Lamotrigina EG
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Lamotrigina EG 5 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 25 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 50 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 100 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 200 mg compresse dispersibili

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Lamotrigina EG 5 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 5 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 25 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 25 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 50 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 50 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 100 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 100 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 200 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 200 mg di lamotrigina. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa dispersibile Lamotrigina EG 5 mg: compressa bianca, rotonda, biconvessa con barra di frattura su un lato. Lamotrigina EG 25 mg: compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da �25�su un lato.
Lamotrigina EG 50 mg: compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da �50�su un lato.
Lamotrigina EG 100 mg: compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da �100�su un lato. Lamotrigina EG 200 mg: compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da �200�su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Epilessia Adulti e adolescenti: Utilizzata in monoterapia nell�epilessia: -���attacchi epilettici parziali -���attacchi epilettici generalizzati o crisi primarie o crisi secondarie tonico-cloniche Adulti e adolescenti: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell�epilessia: -���attacchi epilettici parziali 1 -���attacchi epilettici generalizzati o crisi primarie o crisi secondarie tonico-cloniche -���attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut in caso di insuccesso con altre associazioni di farmaci antiepilettici. Bambini oltre i 2 anni: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell�epilessia: -���attacchi epilettici parziali -���attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut Disturbo affettivo bipolare Adulti di et� superiore ai 18 anni: Prevenzione di episodi di depressione in pazienti con disturbo affettivo bipolare. Uso raccomandato: solo per un trattamento iniziato da un neurologo, da un neurologo pediatrico o da uno specialista in psichiatria, oppure da un medico esperto nel trattamento dell�epilessia, e particolarmente qualificato per la cura di persone con handicap mentale, o per essere usato in un reparto di neurologia, psichiatria o di igiene e salute mentale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Per raggiungere la dose di mantenimento, si deve tenere sotto controllo il peso del paziente pediatrico e si deve rivedere la dose quando si determina un cambiamento di peso.
Se una dose calcolata di lamotrigina (per es.
per bambini o pazienti con compromissione epatica) non  �  uguale  a  compresse  intere  di  qualsiasi  concentrazione  e  non  si  pu�  ottenere nemmeno dimezzando una compressa da 5 mg, la dose da somministrare deve essere parial numero pi� basso di compresse intere/dimezzate. Quando  si  sospende  l�assunzione  di  farmaci  antiepilettici  concomitanti  per  instaurare  una monoterapia  con  lamotrigina  o  quando  vengono  aggiunti  altri  antiepilettici  a  regimi  di trattamento a  base  di  lamotrigina,  si  deve  prendere  in  considerazione  l�effetto  che  questo pu� avere sulla farmacocinetica di diversi principi attivi, comprendenti la lamotrigina (vedere paragrafo  4-5). La dose iniziale e il successivo aumento graduale della dose non devono essere superati, al fine di ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4-4). Epilessia Adulti e adolescenti Monoterapia (vedere Tabella 1) La dose iniziale di lamotrigina in monoterapia � di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane,seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente, la dosesi deve aumentare di non pi� di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dellarisposta ottimale.
L�abituale dose di mantenimento � 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate.
 In alcuni pazienti � stato necessario somministrare500 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata. Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 1) Pazienti che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici (vedere paragrafo 4-5)2La dose iniziale � di 25 mg a giorni alterni per 2 settimane, seguiti da 25 mg una volta al giorno per due settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non pi� di 25-50 mg  ogni  1-2  settimane  fino  al  raggiungimento  della  risposta  ottimale.  L�abituale  dose  di mantenimento  �  100-200  mg  al  giorno  somministrati  in  una  sola  volta  o  in  due  dosi frazionate.
 In alcuni pazienti � stato necessario somministrare 500 mg al giorno per ottenerela risposta desiderata. Pazienti che ricevono altri antiepilettici o altri principi attivi che inducono il metabolismo della lamotrigina con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato (vedere paragrafo 4-5) La dose iniziale � di 50 mg una volta al giorno per due settimane, seguiti da 100 mg al giornoin due dosi frazionate per 2 settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non pi� di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
L�abituale dose di mantenimento � 200-400 mg al giorno somministrati in due dosi frazionate.  In alcuni pazienti  �  stato  necessario  somministrare  500-700  mg  al  giorno  per  ottenere  la  risposta desiderata. Pazienti  che  ricevono  oxcarbazepina  senza  altri  principi  attivi  che  interferiscono  con  il metabolismo della lamotrigina (vedere paragrafo 4-5) La dose iniziale � di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non pi�di  50-100  mg  ogni  1-2  settimane  fino  al  raggiungimento  della  risposta  ottimale.  L�abituale dose di mantenimento � 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. Tabella 1Aumento  graduale  della  dose  di  lamotrigina  raccomandato  per  il  trattamento  dell�epilessia negli adulti e negli adolescenti (dose giornaliera totale in mg/giorno) 

Regime di trattamento Settimana 1 + 2 Settimana 3 +4 Dose di mantenimento
 Monoterapia  25 mg (una volta al giorno)  50 mg(una volta algiorno) 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 50-100 mg ogni 1-2 settimane
 Trattamento aggiuntivo convalproato con o senza altri antiepilettici  12,5 mg (25 mg a giorni alterni)  25 mg(una volta al giorno) 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 25-50 mg ogni 1-2 settimane
Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici * con osenza altri antiepilettici(escluso il valproato)  50 mg(una volta al giorno)  100 mg(in 2 dosi frazionate) 200-400 mg(in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 100 mg ogni1.2 settimane

   3 

Trattamento aggiuntivo conoxcarbazepina  senza altri induttori o inibitori enzimatici  25 mg(una volta al giorno)  50 mg(una volta al giorno) 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 50-100 mg ogni 1-2 settimane
* per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4-5)

