Leponex
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Leponex 100 mg compresse Leponex pu� causare agranulocitosi.
Pertanto � indicato esclusivamente per i pazienti:  affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1)  con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3(3,5x109/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)), e  nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili pu� essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di terapia, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l�interruzione definitiva del trattamento con Leponex. Al medico che prescrive il farmaco � richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste.
Ad ogni visita, � buona norma ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo.
Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonch� ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali. Miocardite La clozapina � associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, � risultata fatale.
Il rischio che si verifichi miocardite � pi� frequente nei primi 2 mesi di trattamento.
Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovr� essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 25 mg o 100 mg di clozapina. - 1 - Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1 �Lista degli eccipienti�.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa.
Compressa 25 mg Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati.
Lettere �L/O� separate da una linea angolare di frattura su un lato e lettera �S� all�interno di un triangolo sul lato opposto.
Compressa 100 mg Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati.
Lettere �Z/A� separate da una linea angolare di frattura su un lato e lettera �S� all�interno di un triangolo sul lato opposto.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il trattamento con Leponex � indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compreso un antipsicotico atipico. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l�uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Il trattamento con Leponex � indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio deve essere determinato individualmente.
Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. L�inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria ≥3500/mm3 (3,5x109/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) del range di normalit�. Il dosaggio deve essere modificato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Dose iniziale 2 Il primo giorno una dose da 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno, il secondo giorno una o due compresse da 25 mg.
Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero pu� essere aumentato gradualmente di 25�50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2�3 settimane.
Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potr� essere incrementata di 50�100 mg ogni 3�4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Uso negli anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Uso nei bambini La sicurezza e l�efficacia di Leponex nei pazienti al di sotto dei 16 anni non sono ancora state determinate.
Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Range terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l�effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200�450 mg/die in dosi frazionate.
La dose giornaliera complessiva pu� essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera.
Per la dose di mantenimento, fare riferimento alle indicazioni riportate di seguito. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cio� non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die.
� necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori.
Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace.
Il trattamento dovrebbe continuare per almeno 6 mesi.
Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si pu� fare ricorso ad una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell�arco di 1�2 settimane.
Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovr� essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all�interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per pi� di 2 giorni, il trattamento dovr� essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno.
Se questa dose � ben tollerata, � possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi pi� brevi rispetto al primo trattamento.
Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a Leponex In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici.
Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente gi� in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest�ultimo riducendone gradualmente la dose. Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica - 3 - La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), somministrati alla sera. Il dosaggio pu� essere poi aumentato con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non pu� essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento.
E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Il dosaggio medio efficace � generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die.
Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si pu� tentare un cauto aumento della dose con incrementi settimanali di 12,5 mg. La dose di 50 mg/die potr� essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L�aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale.
La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici � stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono � possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson.
Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si pu� tentare ancora un aumento della dose di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, sommistrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra). Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell�arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi, come indicato nel paragrafo 4.4 (�Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).
In questo caso � essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.  Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).  Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex.  Alterazione della funzionalit� midollare.  Epilessia non controllata.  Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.  Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.  Gravi malattie renali o cardiache (es.
miocardite).  Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica.  Ileo paralitico.  Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacit� potenziale di causare agranulocitosi; l�uso concomitante di antipsicotici depot deve essere evitato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Leponex pu� causare agranulocitosi.
L�incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalit� tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l�introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili.
Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali.  4       A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l�uso deve essere limitato ai pazienti in cui la terapia � indicata come riportato al paragrafo 4-1 (�Indicazioni terapeutiche�) e:        ai pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3  (3,5x109/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l), e        ai   pazienti   in   cui   la   conta   leucocitaria   e   dei   granulociti   neutrofili   pu�   essere   effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e ad intervalli di almeno4 settimane nel periodo successivo.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l�interruzione della somministrazione di Leponex. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico(vedere �agranulocitosi�) e ad una visita medica con anamnesi.
I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi  cardiaci  o  nei  quali  si  riscontrano  anomalie  cardiache  durante  la  visita  devono  essere indirizzati  ad  uno  specialista  per  ulteriori  indagini  che  possono  comprendere  l�esecuzione  di  un elettrocardiogramma  (ECG).  Questi  pazienti  dovranno  essere  sottoposti  al  trattamento  solo  se  i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4-3).
