episodi febbrili ed il 32,5% almeno una infezione documentata.
Le infezioni osservate in pi� del 5% dei pazienti trattati durante il ciclo 1 sono state: infezioni/infiammazioni respiratorie (8,9%); polmoniti (7,3%); infezioni batteriche (5,6%); infezioni cutanee virali (5,7%).
Dal ciclo 2 al ciclo 9, il 71,3%dei pazienti ha manifestato almeno una infezione.
Le infezioni osservate in pi� del 10% dei pazienti trattati sono state: polmoniti (28,7%); infezioni batteriche (21,8%); infezioni cutanee virali (20,8%); infezioni alle alte vie respiratorie (12,9%); altre infezioni intestinali (12,9%); candidosi orali (11,9%); infezioni delle tratto urinario (11,9%); altre infezioni cutanee (11,9%).
Complessivamente, il 72,4% dei pazienti ha manifestato almeno una infezione durante il trattamento con LEUSTATIN. Di questi, il 32,6% era sottoposto a terapia immunosoppressiva concomitante (prednisone). Dati relativi alla sicurezza in seguito a somministrazione ev/sc in pazienti con Sclerosi Multipla Anche se l�utilizzo della cladribina non pu� essere raccomandato per indicazioni che non siano la Leucemia a Cellule Capellute o la Leucemia Linfatica Cronica, n� si possa raccomandare la via di somministrazione sottocutanea, sono disponibili dati provenienti da ricerche che avevano lo scopo di valutare l�efficacia potenziale del farmaco nella Sclerosi Multipla. In due studi in cui venne utilizzata la via e.v., la cladribina � stata infusa a dosi variabili tra 0,087 e 0,1 mg/kg/die per 7 giorni e tale regime venne ripetuto per 4.6 mesi. Le dosi cumulative, pertanto variavano tra 2,8 e 3,65 mg/kg.
Inoltre, in tre studi che utilizzavano la via s.c., la cladribina fu somministrata a dosi tra 0,07 e 0,14 mg/kg/die per 5 giorni e questo regime fu ripetuto per 2.6 mesi. Le dosi cumulative, pertanto variavano tra 0,7 e 2,1 mg/kg. Il profilo di sicurezza dedotto riflette l�effetto atteso linfocitotossico e soppressivo del midollo ed � consistente con il profilo di sicurezza attribuibile alla via di somministrazione e.v.
raccomandata correntemente per il trattamento di LCC e LLC. In questi studi la maggior parte degli eventi pi� frequentemente riportati, compresi gli eventi avversi gravi, sono stati tipicamente associati alla malattia di base.
La maggior parte si � verificata con frequenza sovrapponibile nei pazienti trattati con placebo e cladribina.
Si � evidenziata infiammazione e dolore al sito di iniezione del farmaco.
I soggetti trattati con cladribina hanno mostrato una incidenza superiore di Infezioni delle vie respiratorie superiori, porpora, ipertonia, debolezza muscolare rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nei due gruppi la differenza di incidenza di debolezza muscolare era dovuta perincipalmente ai risultati ottenuti da 1 solo ricercatore, con l�eccezione di una alta incidenza di trombocitopenia dopo ritrattamento (8%) rispetto al trattamento iniziale (4%); non si sono evidenziate differenze nel profilo degli eventi avversi nel primo ciclo di trattamento verso i cicli successivi in 78 pazienti trattati con pi� di 1 ciclo di cladribina. Eventi avversi meno comuni, ma clinicamente rilevanti comprendevano quelli dovuti ad immunosoppressione ed a compromissione della funzione immunitaria (polmonite, anemia aplastica, pancitopenia, trombocitopenia, Herpes Simplex e Zoster) e si verificavano sia esclusivamente o con l�aumento dell�incidenza della gravit� dei pazienti che avevano ricevuto una dose di 2,8 mg/kg o superiore, particolarmente quando la dose totale veniva somministrata in un periodo limitato (per es.