   Bambini dai 2 ai 12 anni Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 2) Bambini che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici La dose iniziale di lamotrigina � di 0,15 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da0,3 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente si deve aumentare la dosedi  non  pi�  di  0,3  mg/kg  ogni  1-2  settimane  fino  al  raggiungimento  della  risposta  ottimale. L�abituale dose di mantenimento � di 1-5 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in2 dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno.  Bambini, che ricevono antiepilettici induttori enzimatici o altri principi attivi induttori enzimatici con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato La dose iniziale di lamotrigina � di 0,6 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per  2  settimane  seguiti  da  1,2  mg/kg  al  giorno  somministrati  in  due  dosi  frazionate  per  2 settimane.  Successivamente  si  deve  aumentare  la  dose  di  non  pi�  di  1,2  mg/kg  ogni  1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
L�abituale dose di mantenimento �di 5-15 mg/kg al giorno somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 400 mgal giorno. Bambini che ricevono oxcarbazepina senza principi attivi induttori o inibitori enzimatici La dose iniziale di lamotrigina � di 0,3 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane, seguiti da 0,6 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane.
Successivamente si deve aumentare la dosedi  non  pi�  di  0,6  mg/kg  ogni  1-2  settimane  fino  al  raggiungimento  della  risposta  ottimale. L�abituale  dose  di  mantenimento  �  di  1-10  mg/kg  al  giorno  somministrati  in  due  dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno. Tabella 2Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per la terapia di associazione nei bambini dai 2 ai 12 anni (dose totale giornaliera in mg/kg di peso corporeo al giorno) 

Regime di trattamento Settimana 1 + 2 Settimana3 + 4 Dose di mantenimento
 Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici  0,15 mg/kg**(una volta al giorno)  0,3 mg/kg(una volta al giorno) 1-5 mg/kg(in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad unadose massima di  200 mg al giorno

   4 

Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici* con o senza altri antiepilettici(escluso il valproato)  0,6 mg/kg(in 2 dosi frazionate)  1,2 mg/kg(in 2 dosi frazionate) 5-15 mg/kg(in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane , fino ad una dose massima di 400 mg al giorno
Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttorio inibitorienzimatici  0,3 mg/kg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)  0,6 mg/kg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate) 1-10 mg/kg(in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non pi� di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad unadose massima di 200 mg al giorno
* per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4-5)
**ATTENZIONE: Se la dose giornaliera calcolata � inferiore a 2,5 mg, non si deve somministrareLamotrigina EG compresse dispersibili.In base al peso corporeo del bambino, lo schema posologico pu� non risultare effettuabile con gli attuali dosaggi di questo medicinale.

 E� probabile  che  i  pazienti  dai  2  ai  6  anni  d�et�  richiedano  una  dose  di  mantenimentoall�estremit� superiore del range raccomandato.Nei pazienti pediatrici il cui peso corporeo sia inferiore a 17 kg non � possibile somministrarel�esatta dose iniziale di trattamento con la concentrazione pi� bassa di questo medicinale(nel caso del trattamento aggiuntivo con valproato). Nei  pazienti  che  assumono  antiepilettici  per  i  quali  attualmente  non  �  nota  l�interazione farmacocinetica  con  la  lamotrigina,  si  deve  utilizzare  l�aumento  graduale  della  dose  come raccomandato per l�assunzione concomitante di lamotrigina e valproato; successivamente, si deve aumentare la dose fino al raggiungimento della risposta ottimale.  Disturbo affettivo bipolare Adulti di et� superiore ai 18 anni:Per evitare eruzione cutanea, la dose iniziale  raccomandata non deve essere superata, e ladose non deve essere aumentata con  frequenza maggiore di quella raccomandata (Vedere�Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�). La seguente linea guida di dosaggio deve essere seguita per prevenire episodi di depressione quando si passa a lamotrigina.
La linea guida comporta un aumento del dosaggio di lamotrigina fino al livello di mantenimento nell�arco di sei settimane (Vedere tabella 3) raggiunto il quale, se � clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere eliminati (Vedere tabella  4).Deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva per la prevenzione di episodi maniacali, poich� l�efficacia della lamotrigina nel curare la forma maniacale non � stata confermata. Tabella 3Aumento raccomandato del dosaggio fino ad un livello di mantenimento stabile in pazienti adulti (pi� di 18 anni di et�) con disturbo affettivo bipolare.

Farmaci in combinazione * Settiman e 1 -2 Settimane3 -4 Settimana 5 Dose di mantenimento efficace da raggiungere (dalla settimana6)**
a) Combinazione con un farmaco inibitore del metabolismo della lamotrigina, come valproato 12-5 mg una volta al giorno o 25 mguna volta al giorno 50 mguna volta al giorno o divisi in due 100 mg una volta al giorno o divisi in due dosi. Dose giornaliera  massima: 200 mg

  5 

  25 mg ogni due giorni   dosi  
b) Combinazione con un farmaco induttore del metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale in pazienti che non assumono valproato 50 mg una volta al giorno 100 mg giornalieri(divisi in due dosi) 200 mg giornalieri(divisi in due dosi) 300 mg/die durante la settimana 6, aumentati a 400 mg/die, se necessario, nella settimana 7 (divisi in due dosi)
c) Combinazione con un farmaco con nessuna interazione farmacocineticaclinica rilevante con lamotrigina, come litio, o lamotrigina in monoterapia 25 mg una volta al giorno 50 mguna volta al giorno (o divisi in due dosi) 100 mguna volta al giorno (o divisi in due dosi) 200 mgDosaggio da 100 a 400 mg(una volta al giorno o divisi indue dosi)
Note: In pazienti che assumono antiepilettici con interazione farmacocinetica sconosciuta con lamotrigina, la raccomandazione attuale � di aumentare la dose come previsto nei pazienti in concomitante cura con valproato.* vedere paragrafo 4-5* * La dose di mantenimento efficace da raggiungere varia a seconda della risposta al trattamento.