Il medico che ha in cura il paziente dovrebbe prendere in considerazione l�eventualit� di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco � richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell�inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente nonabbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l�interruzione del trattamento.
Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all�intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In  caso  di  conta  leucocitaria  inferiore  a  3000/mm3   (3,0x109/l)  o  valore  assoluto  dei  granulociti neutrofili  inferiore  a  1500/mm3  (1,5x109/l)  riscontrati  in  qualunque  momento  durante  la  terapia  con Leponex,  �  obbligatoria  l�immediata  interruzione  del  trattamento.  I  pazienti  nei  quali  il  trattamento con  LEPONEX  sia  stato  interrotto  per  una  riduzione  della  conta  leucocitaria  o  dei  granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, � buona norma ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente  in  contatto  con  il  proprio  medico  curante  in  caso  di  insorgenza  di  infezioni  di qualsiasi tipo.
Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonch� ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.
I pazienti e i loro�caregivers� (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza  di  uno  qualunque  di  tali  sintomi,  deve  essere  eseguita  immediatamente  una  conta leucocitaria.  Si  consiglia  al  medico  di  tenere  la  registrazione  degli  esami  ematologici  eseguiti  dai propri  pazienti  e  di  adottare  le  misure  necessarie  per  evitare  che  questi  pazienti  in  futuro  siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco.I  pazienti  con  disfunzioni  midollari  in  anamnesi  possono  essere  sottoposti  al  trattamento  solo  se  il beneficio  �  superiore  al  rischio.  Prima  di  iniziare  la  terapia  con  Leponex  devono  sottoporsi  ad  una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica  benigna,  i  quali  potranno  essere  sottoposti  a  trattamento  con  Leponex  solo  con  il  consenso dell�ematologo.  Monitoraggio della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofiliLa  conta  leucocitaria  e  l�esame  della  formula  leucocitaria  devono  essere  eseguiti  nei  10  giorni antecedenti  l�inizio  del  trattamento  con  Leponex,  per  assicurarsi  che  solo  i  pazienti  con  conta leucocitaria  e  dei  granulociti  neutrofili  normale  (conta  leucocitaria  ≥  3500/mm3  (3,5x109/l)  e  valore assoluto  dei  granulociti  neutrofili  ≥  2000/mm3  (2,0x109/l))  ricevano  il  farmaco.  Dopo  l�inizio  del trattamento con Leponex la conta leucocitaria  e dei  granulociti neutrofili dovranno essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane, e successivamente ad intervalli di almeno 4 settimane.- 5 -I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex e per 4 settimane dopo l�interruzione  del  trattamento  o  sino  a  completo  recupero  ematologico  (vedere  sotto  �Bassa  conta leucocitaria  e  dei  granulociti  neutrofili�).  Ad  ogni  visita,  �  buona  norma  ricordare  al  paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil- influenzali.  In  caso  di  insorgenza  di  uno  qualunque  di  tali  segni  o  sintomi,  deve  essere  eseguita immediatamente una conta leucocitaria e l�esame della formula leucocitaria. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofiliQualora, durante il trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresitra  3500/mm3   (3,5x109/l)  e  3000/mm3   (3,0x109/l)  o  il  valore  assoluto  dei  granulociti  neutrofili  tra2000/mm3  (2,0x109/l) e 1500/mm3 (1,5x109/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non   si   stabilizzino   rispettivamente   tra   3000-3500/mm3    (3,0-3,5x109/l)   e   1500-2000/mm3    (1,5-2,0x109/l) o non raggiungano valori pi� alti. In  caso  di  conta  leucocitaria  inferiore  a  3000/mm3   (3,0x109/l)  o  valore  assoluto  dei  granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3  (1,5x109/l), il trattamento con Leponex dovr� essere immediatamente sospeso.
 La  conta  leucocitaria  e  l�esame  della  formula  leucocitaria  dovranno  quindi  essere  eseguiti giornalmente  e  si  dovr�  controllare  attentamente  l�insorgenza  di  sintomi  simil-influenzali  o  di  altri sintomi  che  possano  suggerire  un�infezione.  Si  raccomanda  di  confermare  i  risultati  ematologici mediante  due  conte  consecutive  nei  due  giorni  successivi;  il  trattamento  con  Leponex  dovr�  essere comunque  interrotto  dopo  il  primo  controllo.  Dopo  la  sospensione  della  terapia  con  Leponex,  � necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. 

