LUVERIS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Luveris 75 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino contiene 75 UI di lutropina alfa (ormone luteinizzante umano ricombinante{LH}).
Lutropina alfa � prodotta da cellule ovariche di Criceto Cinese (CHO) modificate geneticamente. Eccipienti: saccarosio 47,75 mg, L-metionina 0,1 mg, polisorbato 20 0,05 mg.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Aspetto della polvere: pastiglia di liofilizzato bianco.
Aspetto del solvente: soluzione limpida incolore. Il pH della soluzione ricostituita � 7,5 � 8,5.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Luveris, in associazione con una preparazione a base di ormone follicolo stimolante (FSH), � raccomandato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH.
Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Luveris deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell�infertilit�.
L�autosomministrazione di Luveris deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate, adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un esperto. In donne con insufficienza di LH ed FSH, l�obiettivo della terapia con Luveris in associazione con FSH � lo sviluppo di un singolo follicolo di Graff maturo dal quale verr� liberato l�ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG).
Luveris deve essere somministrato con iniezioni giornaliere simultaneamente ad FSH.
Poich� queste pazienti sono amenorroiche e hanno una ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento pu� iniziare in qualsiasi momento. Ad oggi l�esperienza clinica con Luveris in questa indicazione � stata acquisita con l�uso concomitante di follitropina alfa. Luveris si somministra per via sottocutanea.
La polvere deve essere ricostituita, immediatamente prima dell�uso, con il solvente fornito. Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente che va valutata (i) attraverso il monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e (ii) mediante il dosaggio degli estrogeni.
Lo schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa (cio� 1 flaconcino di Luveris) al giorno e 75.150 UI di FSH. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l�adattamento del dosaggio dovr� essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7.14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo pu� essere estesa fino a 5 settimane. 2 Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24.48 ore dopo l�ultima iniezione di Luveris ed FSH, � necessario somministrare da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica.
Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell�hCG e il giorno successivo. In alternativa, pu� essere eseguita una inseminazione intrauterina (IUI). Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l�ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attivit� luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l�opportunit� di un supporto della fase luteale. In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l�hCG non deve essere somministrato.
Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH pi� bassi rispetto al ciclo precedente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Luveris � controindicato in pazienti con:  ipersensibilit� alle gonadotropine o ad uno qualsiasi degli eccipienti;  carcinoma dell�ovaio, dell�utero o della mammella;  tumori dell�ipotalamo e dell�ipofisi attivi, non trattati;  ingrossamento ovarico o cisti non dovute a sindrome dell�ovaio policistico;  emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta;

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l�infertilit� di coppia e devono essere valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza.
Questa specialit� medicinale non deve essere utilizzata se non pu� essere ottenuta una risposta efficace come nel caso di insufficienza ovarica, malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza o fibromi uterini incompatibili con la gravidanza.
Inoltre le pazienti devono essere esaminate per verificare l�eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenale, iperprolattinemia, tumori ipotalamici o ipofisari ed essere opportunamente trattate per tali patologie. Le pazienti sottoposte alla stimolazione dello sviluppo follicolare presentano un rischio maggiore di iperstimolazione in considerazione di una possibile risposta estrogenica eccessiva e dello sviluppo follicolare multiplo. La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) pu� divenire un evento clinico serio caratterizzato da grandi cisti ovariche che possono facilmente rompersi.
In rari casi, un�eccessiva risposta ovarica pu� dar luogo ad una significativa iperstimolazione se si somministra hCG per indurre l�ovulazione.
� pertanto consigliabile in questi casi non somministrare l�hCG e consigliare la paziente di astenersi da rapporti sessuali o di usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, prima e durante la terapia di stimolazione, specialmente nelle pazienti affette da ovaio policistico. Nelle pazienti sottoposte ad induzione dell�ovulazione, l�incidenza di gravidanze multiple e nascite gemellari � aumentata rispetto ai concepimenti naturali. Si raccomanda l�esecuzione di ecografie ed il dosaggio dei livelli sierici di estradiolo al fine di ridurre i rischi di OHSS o di gravidanze multiple.
In pazienti anovulatorie il rischio di OHSS � aumentato in presenza di livelli di estradiolo maggiori di 900 pg/ml (3300 pmol/l) e in presenza di pi� di tre follicoli di diametro uguale o superiore a 14 mm. 3 L�osservanza dei dosaggi raccomandati di Luveris ed FSH e dello schema posologico ed un attento monitoraggio della terapia minimizzano l�incidenza dell�iperstimolazione ovarica e delle gravidanze multiple. In studi clinici, la specialit� medicinale ha dimostrato di aumentare la sensibilit� ovarica alla follitropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l�adattamento del dosaggio dovr� essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5.75 UI ad intervalli di 7.14 giorni. Nel corso di studi clinici, non sono stati descritti casi di ipersensibilit� alla lutropina alfa. Non � stata eseguita una comparazione diretta tra Luveris/FSH e gonadotropina umana menopausale (hMG).
Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con Luveris/FSH sia simile a quello ottenibile con hMG.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Luveris non deve essere somministrato con altre specialit� medicinali nella stessa siringa, ad eccezione della follitropina alfa per la quale sono stati effettuati degli studi che dimostrano che la somministrazione congiunta dei due farmaci non altera significativamente l�attivit�, la stabilit�, le propriet� farmacocinetiche e farmacodinamiche dei principi attivi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Luveris non deve essere somministrato durante la gravidanza o l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Luveris non altera la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

a) Descrizione generale Lutropina alfa viene utilizzata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in associazione a follitropina alfa.
In questo contesto � difficile attribuire gli effetti indesiderati all�una o all�altra sostanza utilizzata. Esiste una considerevole esperienza post-marketing sulla tollerabilit� di specialit� medicinali contenenti ormone luteinizzante umano (hLH) di origine urinaria.
Si ritiene che il profilo di sicurezza di Luveris sia molto simile a quello degli hLH di origine urinaria, ad eccezione delle reazioni di ipersensibilit� e delle reazioni locali al sito di iniezione. In uno studio clinico sono state riportate reazioni locali al sito di iniezione (ematoma, dolore, arrossamento, prurito o gonfiore) di grado lieve o moderato, rispettivamente nella percentuale del 7,4% e dello 0,9% delle iniezioni.
Non sono state riportate reazioni locali di grado severo.
Ad oggi, non sono state riportate reazioni allergiche a livello sistemico a seguito della somministrazione di Luveris. La sindrome da ipertimolazione ovarica � stata osservata in una percentuale inferiore al 6% delle pazienti trattate con Luveris.
Non � stato riportato alcun caso di sindrome da iperstimolazione ovarica di grado severo (paragrafo 4.4). In rare circostanze, alla terapia con gonadotropina umana della menopausa, sono stati associati tromboembolismo, torsione degli annessi (una complicazione dell�ingrossamento ovarico) ed emoperitoneo. Sebbene questi eventi avversi non furono osservati, esiste la possibilit� che essi si verifichino anche con il Luveris. 4 Si possono verificare anche gravidanze ectopiche, soprattutto in donne con una precedente storia di disordini alle tube. b) Effetti indesiderati � stata utilizzata la seguente convenzione per la definizione della frequenza (eventi/n� pazienti): molto raro: <1/10.000, raro: >1/10.000, <1/1.000, non comune: >1/1.000, <1/100, comune: > 1/100, <1/10, molto comune: > 1/10 Da analisi effettuate con il criterio del �best evidence assessment�, a seguito della somministrazione di Luveris, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Comuni Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: nausea, dolore addominale, dolore pelvico Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: sindrome da iperstimolazione ovarica, ciste ovarica, dolore mammario Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: cefalea, sonnolenza, reazioni al sito di iniezione. Gli effetti indesiderati riportati coincidono con quanto descritto con altre specialit� medicinali contenenti hLH, ad eccezione per le reazioni locali al sito di iniezione ove l�incidenza era significativamente inferiore con il trattamento con Luveris.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli effetti di un sovradosaggio con lutropina alfa non sono noti, tuttavia potrebbe verificarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica cos� come descritto al paragrafo 4.4.
La somministrazione di dosi singole fino a 40.000 UI di lutropina alfa in volontarie sane non ha causato eventi avversi di grado severo ed � stata ben tollerata.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine.
Codice ATC: G03G La lutropina alfa � un ormone umano luteinizzante ricombinante, una glicoproteina composta dalle subunit�  e  unite da legami non covalenti.
L�ormone luteinizzante si lega, sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e sulle cellule testicolari di Leydig, ad un recettore che condivide con l�ormone gonadotropina corionica umana (hCG).
Questo recettore transmembranario LH/CG fa parte della superfamiglia dei recettori G proteici-accoppiati; nello specifico, questo recettore ha un grande dominio extracellulare. In vitro l�affinit� di legame dell�hLH ricombinante ai recettori LH/CG su cellule tumorali di Leydig (MA-10) � intermedia tra quella dell�hCG e quella dell�hLH ipofisario, ma entro lo stesso ordine di magnitudo. Nelle ovaie, durante la fase follicolare, l�LH stimola le cellule della teca alla secrezione degli androgeni, che verranno usati come substrati dall�enzima aromatasi della cellula della granulosa per produrre estradiolo, supportando lo sviluppo follicolare indotto dall�FSH. A met� ciclo, alti livelli di LH provocano la formazione del corpo luteo e l�ovulazione. 5 Dopo l�ovulazione, l�LH stimola la produzione di progesterone nel corpo luteo incrementando la conversione del colesterolo in pregnenolone. Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l�effetto primario dovuto alla somministrazione di lutropina alfa � un incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli, la cui crescita � stimolata dall�FSH. Negli studi clinici le pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno < 1,2 UI/l dosati da un laboratorio centrale.
