LOSAZID 100 MG
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

- [Vedi Indice] LOSAZID

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene: losartan potassico 100,00 mg(pari a: losartan 91,52 mg e potassio 8,48 mg, equivalente a 0,216 mEq)idroclorotiazide 25 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti per i quali � appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata al trattamento con losartan potassico e idroclorotiazide 50 mg + 12,5 mg il dosaggio pu� essere aumentato ad una compressa al giorno di LOSAZID 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film.Da ricordare che l'effetto antiipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di tre settimane dall'inizio della terapia.Il trattamento con LOSAZID non deve essere iniziato in pazienti ipovolemici (ad es., quelli trattati con alte dosi di diuretici) (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso).LOSAZID non � raccomandato in pazienti con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere 4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).In pazienti anziani non � necessario l'aggiustamento del dosaggio iniziale.LOSAZID pu� essere somministrato in associazione con altri agenti antiipertensivi, in particolare calcio-antagonisti e b-bloccanti.Il medicinale pu� essere somministrato sia durante che fuori dai pasti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il medicinale � controindicato in pazienti con ipersensibilit� verso qualsiasi componente del prodotto (principi attivi od eccipienti) o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.La presenza di idroclorotiazide rende il prodotto controindicato in pazienti con anuria o ipersensibilit� ad altri farmaci sulfamidico-derivati.Gravidanza e allattamento (v.
4.6 Gravidanza e allattamento).
Et� pediatrica (v.
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso Pediatrico).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Losartan-idroclorotiazide Ipersensibilit� : angioedema (vedere Effetti indesiderati).Compromissione della funzione epatica e renale LOSAZID non � raccomandato in pazienti con compromissione della funzione epatica o con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (v.
Posologia e modo di somministrazione).Losartan Compromissione della funzione renaleIn individui sensibili, come conseguenza dell�inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l�insufficienza renale; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere raversibili con la sospensione della terapia.Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico.
Con il losartan sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettroliticoCome con tutte le terapie antiipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
I pazienti devono essere esaminati per quanto concerne la presenza di segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, per esempio deplezione volemica, iposodiemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipopotassiemia che si possono verificare in corso di diarrea o vomito intercorrenti.
Come in tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli adeguati.Effetti metabolici ed endocrini La terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio.
Di conseguenza, pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere 4.5 Interazioni).I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e produrre aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico.
Un'ipercalcemia marcata pu� essere la prova di un iperparatiroidismo non diagnosticato.
I tiazidi devono essere sospesi prima di effettuare esami per la funzione paratiroidea.Innalzamenti dei valori di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica tiazidica.In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
Poich� il losartan abbassa i livelli di acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dai diuretici.AltroNei pazienti in trattamento con tiazidi, reazioni di ipersensibilit� possono manifestarsi con o senza storia di allergia o asma bronchiale.
Con l'uso dei tiazidi � stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico.Uso Pediatrico La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco � controindicato in et� pediatrica (v.
Controindicazioni).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Losartan Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.
Le sostanze valutate nel corso degli studi clinici di farmacocinetica comprendono idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale (vedere pi� avanti Idroclorotiazide - Alcool, barbiturici o narcotici) e ketoconazolo.Come con altri farmaci che bloccano l�angiotensina II o i suoi effetti, l�uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia.Idroclorotiazide I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono interagire con i diuretici tiazidici:Alcool, barbiturici o narcotici: pu� verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico.Altri farmaci antiipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento.Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.
Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente.
LOSAZID deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina.Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia.Amine pressorie (es.
noradrenalina): � possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione.Miorilassanti, non depolarizzanti (es.
tubocurarina): � possibile un potenziamento della responsivit� al miorilassante.Litio: I diuretici riducono laclearance renale del litio, comportando un alto rischio di tossicit� da litio; non � raccomandato l�uso concomitante.
Leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni.Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antiipertensivo dei diuretici.Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