Conta ematologica Azioni necessarie
Leucociti/mm3 (/l) Granulociti neutrofili/mm3  (/l)
≥ 3500 (≥3,5x109) ≥ 2000 (≥2,0x109) Prosecuzione trattamento con Leponex
3000-3500 (3,0x109.3,5x109) 1500-2000 (1,5x109.2,0x109) Prosecuzione   trattamento             con         Leponex, emocromo    due              volte   a        settimana                sino         a stabilizzazione o aumento dei valori
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interruzione immediata trattamento con Leponex, emocromo   giornaliero   sino   a   normalizzazione, monitoraggio per     eventuali         infezioni.       Non riesporre il paziente al farmaco.

 Se,  dopo  la  sospensione  del  trattamento  con  Leponex,  la  conta  leucocitaria  dovesse  scenderesotto  i  2000/mm3   (2,0x109/l)  o  il  valore  assoluto  dei  granulociti  neutrofili  sotto  i  1000/mm3(1,0x109/l), � necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo. Sospensione della terapia per motivi ematologiciI pazienti nei quali il trattamento con Leponex � stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono pi� assumere Leponex (vedi sopra).
Si raccomandaal medico curante di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottarele misure necessarie affinch� il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina. Sospensione della terapia per altri motiviNei pazienti in trattamento con Leponex da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per pi� di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e deigranulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane.
Qualora non si riscontrassero anomalieematologiche,  i  controlli  potranno  essere  nuovamente  eseguiti  ad  intervalli  non  superiori  alle  4 settimane.
Se il trattamento � stato interrotto per 4 settimane o pi�, � richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonch� una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo4.2 �Posologia e modo di somministrazione�).  6       Altre precauzioniI pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. In  caso  di  comparsa  di  eosinofilia,  si  raccomanda  di  interrompere  il  trattamento  con  Leponex  se  la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0x109/l) e di riprendere la terapia solo dopo chela conta degli eosinofili � scesa sotto i 1000/mm3 (1,0x109/l). In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex sela conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3 (50x109/l). Durante  il  trattamento  con  Leponex  pu�  verificarsi  ipotensione  ortostatica,  con  o  senza  sincope.
Raramente pu� verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio.
Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l�uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4-5 �Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione�)e durante la fase iniziale del trattamento in associazione ad un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose.
Pertanto i pazienti che iniziano  il  trattamento  con  Leponex  richiedono  un  attento  controllo  medico.  Nei  pazienti  affetti  da Malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia � necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta. L�analisi dei dati disponibili di safety suggerisce che l�uso di Leponex � associato ad un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali.
Sono stati anche riportati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all�uso di Leponex.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve  essere  preso  in  considerazione  nei  pazienti  che  presentano  tachicardia  persistente  a  riposo,  in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi  di  insufficienza  cardiaca  (es.  sensazione  inspiegabile  di  affaticamento,  dispnea,  tachipnea),  o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil- influenzali.
Se si sospetta l�insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono pi� ricevere Leponex. I pazienti con precedente epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Leponex, in quanto � stata rilevata l�insorgenza di convulsioni correlate alla dose.
In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4-2 �Posologia e modo di somministrazione�) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex pu� essere somministrato, ma � necessario  un  regolare  monitoraggio  della  funzionalit�  epatica.  Nei  pazienti  in  cui  si  verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia,  devono  essere  eseguiti  i  tests  per  la  funzionalit�  epatica.  Se  l'innalzamento  dei  valori  � clinicamente significativo (pi� di tre volte il range di normalit�) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso.
Il trattamento pu� essere ripristinato (vedere �Ripresa della  terapia�  al  paragrafo  4-2)  solo  quando  i  parametri  della  funzionalit�  epatica  sono  tornati  alla normalit�.  In  questi  casi  la  funzionalit�  epatica  deve  essere  monitorata  molto  attentamente  dopo  la ripresa del trattamento. Leponex  possiede  attivit�  anticolinergica,  che  pu�  provocare  l�insorgenza  di  effetti  indesiderati  che interessano tutto l�organismo.
In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso � necessario un attento controllo.