   a) Combinazione con un farmaco inibitore del metabolismo della lamotrigina, come valproatoPer pazienti in cura con farmaci che inibiscono gli enzimi, come valproato, la dose iniziale di lamotrigina � di 25 mg a giorni alterni per due settimane.
Dopo ci�, la dose � di 25 mg unavolta al giorno per due settimane.
Nella settimana 5, la dose deve essere aumentata a 50 mg una volta al giorno (o divisa in due dosi).
La dose normale efficace da raggiungere per una risposta ottimale � 100 mg/die come una sola dose o suddivisa in due dosi giornaliere.
Comunque, la dose pu� essere incrementata al massimo fino a 200 mg/die a seconda della risposta clinica. b) Combinazione con un farmaco induttore del metabolismo della lamotrigina, comecarbamazepina e fenobarbitale in pazienti che NON assumono valproato.In pazienti che assumono un farmaco induttore di enzimi  come carbamazepina ofenobarbitale ma non  valproato, la dose iniziale di lamotrigina � di 50 mg una volta al giorno per due settimane.
Dopo ci�, la dose � di 100 mg/die suddivisi in due dosi per due settimane.
Alla settimana 5, la dose deve essere aumentata a 200 mg/die suddivisi in due dosi.
La dosepu� essere aumentata alla settimana 6 a 300 mg/die in una dose singola o suddivisi in due dosi.
Comunque, la dose da raggiungere per una risposta ottimale, � 400 mg/die suddivisi in due dosi.
Questo dosaggio � applicabile dalla settimana 7 in avanti. c) Combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinicarilevante con lamotrigina, come litio, o lamotrigina in monoterapia.La dose iniziale di lamotrigina in pazienti in cura concomitantemente con farmaci di cui nonsia noto se abbiano, o di cui non si hanno teoreticamente interazioni con lamotrigina o che assumono lamotrigina in monoterapia � di 25 mg al giorno per due settimane.
Dopo ci�, la dose � di 50 mg una volta al giorno (o divisa in due dosi) per due settimane.
La dose deve essere aumentata a 100 mg/die durante la settimana 5- La dose normale efficace  da raggiungere per una risposta ottimale  � 200 mg/die come una singola dose o divisa in due dosi giornaliere. In studi clinici sono stati  usati dosaggi compresi in un range di 100 - 400mg.Quando la dose normale efficace quotidiana di mantenimento da raggiungere � stata realizzata, un�altra terapia psicotropa  pu� essere interrotta secondo la seguente tabella(Vedere  tabella 4). Tabella 4:  6Interruzione di un�altra terapia psicotropa usata concomitantemente in disturbo affettivo bipolare, se la dose di mantenimento allo steady-state � stata raggiunta

Farmaci in combinazione * Settimana 1 Settim ana 2 Inizio dalla settimana 3 **
a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato Dose giornaliera doppia a non pi� di 200 mg/die Continuare con questo dosaggio(200 mg/die) (suddivisi in due dosi)
b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose iniziale 400 mg/die 300mg/die 200 mg/die
  300 mg/die 225mg/die 150 mg/die
  200 mg/die 150mg/die 100 mg/die
c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio Continuare con la dose normale efficace raggiunta aumentando il dosaggio (200 mg/die) (range di dosaggio di 100 - 400 mg/die), vedere Tabella  3
Note: In pazienti che interrompono farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, il dosaggio pu� essere aggiustato a seconda della risposta al trattamento.* vedere paragrafo 4-5* * Se necessario, la dose pu� essere aumentata al di sopra di  400 mg/die.

   a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo dellalamotrigina, come valproatoLa dose di lamotrigina deve essere raddoppiata rispetto alla dose efficace iniziale allo steady-state e si deve mantenere questo livello quando l'uso di valproato viene interrotto. b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo dellalamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose inizialeLa dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente entro tre settimane quando viene ridotto l�induttore enzimatico. c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazionefarmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio.La dose minima efficace realizzata durante l�aumento della dose deve essere mantenuta durante tutto il periodo nel quale altri farmaci vengono ridotti. Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare il cui trattamento � aggiunto di un altro agente psicotropo.Sulla base di studi di interazione, possono essere date le raccomandazioni seguenti: Tabella 5:Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare  il cuitrattamento � aggiunto di un altro agente psicotropo:

Farmaci in combinazione * Dose attuale di lamotrigina allo steady-state Settim ana 1 Settim ana 2 Inizio dalla settimana3
a) Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina 200 mg/die 100 mg/di e Continuare con questa dose(100 mg/die)
  300 mg/die 150 Continuare con questa dose

 7 

    mg/di e (150 mg/die)
  400 mg/die 200 mg/di e Continuare con questa dose(200 mg/die)
b) Aggiunta di un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in un paziente che non assume valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina 200 mg/die 200 mg/di e 300mg/die 400 mg/die
  150 mg/die 150 mg/di e 225mg/die 300 mg/die
  100 mg/die 100 mg/di e 150mg/die 200 mg/die
c) Aggiunta di un framaco psicotropo con nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, comelitio o bupropione Continuare con la dose normale efficace raggiunta con l�aumento della dose (200 mg/die) (dose tra 100 e 400 mg/die), vedere Tabella 3
Note: In pazienti che stanno per assumere farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, la dose di lamotrigina pu� dover essere aggiustata a seconda della risposta al trattamento.* vedere paragrafo 4-5