LOSAZID � controindicato in gravidanza e allattamento (v.
4.3 Controindicazioni).Uso in Gravidanza I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto.
Quando viene accertato lo stato di gravidanza, LOSAZID va sospeso al piu' presto possibile.Sebbene non esistano informazioni sull'uso di LOSAZID nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se LOSAZID viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.I tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale.
L'uso routinario di diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane non � raccomandato, ed espone sia la madre che il feto ad un inutile pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che sono state osservate negli adulti.
I diuretici non prevengono l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non � stata sufficientemente dimostrata la loro utilit� nel trattamento di questa condizione.Uso in allattamento Non � noto se losartan viene escreto nel latte umano.
Nell'uomo, i tiazidi vengono escreti nel latte materno.
Dati i potenziali effetti indesiderati nel bambino in allattamento, si deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati che indicano che LOSAZID interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questa associazione di farmaci.
Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o idroclorotiazide.
L'incidenza globale degli eventi indesiderati attribuili alla terapia di associazione � risultata sovrapponibile a quella del placebo.Il trattamento con losartan/idroclorotiazide � stato generalmente ben tollerato.
Nella maggior parte dei casi gli eventi indesiderati sono stati di natura lieve e transitoria e non � stato necessario interrompere la terapia.In studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro � stato l�unico evento indesiderato riportato come correlato al farmaco, verificatosi con un'incidenza pi� elevata di quella osservata con placebo, nell'1% o pi� dei pazienti trattati con losartan/idroclorotiazide.I seguenti eventi indesiderati sono stati riportati con l�uso commerciale del farmaco.Ipersensibilit�: raramente � stato riportato angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l�angioedema si era gi� verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori.Gastrointestinali: l�epatite � stata riportata raramente nei pazienti trattati con il losartan; diarrea.Parametri di laboratorio Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate alla somministrazione di losartan/idroclorotiazide.
Iperpotassiemia (potassio serico > 5,5 mEq/l) � stata osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ci� non ha richiesto la sospensione del trattamento.
In casi rari � stato osservato un innalzamento dei livelli di SGPT, che si � generalmente risolto con la sospensione della terapia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Losartan Sono scarsi i dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo.
Le pi� probabili manifestazioni di sovradosaggio potrebbero essere ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia.Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto come l�infusione endovenosa di soluzione fisiologica.N� il losartan n� il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.Idroclorotiazide I segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi.
In caso di trattamento concomitante con digitale, l'ipopotassiemia pu� aumentare il rischio di aritmie cardiache.
Non si sa ancora fino a che punto l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