Tuttavia � opportuno tenere conto della variabilit� della misurazione dell�LH eseguita da differenti laboratori. Il tasso di ovulazione ottenuto in questi studi � stato il 70-75% per ciclo.
Il trattamento combinato di r- hLH e r-hFSH non � stato direttamente confrontato con quello a base di hMG.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica della lutropina alfa � stata studiata in donne volontarie sottoposte a desensibilizzazione ipofisaria con dosaggi da 75 UI fino a 40.000 UI. Il profilo di farmacocinetica della lutropina alfa, � simile a quello dell�hLH di origine urinaria.
Dopo somministrazione endovenosa , la lutropina alfa viene rapidamente distribuita con un�emivita iniziale di circa un�ora ed eliminata dall�organismo con un�emivita terminale di circa 10.12 ore.
Allo stadio stazionario il volume di distribuzione � di circa 10.14 l.
La lutropina alfa mostra una farmacocinetica lineare, come valutato con l� AUC, che � direttamente proporzionale alla dose somministrata.
La clearance totale � di circa 2 l/h, e meno del 5% della dose viene escreta nelle urine.
Il tempo medio di permanenza � di circa 5 ore. Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilit� assoluta � di circa il 60%; l�emivita terminale � leggermente prolungata.
La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta di Luveris � confrontabile ed il tasso di accumulo della lutropina alfa � minimo.
Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata simultaneamente.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�, potenziale cancerogeno.
Come atteso in base alla natura di proteina eterologa dell�ormone, lutropina alfa ha evocato, dopo qualche tempo, negli animali da esperimento, una risposta anticorpale che ha ridotto i livelli di LH misurabili nel siero senza per� prevenire completamente la sua azione biologica.
Non sono stati osservati segni di tossicit� riconducibili allo sviluppo di anticorpi contro la lutropina alfa. La somministrazione ripetuta di lutropina alfa a ratte e coniglie gravide, alle dosi di 10 UI/kg/die ed oltre, ha causato alterazioni delle funzioni riproduttive con riassorbimento del feto e riduzione dell�acquisto di peso corporeo da parte delle gestanti.
Comunque, non � stato osservato alcun effetto teratogenico correlato al farmaco in entrambi i modelli animali. Altri studi hanno dimostrato che la lutropina alfa non � mutagenica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Saccarosio Sodio fosfato dibasico diidratoSodio fosfato monobasico monoidrato Polisorbato 20 Acido fosforico concentrato Sodio idrossido Metionina 6 Azoto Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La polvere � confezionata in flaconcini da 3 ml in vetro neutro incolore (tipo I).
I flaconcini sono sigillati con tappi in bromobutile protetti da ghiera e capsule pre-tagliate in alluminio. Il solvente � confezionato in flaconcini da 2 o da 3 ml di vetro neutro incolore (tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon o in fiale da 2 ml in vetro neutro incolore (tipo I) Il prodotto � disponibile in confezioni da 1, 3 e 10 flaconcini con il numero corrispondente di flaconcini o di fiale di solvente.
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Per uso singolo, da usare immediatamente dopo l�apertura e la ricostituzione. La polvere deve essere ricostituita con il solvente prima dell�uso operando una leggera roteazione.
La soluzione ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle o non � limpida. Luveris pu� essere ricostituito insieme alla follitropina alfa e somministrato congiuntamente in una sola iniezione. In questo caso Luveris deve essere ricostituito per primo e poi utilizzato per ricostituire la polvere di follitropina alfa. Per evitare l�iniezione di grossi volumi, un flaconcino di Luveris pu� essere ricostituito insieme ad una o due fiale/flaconcini di follitropina alfa da 37,5 UI, 75 UI o 150 UI, in 1 ml di solvente. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SERONO EUROPE LIMITED, 56 Marsh Wall, Londra E14 9TP Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/155/001 7 EU/1/00/155/002 EU/1/00/155/003 EU/1/00/155/004 EU/1/00/155/005 EU/1/00/155/006

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 29 Novembre 2000 Data dell�ultimo rinnovo: 24 Gennaio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Gennaio 2006 8

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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