   Interruzione del trattamento con lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare.Studi clinici che comparano l'Incidenza, la gravit� e il tipo di effetti avversi che si verificavano dopo interruzione improvvisa del farmaco, non hanno mostrato differenze tra lamotrigina e pazienti trattati con placebo. Bambini ed adolescenti (< 18 anni)La sicurezza e l'efficacia della lamotrigina, nel trattamento di un disturbo affettivo bipolare, non sono state studiate in questo gruppo di et�.
Perci�, non possono essere date raccomandazioni sulla dose. Raccomandazioni generali di dosaggio per la dose di Lamotrigina EG nell�epilessia e nel disturbo affettivo bipolare.  Gruppi speciali di pazienti Trattamento dell�epilessia in bambini sotto i 2 anni d�et�Non sono disponibili sufficienti informazioni sull�uso della lamotrigina nell�epilessia in bambini sotto i 2 anni d�et�. Pazienti anziani (>65 anni d�et�)Non � richiesta nessuna regolazione della dose rispetto alla posologia raccomandata.  La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d�et� non differisce significativamente da quella di una popolazione non anziana. Compromissione epaticaLe dosi iniziali di aumento graduale e di mantenimento si devono in genere ridurre di circa il50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B della classificazione diChild-Pugh) e del 75% in quella grave (grado C della classificazione di Child-Pugh).
Le dosidi aumento graduale e di mantenimento devono essere regolate in base alla risposta clinica.  8La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica pu� risultare non attuabile con i dosaggi di questo medicinale attualmente disponibili (vedere paragrafo 5-2).  Compromissione renaleSi deve usare cautela quando si somministra lamotrigina a pazienti con insufficienza renale.
Nei pazienti con insufficienza renale all�ultimo stadio, le dosi iniziali di lamotrigina si devono adattare in base ai medicinali che essi assumono in concomitanza; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci in pazienti con significativa compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4-4 e 5-2).  Donne che assumono anticoncezionali ormonali (a) Inizio di una terapia con lamotrigina in pazienti che gi� assumono anticoncezionali ormonali:Anche se � stato dimostrato che un anticoncezionale orale aumenta la clearance dellalamotrigina (vedere paragrafi 4-4 e 4-5), non � necessario modificare la dose rispetto alle linee-guida sull�aumento graduale della dose raccomandato basandosi esclusivamente sull�uso di anticoncezionali ormonali.
L�aumento graduale della dose deve seguire le linee- guida raccomandate (vedere Tabella 1). (b) Inizio dell�assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che gi� stanno assumendo dosi  di  mantenimento  di  lamotrigina  e  che  NON  stanno  assumendo  induttori/inibitori  della glucuronazione della lamotrigina:Pu�  rendersi  necessario  aumentare  la  dose  di  mantenimento  della  lamotrigina  fino  a raddoppiarle, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4-4 e 4-5). (c)  Interruzione  dell�assunzione  di  anticoncezionali  ormonali  in  pazienti  che  gi�  stanno assumendo   dosi   di   mantenimento   di   lamotrigina   e   che   NON   stanno   assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamotrigina:Pu� rendersi necessario diminuire la dose di mantenimento della lamotrigina fino al 50%, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4-4 e 4-5). Ripresa della terapia Si deve valutare con molta attenzione la necessit� di un�aumento graduale fino alla dose di mantenimento  quando  si  riprende  una  terapia  con  lamotrigina  in  pazienti  che  l� avevano sospesa, perch� con dosi iniziali elevate e con il superamento dell�aumento graduale della dose  raccomandato  per  la  lamotrigina  �  associato  il  rischio  di  gravi  rash  cutanei  (vedere paragrafo 4-4).
Pi� lungo � l�intervallo di tempo trascorso dall�ultima dose assunta, maggiore�   l�attenzione  che  si  deve  prestare  all� aumento  graduale  per  arrivare  alla  dose  di mantenimento.
 Quando  il  tempo  trascorso  dalla  sospensione  di  lamotrigina  supera  cinque emivite (vedere paragrafo 5-2), la lamotrigina si deve  in genere scalare fino ad arrivare alla dose di mantenimento in base allo schema posologico appropriato.  Modo di somministrazione Prima della somministrazione, le compresse dispersibili di lamotrigina devono veniredisperse in una quantit� d�acqua sufficiente finch� non si ottiene una dispersione omogenea.In alternativa, le compresse possono venire inghiottite intere o masticate.  Si raccomanda l�assunzione delle compresse sempre alla stessa ora del giorno prima o dopo i pasti.  Per dosi non realizzabili/praticabili con un dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo stesso medicinale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

9 Ipersensibilit� verso la lamotrigina o uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Reazioni cutanee Ci sono state segnalazioni di reazioni cutanee avverse, che si sono in genere manifestate leprime 8 settimane dopo l�inizio del trattamento con lamotrigina.
Per la maggior parte i rash cutanei  erano  lievi  e  autolimitati.  In  rari  casi  sono  stati  segnalati  rash  cutanei  gravi, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)(vedere paragrafo 4-8).  Le  relazioni  di  studi  sull�epilessia  negli  adulti  con  le  attuali  raccomandazioni  posologiche hanno mostrato un�incidenza approssimativa di gravi rash cutanei di 1 su 500, ma gli studi indicano che l�incidenza di rash associati all�ospedalizzazione nei bambini di et� inferiore ai12 anni � pi� elevata (da 1/300 a 1/100).
L�incidenza approssimativa di gravi rash cutanei segnalata come SJS negli adulti ed adolescenti � di 1 su 1000. In studi clinici, si sono verificate gravi reazioni cutanee in circa 1/1000 pazienti con disturbo affettivo bipolare. Nei bambini, la presentazione iniziale di un rash pu� essere scambiata per un�infezione.
I medici devono tenere in considerazione la possibilit� di una reazione al principio attivo nei bambini che sviluppano sintomi di rash e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.  Il rischio globale di rash sembra inoltre essere fortemente associato a: -        alte  dosi  iniziali  di  lamotrigina  e  superamento  dell�aumento  graduale  della  dose raccomandato della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4-2)

- uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafi 4-2 e 4-5).  
 Tutti  i  pazienti  (adulti  e  bambini)  che  sviluppano  un  rash  devono  venire  immediatamente