LOSAZID (losartan/idroclorotiazide) � l'associazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il losartan, con un diuretico, l'idroclorotiazide.Losartan Il losartan � un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, attivo per via orale.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (ad es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attivit� biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone.
L'angiotensina II stimola, inoltre, la proliferazione cellulare della muscolatura liscia.
Sulla base dei saggi biochimici di farmacologia e di legame, losartan si lega selettivamente al recettore AT1.
Siain vitro chein vivo � stato osservato che il losartan ed il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174), inibiscono ogni attivit� fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, e ci� indipendentemente dalla fonte e dalla modalit� di sintesi.In corso di terapia con losartan, l'interruzione del feedback negativo esercitato dall'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attivit� reninica plasmatica, il che a sua volta induce l'innalzamento dei livelli plasmatici di angiotensina II.
Nonostante questi aumenti, l'attivit� antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone rimangono immutate, il che sta ad indicare che il recettore per l'angiotensina II viene inibito in maniera efficace.Il losartan si lega selettivamente al recettore per l'AT1, ma non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali per gli ioni che svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell'attivit� cardiovascolare.
Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (kininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, il trattamento con losartan non � accompagnato da quegli effetti che non sono direttamente correlati all'inibizione del recettore AT1, quali, ad esempio, il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%).� stato dimostrato che il losartan inibisce la risposta all'angiotensina I e all'angiotensina II, senza interferire con la risposta alla bradichinina, un risultato che � in linea con il meccanismo di azione specifico del losartan.
Al contrario, � stato dimostrato che gli ACE-inibitori inibiscono la risposta all'angiotensina I, mentre stimolano la risposta alla bradichinina senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.Uno studio controllato della durata di 8 settimane � stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di terapia con ACE-inibitori.
In questo studio fra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con idroclorotiazide l'incidenza di tosse � stata simile ed � risultata significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore.
Inoltre, in un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131 pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai pazienti trattati con losartan � risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o con idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE-inibitori l'incidenza � stata dell'8,8%.Negli ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la proteinuria, nonch� la frazione di escrezione di albumina e di IgG.
Il losartan mantiene immutata la velocit� di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.
In genere, il losartan abbassa i livelli dell'acido urico nel siero (di solito < 0,4 mg/dl), un reperto che si � rivelato persistente nella terapia cronica.Il losartan non influisce sui riflessi autonomi e non ha alcun effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra, la somministrazione di dosi di losartan da 25 mg e 50 mg ha prodotto effetti positivi emodinamici - aumento dell'indice cardiaco, riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca - e neuroormonali - abbassamento dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina -.
In questi pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione � risultata dose-dipendente.Losartan -idroclorotiazide Gli effetti antiipertensivi di losartan e idroclorotiazide sono additivi.
Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12 settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg.
Negli studi clinici, durati anche un anno, l 'effetto antiipertensivo si � mantenuto immutato per tutta la durata dello studio.
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata significativa, la somministrazione dell�associazione di losartan e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.LOSAZID � efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di sesso maschile e femminile, di et� avanzata (>65 anni) e non (< 65 anni) ed � efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento LosartanIl losartan dopo somministrazione orale viene ben assorbito e viene sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, che d� origine ad un metabolita carbossilico attivo e ad altri metaboliti inattivi.
La biodisponibilit� sistemica di losartan compresse � di circa il 33%.
La media delle concentrazioni massime di losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente entro un'ora e 3-4 ore dalla somministrazione.
Quando il farmaco � stato somministrato insieme ad un pasto standardizzato, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul profilo della concentrazione plasmatica del losartan.Distribuzione LosartanSia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan � di 34 litri.
Studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica � scarso o nullo.IdroclorotiazideL�idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica ed � escreto nel latte materno.Biotrasformazione LosartanCirca il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con C14, la radioattivit� plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi � stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.Eliminazione LosartanLe clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente, mentre quelle renali sono pari a circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente.
Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato con le urine, e il 6% circa sotto forma di metabolita attivo.
Le cinetiche di losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con il losartan fino ad un dosaggio orale massimo di 200 mg.Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono con andamento poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.
A dosaggi di 100 mg una volta al d�, n� il losartan n� il suo metabolita attivo si accumulano in maniera significativa nel plasma.Il losartan e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e con le urine.
Nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale di losartan marcato con C14circa il 35% della radioattivit� viene recuperato nelle urine e il 58% nelle feci.IdroclorotiazideL'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale.
Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore.
Almeno il 61% della dose orale � eliminata immodificata entro 24 ore.Caratteristiche dei PazientiLosartan-idroclorotiazideNegli ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del losartan e dei suoi metaboliti attivi e l�assorbimento dell�idroclorotiazide non sono significativamente diverse da quelle degli ipertesi giovani.LosartanDopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in un gruppo di volontari giovani di sesso maschile.Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min.
L'AUC del losartan in pazienti emodializzati � circa 2 volte maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con insufficienza renale o in emodializzati.N� il losartan n� il metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.Losartan/idroclorotiazideNon c�� interazione farmacocinetica fra losartan e idroclorotiazide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Losartan Tossicita' acutaLa DL50 orale di losartan e' 2248 mg/kg (6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Una significativa mortalita' e' stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg).Tossicita' cronicaLa tossicita' potenziale di losartan e' stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.CarcinogenesiLosartan non e' stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane.I dosaggi massimi tollerati (270 mg/kg/die nei ratti e 200 mg/kg/die nei topi) hanno fornito esposizioni sistemiche per il losartan e il suo metabolita attivo che sono state di 160 e 90 volte (ratti) e 30 e 15 volte (topi), rispetto all�esposizione di un uomo di 50 kg al quale venivano somministrati 100 mg/die.MutagenesiI test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi.Inoltre non e' stata evidenziata genotossicita' diretta in test in vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato.
Similmente non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo).
Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicita' in test di aberrazione cromosomicain vitro, di eluzione alcalinain vitro e di mutagenesi microbica.Studi sulla RiproduzioneIn studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilita' e la riproduzione.
I margini dell'esposizione sistemica per losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la dose giornaliera raccomandata di circa 150 e 125 volte (ratti maschi) e 300 e 170 volte (ratti femmine).
Losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto.
Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalita' e/o tossicita' renale.
Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.IdroclorotiazideIn studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.
Nei ratti la DL50 acuta � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale.
Nei conigli la DL50 acuta endovena � 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.
I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicit�.
Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto, utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane, non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, n� alterazioni correlate al farmaco all'autopsia.
L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di due generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E 104 giallo chinolina su alluminio idrato, cera carnauba.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30�C, al riparo dall�umidit�.
Conservare la confezione ermeticamente chiusa.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.28 compresse da 100 mg + 25 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.Viale Shakespeare, 4700144 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

28 compresse AIC n.
031497047

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Autorizzazione: Settembre 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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