4 mesi). Esperienza post-marketing: I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in pazienti sottoposti a cicli multipli di trattamento con LEUSTATIN: Ematopoetico: depressione midollare con prolungata pancitopenia, compresi alcuni casi di anemia aplastica; in pazienti con linfomi maligni, durante le prime settimane successive al trattamento � stata riportata anemia emolitica; ipereosinofilia. Epatici: aumento moderato e generalmente reversibile dei valori di bilirubina e transaminasi. SNC: tossicit� neurologica; in ogni caso, neurotossicit� grave � stata raramente riportata durante la somministrazione di dosaggi standard di cladribina. Sistema respiratorio: infiltrati interstiziali polmonari, di eziologia sconosciuta nella maggior parte dei casi. Cutaneo: orticaria. Si sono manifestate infezioni opportunistiche nella fase acuta del trattamento a causa dell�effetto immunodepressivo di LEUSTATIN.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi di fase I l'impiego di dosi elevate (da 4 a 9 volte quelle raccomandate), per 7.14 giorni prima del trapianto di midollo osseo in associazione con ciclofosfamide e radiazioni , sono stati riportati episodi di nefrotossicit� acuta e/o con segni di neurotossicit� a comparsa ritardata, grave depressione midollare con neutropenia, anemia, trombocitopenia e sintomi gastrointestinali. Sei pazienti (19%) hanno presentato segni di disfunzione/insufficienza renale acuta (acidosi, anuria, valori elevati di creatininemia, ecc.) entro 7.13 giorni dopo l'inizio della terapia con LEUSTATIN; per 5 di questi pazienti si � resa necessaria la dialisi.
L'insufficienza renale � stata reversibile in 2 pazienti. L'esame autoptico ha evidenziato lesioni tubulari in 2 dei 4 pazienti nei quali la funzionalit� renale non si era ancora normalizzata al momento della morte. Parecchi di questi pazienti sono stati trattati anche con altri farmaci notoriamente dotati di potenziale nefrotossicit�. 11 pazienti (35%) hanno presentato segni di neurotossicit� a comparsa ritardata.
Nella maggior parte dei casi questi erano caratterizzati da debolezza motoria progressiva irreversibile alle estremit� superiori e/o inferiori (paraparesi/tetraparesi) evidente dopo 35.84 giorni dall'inizio della terapia con alti dosaggi di LEUSTATIN.
Controlli neurologici non invasivi hanno evidenziato alterazioni a livello delle strutture mieliniche. Polineuropatia assonale periferica � stata osservata nel corso di uno studio a dosi crescenti in corrispondenza dei dosaggi pi� elevati (circa 4 volte i dosaggi raccomandati per LCC) in pazienti non trattati con ciclofosfamide o radiazioni. Non vi sono antidoti specifici in caso di sovradosaggio.
Non � noto se il farmaco possa essere rimosso dal circolo con dialisi o emofiltrazione. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio consiste nell'interrompere la terapia con LEUSTATIN, osservare attentamente il paziente ed adottare le appropriate terapie di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

LEUSTATIN, nucleoside analogo purinico � un agente antineoplastico di sintesi. La resistenza cellulare e la sensibilit� di LEUSTATIN nei confronti di alcune popolazioni di linfociti e monociti, normali e maligne, sono basate sull'attivit� relativa della desossicitidinchinasi e della desossinucleotidasi.
La cladribina attraversa passivamente la membrana cellulare.
Nelle cellule ad elevato rapporto desossicitidinchinasi/desossinucleotidasi, la cladribina � fosforilata dalla desossicitidinchinasi a 2.cloro-2�-desossi-b-D-adenosinmonofosfato (2.CdAMP).
Dato che la 2.
CdA � resistente alla deaminazione da parte della adenosindeaminasi e a causa della ridotta presenza di desossinucleotidasi nei linfociti e monociti, il 2.CdAMP si accumula all�interno delle cellule e viene successivamente convertito nel metabolita attivo 2.CdATP. E' stato ipotizzato che le cellule con elevata attivit� in desossicitidinchinasi e bassa attivit� in desossinucleotidasi siano colpite selettivamente dalla cladribina a causa dei desossinucleotidi tossici che si accumulano all'interno delle cellule.
Le cellule che contengono concentrazioni elevate di desossinucleotidi sono incapaci di riparare correttamente la rottura dei filamenti di DNA.