valutati e la lamotrigina deve essere immediatamente sospesa e non pi� somministrata, a meno che il rash cutaneo sia palesemente non collegabile al principio attivo.  Il rash � stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilit� associata ad uno  schema  variabile  di  sintomi  sistemici,  comprendenti  febbre,  linfadenopatia,  edema facciale ed anomalie ematiche ed epatiche.
La sindrome si manifesta in un ampio spettro di gravit� clinica e, in rari casi, pu� portare a coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza   di   pi�   organi.   E� importante   osservare   che   le   prime   manifestazioni   di ipersensibilit�  (cio�  febbre,  linfadenopatia)  possono  essere  presenti  anche  se  il  rash  non risulta  evidente.  I  pazienti  vanno  avvertiti  di  consultare  immediatamente  un  medico  se  si sviluppano i segni ed i sintomi.
Se sono presenti tali segni o sintomi, il paziente deve essere valutato  immediatamente  e  la  lamotrigina  deve  essere  sospesa  se  non  si  pu�  stabilire un�eziologia alternativa. Interruzione della lamotrigina Una  brusca  interruzione  dell�assunzione  di  lamotrigina  pu�  provocare  crisi  epilettiche  di rimbalzo.
Tranne nei casi in cui vi siano problemi di sicurezza (per es.
rash) che richiedono un�interruzione  improvvisa,  la  dose  di  lamotrigina  deve  essere  ridotta  in  modo  graduale nell�arco di un periodo di 2 settimane. Nel   caso   di   un   cambiamento   qualsiasi   del   trattamento   (per   es.   l�introduzione   o   la sospensione  di  altri  antiepilettici,  vedere  paragrafi  4-2  e  4-5)  si  devono  prendere  in considerazione  le  potenziali  interazioni  farmacocinetiche.  La  lamotrigina  pu�  aumentare  le 10crisi in alcuni pazienti.
Metabolismo dell�acido folicoLa lamotrigina � un debole inibitore della diidrofolico riduttasi, e pertanto vi � la possibilit� di un�interferenza  con  il  metabolismo  dell�acido  folico  durante  una  terapia  a  lungo  termine(vedere paragrafo 4-5). Altri organi Vi  sono  segnalazioni  nella  letteratura  che  gravi  attacchi  convulsivi,  compreso  lo  statoepilettico   possono   portare   a   rabdomiolisi,   disfunzione   di   pi�   organi   e   coagulazione intravascolare disseminata (DIC), talvolta con esito fatale.
Casi simili si sono presentati con l�uso di lamotrigina. Uso in associazione con anticoncezionali ormonaliE�stato dimostrato che un�associazione di etinilestradiolo e levonorgestrel (30 mcg /150 mcg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa il doppio, con una conseguentediminuzione dei livelli di lamotrigina (vedere paragrafo 4-5).
Pertanto, pu� rendersinecessaria una titolazione del dosaggio di lamotrigina (vedere paragrafo 4-2).
Vi � inoltre un modesto aumento della clearance di levonorgestrel e delle concentrazioni sieriche di FSH e LH quando si usano insieme alla lamotrigina (vedere paragrafo 4-5).
Non si pu� escludere lapossibilit� di un effetto sull�efficacia anticoncezionale.
Pertanto, si deve dire alle pazienti di segnalare prontamente eventuali variazioni del loro ciclo mestruale. Non sono stati studiati trattamenti con altri anticoncezionali orali e la terapia ormonale sostitutiva, anche se questi possono influire in modo simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina. Compromissione renale Si  richiede  una  particolare  prudenza  quando  si  trattano  pazienti  con  insufficienza  renale, perch� l�emivita della lamotrigina pu� risultare prolungata in caso di grave compromissione della funzione renale.
Si deve inoltre prevedere un accumulo di metaboliti glucuronidi. Compromissione epatica La principale via di eliminazione � il metabolismo epatico.
In base ai dati farmacocinetici dei soggetti  con  insufficienza  epatica  si  raccomanda  una  regolazione  della  dose  secondo  la gravit� (classificazione di Child-Pugh). Ripresa della terapia Si raccomanda di non riprendere la terapia con lamotrigina nei pazienti che l�hanno sospesa per la comparsa di rash associato al trattamento precedente con lamotrigina, a meno che i potenziali benefici siano chiaramente superiori al rischio (vedere paragrafo 4-2). Donne in et� fertile Le donne in et� fertile e durante la gravidanza devono utilizzare gli anticonvulsivanti come monoterapia  quando  possibile,  perch�  il  rischio  di  malformazioni  pu�  aumentare  con  una terapia che associa pi� anticonvulsivanti. Pazienti con disturbo affettivo bipolareL�ideazione suicidaria � parte del quadro clinico del disturbo bipolare ed i pazienti che sono ritenuti ad aumentato rischio di suicidio devono quindi essere attentamente supervisionati durante il trattamento. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica di altri principi attivi 11 Antiepilettici Sono stati segnalati disturbi del sistema nervoso centrale comprendenti cefalea, nausea, offuscamento della visione, vertigini, diplopia ed atassia nei pazienti che assumevano carbamazepina dopo l�assunzione di lamotrigina.
Questi casi si risolvono abitualmente con una riduzione della dose di carbamazepina. Anche se sono state segnalate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di altri antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato evidenze che la lamotrigina influisca sulla concentrazione plasmatica di antiepilettici assunti contemporaneamente.
Gli studi in vitro indicano che la lamotrigina non sposta altri antiepilettici dai siti di legame proteici. Anticoncezionali ormonali In uno studio eseguito su 16 volontarie donne, una dose allo steady-state di 300 mg di lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della componente etinilestradiolo di una pillola anticoncezionale orale di associazione.
E�stato osservato un modesto aumento della clearance orale della componente levonorgestrel, con una riduzione media del 19% e del 12% rispettivamente dell�AUC e della Cmax del levonorgestrel.
La misurazione dei valori sierici di FSH, LH ed estradiolo nel corso dello studio ha indicato una certa perdita di soppressione dell�attivit� ormonale ovarica di alcune donne, anche se la misurazione del progesterone sierico indicava che non vi erano evidenze ormonali di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. Non � noto l�impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH sull�attivit� ovulatoria ovarica (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati studiati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg al giorno e non sono stati condotti studi con altri preparati ormonali femminili. Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamotrigina Gli antiepilettici che sono induttori enzimatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone) potenziano il metabolismo della lamotrigina e possono causare la necessit� di aumentare la dose (vedere paragrafo 4.2). Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina ed aumenta l�emivita media della lamotrigina di quasi il doppio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Principi attivi che inibiscono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che non inibiscono n� inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Valproato Carbamazepina Litio Fenitoina Bupropione Primidone Olanzapina Fenobarbitale Oxcarbazepina** Rifampicina*** Associazione etinilestradiolo/levonorgestrel* * Non sono stati studiati trattamenti con altri anticoncezionali orali e la terapia ormonale sostitutiva, anche se questi possono influire in modo simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina. ** In uno studio su volontari adulti sani che utilizzavano dosi di 200 mg al giorno di lamotrigina e 1200 mg al giorno di oxcarbazepina i risultati hanno mostrato che rispetto al placebo i valori medi per la Cmax e l�AUC (0-24) di lamotrigina allo steady-state erano ridotti del 2% e dell�8%, rispettivamente.
Gli intervalli di confidenza al 90% indicavano che le differenze erano fra �22% e +8% per l�AUC (0-24) e �15% e +15% per la Cmax.
Gli eventi avversi erano segnalati pi� frequentemente con oxcarbazepina e lamotrigina 12 associate che con questi due farmaci in monoterapia.
Gli eventi avversi pi� comuni erano cefalea, vertigini, nausea e sonnolenza. *** In uno studio su 10 maschi adulti sani la rifampicina aumentava la clearance e diminuiva l�emivita della lamotrigina. Anticoncezionali ormonali In uno studio di 16 volontarie donne, 30 mcg di etinilestradiolo / 150 mcg di levonorgestrel in una pillola anticoncezionale orale di associazione causavano un aumento di quasi il doppio della clearance totale della lamotrigina, con una conseguente riduzione media del 52% e del 39%, rispettivamente dell�AUC e della Cmax della lamotrigina.
Le concentrazioni di lamotrigina sierica aumentavano gradatamente nel corso della settimana di trattamento inattivo (cio� nella settimana senza la pillola), con concentrazioni pre-dose al termine della settimana di trattamento inattivo che erano, in media, circa il doppio di quelle riscontrate durante la terapia di associazione. Se l�effetto terapeutico della lamotrigina � dubbio, pur essendo state fatte regolazioni della dose, si deve prendere in considerazione un metodo anticoncezionale non ormonale. I medici devono istituire un appropriato trattamento clinico delle donne che iniziano o interrompono l�assunzione di anticoncezionali orali durante la terapia con lamotrigina. Principi attivi antipsicotici La farmacocinetica del litio dopo assunzione di 2 g di gluconato di litio anidro 2 volte al giorno per 6 giorni a 20 soggetti sani non risultava alterata dalla contemporanea somministrazione di 100 mg al giorno di lamotrigina. Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica della lamotrigina in dose singola in 12 soggetti ed hanno mostrato solo un lieve aumento dell�AUC della lamotrigina glucuronide. Gli esperimenti di inibizione in vitro hanno indicato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2.N-glucuronide, era minimamente influenzata dalla concomitante incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam.
I dati relativi al metabolismo del bufuralolo ricavati dal microsoma epatico umano indicavano che la lamotrigina non riduce la clearance dei principi attivi eliminati prevalentemente dal CYP2D6.
I risultati degli esperimenti in vitro indicano inoltre che � improbabile che la clearance della lamotrigina sia influenzata da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone.
Tuttavia, � stato riferito che la sertralina pu� aumentare la tossicit� della lamotrigina aumentandone la concentrazione nel plasma. Acido folico Interazione con il metabolismo dell�acido folico (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L�assunzione prolungata di lamotrigina negli esseri umani non ha indotto significative alterazioni della concentrazione di emoglobina, del volume corpuscolare medio n� delle concentrazioni di acido folico nel siero o nei globuli rossi fino ad 1 anno o delle concentrazioni di acido folico nei globuli rossi fino a 5 anni.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Rischio correlato ai farmaci antiepilettici in generale Alle donne in et� fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.
La necessit� del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.
Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbe avere gravi conseguenze sia per la madre che per il feto. 13 Il rischio di difetti congeniti � aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con antiepilettici rispetto all�incidenza attesa nella popolazione generale pari a circa 3%.
I difetti congeniti pi� frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La politerapia con farmaci antiepilettici � associata ad un rischio pi� alto di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.
Perci� la monoterapia deve essere praticata ogni volta che sia possibile. Rischio correlato alla lamotrigina Sulla base di studi epidemiologici che hanno coinvolto in totale circa 2000 donne esposte a lamotrigina somministrata in monoterapia durante la gravidanza non si pu� escludere un rischio aumentato di malformazioni congenite.
E�stato riportato, sulla base di un registro, un aumento dell�incidenza di labbro leporino.
Altre serie di dati non hanno confermato questo risultato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicit� in fase evolutiva ( vedi paragrafo 5.3). Se la terapia con lamotrigina � considerata necessaria durante la gravidanza si raccomanda di somministrare la dose terapeutica pi� bassa possibile. La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato riduttasi e pu� pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico.
Si pu� prendere in considerazione l�assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza. I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull�effetto terapeutico della lamotrigina.
Vi sono state segnalazioni di una diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza.
Si deve garantire un appropriato trattamento clinico delle donne in gravidanza che seguono una terapia con lamotrigina. Allattamento Esistono informazioni limitate sull�uso della lamotrigina durante l�allattamento al seno. La lamotrigina viene escreta nel latte materno e pu� raggiungere concentrazioni sieriche nel neonato allattato al seno che rientrano nell�abituale range terapeutico della madre.
Le madri devono pertanto allattare al seno solo dopo un�accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il bambino o interrompere l�allattamento al seno.
Se il bambino viene allattato al seno, deve essere tenuto sotto controllo per i possibili effetti.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Durante un trattamento con lamotrigina la capacit� di avere una pronta reazione pu� risultare ridotta.
Di questo si deve tener conto nei casi in cui � necessaria una vigile attenzione, per esempio quando si guidano veicoli o si usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Per la classificazione degli effetti indesiderati � stata adottata la seguente convenzione: Molto comuni:         >1/10Comuni:        >1/100 e <1/10Non comuni: >1/1000 e <1/100Rari:    >1/10-000 e <1/1000Molto rari:     <1/10-000 incluse le segnalazioni isolate  14 

  Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash cutaneo1)     Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema emolinfopoietico         Anomalie ematologiche2)
Disturbi del sistema immunitario         Sindrome da ipersensibilit�
Disturbi psichiatrici   Irritabilit� Aggressione   Tic, allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigini Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia, confusione in pazienti bipolari     Agitazione, instabilit�, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi,aumento della frequenza di crisi epilettiche3)
Patologie dell�occhio Diplopia, offuscamen to della visione     Congiuntivite  
Patologie gastrointestinali   Disturbo gastrointestinale, nausea, vomito, diarrea      
Patologie epatobiliari         Aumento dei valori del test della funzione epatica, disfunzione epatica, insufficienza epatica4)
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo   Artralgia in pazienti bipolari     Reazioni simili al lupus
Patologie sistemiche   StanchezzaIn pazienti bipolari: mal di schiena      

   1)  Pazienti epilettici:In studi clinici in doppio cieco di terapia aggiuntiva sono comparsi rash cutanei nel 10%dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% di quelli che assumevano placebo.
I rash cutanei hanno portato alla sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti.
Il rash, solitamente di aspetto maculopapulare, compare generalmente entro 8 settimane  dall�inizio  del  trattamento  e  scompare  quando  la  lamotrigina  viene  sospesa(vedere paragrafo 4-4).Rash cutanei gravi sono comuni nei bambini (1 %) e non comuni negli adulti (0,3 %).
I rash  cutanei  sono  pi�  comuni  quando  la  lamotrigina  viene  assunta  assieme  ad  altri antiepilettici. 15In  rari  casi  sono  stati  segnalati  gravi  rash  cutanei  con  potenziale  pericolo  di  morte, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindromedi Lyell).
Anche se la maggioranza dei pazienti guarisce con la sospensione del principio attivo, alcuni presentano una formazione irreversibile di cicatrici e vi sono stati rari casi di morte associata (vedere paragrafo 4-4).Il rischio globale di rash sembra essere fortemente  associato con: -        Elevate dosi iniziali di lamotrigina e superamento dell�aumento graduale della dose raccomandato nella terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4-2)-        Uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafo 4-2) Il rash � stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilit� associata ad uno  schema  variabile  di  sintomi  sistemici,  comprendenti  febbre,  linfadenopatia,  edema facciale, anomalie ematiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata (DIC)ed insufficienza di pi� organi (vedere paragrafo 4-4). Pazienti con disturbo affettivo bipolare:In  una  meta-analisi  di  tutti  gli  studi  clinici  sulla  lamotrigina  (sia  controllati  sia  noncontrollati), utilizzata nel trattamento del disturbo affettivo bipolare, il rash si � verificato nel 14 % dei pazienti trattati con lamotrigina.Negli studi controllati su pazienti con disturbo affettivo bipolare, si � verificato rash nel 9 %dei pazienti trattati con lamotrigina e nell�8 % dei pazienti trattati con placebo. 2)                Le      anomalie       ematologiche                   (comprendenti        neutropenia, leucopenia,         anemia, trombocitopenia,  pancitopenia,         anemia         aplastica,     agranulocitosi)         possono                 essere associate o meno alla sindrome da ipersensibilit�. 3) Ci sono state segnalazioni che la lamotrigina pu� peggiorare i sintomi parkinsoniani nei pazienti   con   preesistente   malattia   di   Parkinson   e   segnalazioni   isolate   di   effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza quest�affezione di base. 4) La disfunzione epatica � solitamente associata a reazioni da ipersensibilit� ma ne sono stati segnalati casi isolati senza segni palesi di ipersensibilit�. Non  vi  sono  abbastanza  dati  disponibili  circa  l�effetto  della  lamotrigina  sulla  crescita,  lo sviluppo e le funzioni cognitive dei bambini.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi E�stata segnalata un�ingestione acuta con dosi 10.20 volte superiori alla dose terapeutica massima.
Il sovradosaggio si � manifestato con sintomi quali nistagmo, atassia, alterazione della coscienza e coma.
Si possono verificare alterazioni nel tracciato ECG (piccoli allargamenti del complesso QRS ed allungamento dell�intervallo PR). Trattamento In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in ospedale e sottoposto ad appropriata terapia di supporto.
Se indicato, si deve effettuare una lavanda gastrica e un trattamento con carbone attivo in caso di sospetta intossicazione.
Non vi � esperienza con l�uso dell�emodialisi come trattamento del sovradosaggio.
In 6 pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi per 4 ore, � stato rimosso il 20% della quantit� di lamotrigina presente nell�organismo. 16