Le terminazioni interrotte di DNA attivano l�enzima ADP-ribosio polimerasi con conseguente impoverimento in NAD e ATP e distruzione del metabolismo cellulare.
Ci sono prove, inoltre, della incorporazione del 2.CdATP nelle cellule in divisione, con conseguente impedimento della sintesi del DNA. LEUSTATIN si differenzia dagli altri agenti chemioterapici che agiscono a livello del metabolismo purinico in quanto esso � in grado di colpire linfociti e monociti sia in fase di divisione che quiescenti, inibendo sia la sintesi che la riparazione del DNA.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In uno studio condotto su 17 pazienti con LCC e normale funzionalit� renale, con LEUSTATIN infuso lentamente per via endovenosa per 7 giorni consecutivi alla dose di 0,09 mg/kg/die, le concentrazioni ematiche allo steady-state sono state mediamente pari a 5,7 ng/ml con una clearance sistemica di circa 663,5 ml/h/kg. Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo esponenziale dopo infusione endovenosa con una emivita terminale compresa tra 3 e 22 ore. Il volume apparente di distribuzione di ca 9L/kg, indica una distribuzione estensiva della cladribina nei tessuti corporei. L�emivita di cladribina nelle cellule leucemiche � di 23 ore. Circa il 18% della dose somministrata a pazienti con tumori solidi in infusione continua per 5 giorni alla dose di 3,5 � 8,1 mg/mq/die � stata escreta nelle urine. L'effetto di alterazioni epatiche o renali sull'eliminazione di LEUSTATIN nell'uomo non � stato studiato. La cladribina penetra nel liquido cefalorachidiano ad una concentrazione pari a circa il 25% di quella plasmatica. LEUSTATIN si lega per il 20% alle proteine plasmatiche

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� acuta condotti nel topo hanno dimostrato che dosi dell'ordine dei 25 mg/kg i.v. e dei 120 mg/kg i.p.
sono perfettamente tollerate. La somministrazione endovenosa di LEUSTATIN nella scimmia, in dosi da 0,1 a 0,6 mg/kg/die per 14 giorni consecutivi, non determina morti ma provoca la comparsa di segni tossici dose- dipendenti: la dose di 0,1 mg/kg/die � perfettamente tollerata, la dose di 0,3 mg/kg/die provoca leucopenia, la dose di 0,6 mg/kg/die determina alterazioni reversibili soprattutto evidenti a livello ematico, dei tessuti linfopoietici e dei tessuti a rigenerazione veloce, comprese le cellule testicolari. Il farmaco ha dimostrato propriet� mutagene sulle cellule di mammifero in coltura, ma non ha effetti sui batteri e non provoca sintesi non programmata di DNA da parte di epatociti di ratto in coltura. Fertilit�: Non sono noti gli effetti di cladribina sulla fertilit� nell�uomo. Dopo somministrazione endovenosa a scimmie Cynomolgus, LEUSTATIN ha indotto soppressione di cellule a rapida generazione comprese le cellule testicolari. Carcinogenesi/Mutagenesi: Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi sugli animali con cladribina.
Tuttavia, sulla base della dimostrata genotossicit� della cladribina, il potenziale carcinogenico non pu� essere escluso. La cladribina ha dimostrato effetti cromosomici quando testato in vivo nel test del micronucleo nel topo ed in vitro in cellule CHO-WBL. Il farmaco ha dimostrato propriet� mutagene sulle cellule di mammifero in coltura, ma non ha effetti sui batteri e non provoca sintesi non programmata di DNA da parte di epatociti di ratto in coltura. Altri dati sulla sicurezza preclinica sono stati pi� opportunamente inseriti nelle sezioni specifiche del torna all'INDICE farmaci.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Eccipienti: sodio cloruro, acido fosforico e/o sodio fosfato bibasico eptaidrato come regolatori del pH; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Poich� i dati di compatibilit� disponibili sono limitati, si consiglia di adottare i diluenti ed i sistemi di infusione raccomandati. Le soluzioni contenenti LEUSTATIN non devono essere mescolate con altri farmaci o additivi per uso endovenoso o essere infuse contemporaneamente attraverso il medesimo dispositivo di infusione poich� non sono state condotte verifiche di compatibilit�. Se lo stesso dispositivo di infusione endovenosa viene usato per l'infusione sequenziale di vari farmaci, il dispositivo deve essere lavato con un diluente compatibile sia prima che dopo l'infusione di LEUSTATIN. L'uso di destrosio 5% come diluente � sconsigliato poich� provoca degradazione della cladribina.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Quando conservato in luogo refrigerato (2�-8�C) ed al riparo dalla luce, i flaconi chiusi di LEUSTATIN sono stabili per 36 mesi dalla data di confezionamento. Il congelamento non influenza negativamente la soluzione.