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Altri antiepilettici Codice ATC: N03A X09 Meccanismo d�azione: I risultati degli studi farmacodinamici indicano che la lamotrigina � un bloccante dei canali di sodio voltaggio dipendenti.
Essa blocca gli impulsi prolungati e ripetuti voltaggio dipendenti nei neuroni di coltura ed inibisce il rilascio patologico del glutammato (aminoacido che svolge un ruolo fondamentale nella generazione degli attacchi epilettici), come pure i burst di potenziali d�azione evocati dal glutammato. L�efficacia clinica della lamotrigina nella prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo affettivo bipolare � stata dimostrata in due studi randomizzati e controllati in doppio cieco.
Il tempo intercorso fino alla comparsa del primo episodio depressivo che richiede un altro trattamento farmacologico � stato pi� lungo in pazienti che assumevano lamotrigina rispetto a quelli trattati con placebo (valori di p nei due studi 0.047 e 0.015).
Il tempo intercorso fino alla comparsa del primo episodio maniacale/ipomaniacale o un episodio misto che hanno richiesto un altro trattamento farmacologico, ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi. Quando � iniziato lo studio SCAB2003, i pazienti avevano appena sofferto di un episodio depressivo.
Le analisi Kaplan Meier, 18 mesi dopo l�inizio del trattamento hanno mostrato che il 41 % dei pazienti trattati con placebo e il 51 % dei pazienti trattati con lamotrigina non hanno mostrato un nuovo episodio depressivo (Log-Rank test: p<0.05).
Per l�intero periodo di follow-up, le proporzioni di pazienti liberi da episodi maniacali e depressivi era del 12 % in pazienti trattati con placebo e del 22 % in pazienti trattati con lamotrigina. Quando � iniziato lo studio SCAB2006, i pazienti avevano appena sofferto di un episodio maniacale. Le analisi Kaplan Meier, 18 mesi dopo l�inizio del trattamento hanno mostrato che il 40 % dei pazienti trattati con placebo e l� 82 % dei pazienti trattati con lamotrigina non hanno sperimentato un episodio depressivo (Log-Rank: p<0.015). Per l�intero periodo di follow-up, le proporzioni di pazienti liberi da episodi maniacali e depressivi era del 4 % in pazienti trattati con placebo e del 17 % per pazienti trattati con lamotrigina.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento La lamotrigina viene assorbita in modo rapido e completo dall�intestino senza un significativo metabolismo di primo passaggio.
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 2.3 ore dopo la somministrazione orale del farmaco.
Prevale un�elevata variabilit� interindividuale nella concentrazione plasmatica massima allo steady-state.
Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione plasmatica massima risulta leggermente ritardato dopo l�assunzione di cibo, ma l�entit� dell�assorbimento non ne risulta influenzata. La farmacocinetica � lineare fino alla dose di 450 mg, la dose singola pi� elevata studiata. Distribuzione Il 55% della lamotrigina si lega alle proteine plasmatiche.
E�molto improbabile che il distacco dalle proteine plasmatiche porti a tossicit�.
Il volume di distribuzione � di circa 0,9.1,2 l/kg. Metabolismo 17 Il metabolismo della lamotrigina si esplica in grado modesto a seconda della dose.
Questo porta ad una diminuzione del 25% dell�emivita allo steady-state con una somministrazione di 150 mg 2 volte al giorno.
Non vi sono tuttavia evidenze che la lamotrigina influisca sulla farmacocinetica di altri antiepilettici, ed i dati indicano che sono improbabili interazioni fra la lamotrigina ed i principi attivi metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.
Le UDP- glucuroniltransferasi sono responsabili del metabolismo della lamotrigina.
Il principale metabolita trovato nell�urina � il 2.N glucuronide che corrisponde al 65% della dose. Eliminazione La clearance e l�emivita non dipendono dalla dose.
L�emivita media di eliminazione negli adulti sani va dalle 24 alle 35 ore.
La clearance media allo steady-state nei volontari sani � di 39 14 ml/min.
La clearance ha essenzialmente luogo attraverso il metabolismo, cui fa seguito l�eliminazione dei metaboliti glucuronati nell�urina.
Meno del 10% viene eliminato invariato nell�urina, mentre il 2% circa viene escreto nelle feci. In uno studio relativo a soggetti con sindrome di Gilbert (carenza di glucuroniltransferasi), la clearance apparente media risultava ridotta del 32% rispetto a quella del gruppo di controllo, ma i valori rientravano nel normale range della popolazione generale. L�emivita della lamotrigina viene influenzata in modo notevole da un trattamento concomitante.
L�emivita media viene ridotta di circa 14 ore quando la lamotrigina viene somministrata con principi attivi induttori enzimatici come la carbamazepina o la fenitoina e viene aumentata ad una media di 70 ore circa quando viene somministrata contemporaneamente al solo valproato (vedere paragrafo 4.2). Gruppi speciali di pazienti Bambini La clearance regolata in base al peso corporeo � pi� elevata nei bambini che negli adulti, raggiungendo i valori pi� elevati nei bambini al di sotto dei 5 anni di et�.
L�emivita della lamotrigina � in genere pi� breve nei bambini che negli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando viene somministrata insieme a principi attivi induttori enzimatici come la carbamazepina e la fenitoina ed arrivando a valori medi di 45.50 ore se somministrata contemporaneamente al solo valproato (vedere paragrafo 4.2). Anziani I risultati di un�analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti epilettici sia giovani sia anziani, arruolati negli stessi studi, indicavano che la clearance della lamotrigina non variava in misura clinicamente significativa.
Dopo dosi singole la clearance apparente diminuiva del 12% da 35 ml/min in pazienti di 20 anni a 31 ml/min in pazienti di 70 anni.
La diminuzione dopo 48 settimane di trattamento era del 10% da 41 a 37 ml/min fra il gruppo di pazienti giovani e quello di pazienti anziani.
La farmacocinetica della lamotrigina � stata anche studiata in 12 soggetti anziani sani dopo assunzione di una dose singola di 150 mg. La clearance media degli anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nel range dei valori medi di clearance (0,31.0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi con adulti non anziani dopo assunzione di dosi singole che variavano dai 30 ai 450 mg. Compromissione della funzione renale Non vi � esperienza di un trattamento con lamotrigina in pazienti con insufficienza renale.
Gli studi di farmacocinetica che hanno utilizzato dosi singole in soggetti con insufficienza renale indicano che la farmacocinetica della lamotrigina viene scarsamente influenzata, ma che le concentrazioni plasmatiche del metabolita maggiore glucuronide aumentavano di quasi 8 volte a causa della ridotta clearance renale. Compromissione della funzione epatica Uno studio di farmacocinetica con somministrazione di una dose singola � stato eseguito su 24 pazienti con vari gradi di compromissione epatica e 12 soggetti sani come controlli.
La 18 clearance apparente media della lamotrigina era 0,31, 0,24 e 0,10 ml/min in pazienti con compromissione epatica rispettivamente di grado A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh, contro 0,34 ml/min nei controlli sani.
L�emivita era di 36, 60 o 110 ore contro 32 ore nei controlli.
Si devono in genere ridurre le dosi nei pazienti con compromissione epatica di grado B e C (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nell�ambito di studi di tossicit� riproduttiva e sulla fase evolutiva su roditori e conigli non sono stati osservati effetti teratogeni, ma sono stati riscontrati un ridotto peso fetale e un ritardo nell�ossificazione dello scheletro, a livelli di esposizione al di sotto o simili a quelli attesi nell�esposizione clinica.
Non essendo stati testati livelli di esposizione pi� alti negli animali a causa della tossicit� materna, il potenziale teratogeno della lamotrigina non � stato caratterizzato al di sopra dell�esposizione clinica. Nei ratti � stato osservato un aumento della mortalit� fetale come pure post-natale in seguito alla somministrazione di lamotrigina nelle fasi tardive della gravidanza (giorno 15.20).
Questi effetti sono stati osservati all�esposizione clinica attesa. Gli esperimenti condotti sugli animali non hanno rivelato alcun danno sulla fertilit� dovuto a lamotrigina.
La lamotrigina ha ridotto i livelli di acido folico fetale nei ratti.
Si ritiene che la carenza di acido folico sia associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite negli animali come pure negli umani.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Crospovidone, acesulfame potassico (E 950), aroma arancio, mannitolo (E 421), silice colloidale anidra, sodio stearilfumarato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 90, 100 e 200 compresse in un blister Al/Al o un blister Al/PVC/Aclar. E�possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 19

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EG SpA Via D.
Scarlatti, 31 - 20124 Milano - Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.017/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.029/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.031/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.043/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.056/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.068/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.070/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.082/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.094/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.106/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.118/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.233/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.245/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.258/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.260/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.272/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.284/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.296/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.308/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.310/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.322/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.334/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.450/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.462/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.474/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.486/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.498/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.500/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.512/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.524/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.536/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.548/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.551/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.676/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.688/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.690/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.702/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.714/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.726/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.738/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.740/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.753/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.765/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.777/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.892/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.904/M 20 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.916/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.928/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.930/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.942/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.955/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.967/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.979/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.981/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036781.084/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.120/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.132/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.144/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.157/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.169/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.171/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.183/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.195/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.207/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.219/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.221/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.346/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.359/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.361/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.373/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.385M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.397/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.409/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.411/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.423/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.435M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.447/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.563/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.575/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.587/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.599/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.601/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.613/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.625/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.637/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.649/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.652/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.664/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.789/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.791/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.803/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.815/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.827/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.839/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.841/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.854/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.866/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.878/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.880/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036781.010/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036781.021/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036781.033/M 21 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036781.045/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036781.058/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036781.060/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036781.072/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.993/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036781.096/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036781.108/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036781.110/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

9 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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