In caso di congelamento lasciar scongelare a temperatura ambiente.
Non scaldare o usare microonde.
Una volta scongelato il flacone di LEUSTATIN � stabile fino alla data di scadenza purch� conservato in frigorifero.
Non ricongelare. Una volta diluite, le soluzioni contenenti LEUSTATIN devono essere utilizzate rapidamente oppure conservate in frigorifero (2�-8�C) per un massimo di 8 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in luogo refrigerato (2�-8�C) ed al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio in cartone da 7 flaconi monouso in vetro trasparente da 20 ml con tappo in elastomero e ghiera di sigillo a strappo in alluminio, contenenti ciascuno 10 ml di soluzione sterile isotonica.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

LEUSTATIN deve essere diluito con idoneo diluente prima della somministrazione.
Poich� il farmaco non contiene alcun conservante antimicrobico o batteriostatico, la preparazione della soluzione deve essere effettuata adottando tecniche asettiche e idonee precauzioni ambientali. I prodotti destinati all'uso parenterale devono essere controllati visivamente, se possibile, prima dell'impiego al fine di evidenziare particelle corpuscolate o alterazioni del colore originale. Quando LEUSTATIN viene conservato a basse temperature si pu� formare un precipitato: questo pu� essere risolubilizzato lasciando i flaconi per un po' a temperatura ambiente e quindi agitandoli energicamente.
Non scaldare e non usare microonde. Particolare attenzione � necessaria per garantire la sterilit� delle soluzioni preparate. Una volta diluite, le soluzioni di LEUSTATIN devono essere somministrate entro breve tempo oppure devono essere poste in frigorifero (2�-8�C) per non pi� di 8 ore prima dell'utilizzo. I flaconi di LEUSTATIN sono monouso.
Ogni residuo non utilizzato deve essere eliminato distrutto in modo appropriato. I rischi potenziali associati all'uso di agenti citotossici sono ben noti e durante l'impiego e la somministrazione di LEUSTATIN dovranno essere adottate le idonee precauzioni.
Si raccomanda l'uso di guanti monouso e di indumenti protettivi.
Se LEUSTATIN viene a contatto con la cute o con le mucose, lavare immediatamente le zone interessate con abbondante acqua. LCC: Preparazione della singola dose giornaliera: Prelevare la dose necessaria di LEUSTATIN (0,09 mg/kg o 0,09 ml/kg) e trasferirla in una sacca da infusione contenente da 100 a 500 ml di soluzione fisiologica.
Iniziare l'infusione endovenosa e continuarla per 24 ore.
Ripetere l'operazione giornalmente per 7 giorni consecutivi. L'uso di destrosio 5% come diluente � sconsigliato poich� provoca degradazione della cladribina. La soluzione diluita di LEUSTATIN, nelle usuali sacche da infusione in PVC, a temperatura ambiente e con normale illuminazione mediante lampade a fluorescenza, � chimicamente e fisicamente stabile per almeno 24 ore. LLC: Preparazione della singola dose giornaliera: Prelevare la dose necessaria di LEUSTATIN (0,12 mg/kg o 4,8 mg/mq) e trasferirla in una sacca da infusione contenente da 100 a 500 ml di soluzione fisiologica.
Iniziare l'infusione endovenosa e continuarla per 2 ore.
Ripetere l'operazione giornalmente per 5 giorni consecutivi. L'uso di destrosio 5% come diluente � sconsigliato poich� esso provoca degradazione della cladribina.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 20093 COLOGNO MONZESE (Milano)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.029005016

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/05/1997

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/03/2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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