Probabilmente a causa delle sue propriet� anticolinergiche, Leponex � stato  associato  alla  comparsa  di  alterazioni  della  peristalsi  intestinale  di  intensit�  variabile,  che vanno dalla stipsi all�occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all�ileo paralitico (vedere paragrafo  4-8  �Effetti  indesiderati�).  In  rari  casi questi  episodi  sono  risultati  fatali.  Si  deve  prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare  stipsi  (specialmente  i  farmaci  con  propriet�  anticolinergiche,  quali  alcuni  antipsicotici,  - 7 -antidepressivi e farmaci antiparkinson), cos� come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti ad interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un�esacerbazione della situazione.
� importante che la stipsi sia correttamente diagnosticata ed adeguatamente trattata. Durante il trattamento con Leponex potrebbero verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38�C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento.
Questa febbre � generalmente benigna.
Talvolta essa pu� essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta  leucocitaria.  I  pazienti  con  febbre  devono  essere  attentamente  esaminati  per  escludere  la possibilit�  di  un�infezione  concomitante  o  di  una  agranulocitosi  in  via  di  sviluppo.  In  presenza  di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l�eventualit� della sindrome neurolettica maligna(SNM). Raramente,  durante  il  trattamento  con  clozapina  sono  state  segnalate  alterazioni  della  tolleranza  al glucosio   e/o   sviluppo   o   esacerbazione   di   diabete   mellito.   Non   �   stato   ancora   individuato   il meccanismo  per  spiegare  questa  possibile  correlazione.  Molto  raramente,  in  pazienti  senza  alcun precedente  episodio  di  iperglicemia,  �  stata  segnalata  grave  iperglicemia  con  chetoacidosi  o  coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale.
Quando erano disponibili dati di follow�up, si � potuto osservare che l�interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema.  Nei  pazienti  in  cui  la  gestione  dell�iperglicemia  non  ha  prodotto  risultati  positivi,  deve essere presa in considerazione l�interruzione del trattamento con clozapina. Poich�  Leponex  pu�  essere  associato  a  tromboembolia,  si  deve  evitare  l�immobilizzazione  dei pazienti. Sono  state  segnalate  reazioni  acute  in  seguito  alla  brusca  interruzione  della  somministrazione  di clozapina:  pertanto  si  raccomanda  una  graduale  sospensione  della  terapia.  Qualora  sia  necessario interrompere  bruscamente  il  trattamento  (es.  in  presenza  di  leucopenia),  il  paziente  dovr�  essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Uso negli anzianiSi raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4-2 �Posologiae modo di somministrazione�). Durante  la  terapia  con  Leponex  pu�  verificarsi  ipotensione  ortostatica;  �  stata  segnalata  anche tachicardia, che pu� essere prolungata.
I pazienti anziani, in particolare quelli con alterata funzionalit� cardiovascolare, possono risultare pi� sensibili a questi effetti. I  pazienti  anziani  possono  anche  dimostrarsi  particolarmente  sensibili  agli  effetti  anticolinergici  diLeponex, quali ritenzione urinaria e stipsi.  

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

 Controindicazioni per l�uso concomitante di Leponex con altri farmaciLeponex non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacit� potenziale di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4-3 �Controindicazioni�). Leponex  non  deve  essere  somministrato  in  concomitanza  con  farmaci  antipsicotici  depot  a  lunga durata  d�azione  (che  hanno  un  potenziale  effetto  mielosoppressivo),  in  quanto  non  possono  essere rimossi  rapidamente  dall�organismo  se  necessario,  per  esempio  in  caso  di  neutropenia  (vedere paragrafo 4-3 �Controindicazioni�). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poich� si potrebbe potenziare l�effetto sedativo.  8       Precauzioni (incluso l�aggiustamento delle dosi)Leponex   pu�   aumentare   gli   effetti   centrali   dei   farmaci   depressori   del   SNC,   quali   narcotici, antistaminici e benzodiazepine.
Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia conLeponex in pazienti gi� in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poich� possono andare  incontro  a  un  maggior  rischio  di  collasso  circolatorio  che,  in  rari  casi,  pu�  essere  grave  e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.
Non � chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A  causa  della  possibilit�  di  effetti  additivi,  �  necessario  usare  cautela  nella  somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A  causa  delle  sue  propriet�  anti--adrenergiche,  Leponex  pu�  ridurre  l�effetto  di  aumento  della pressione  sanguigna  caratteristico  della  norepinefrina  o  di  altri  agenti  con  attivit�  predominante  α� adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l�effetto ipertensivante dell�epinefrina. La  somministrazione  concomitante  di  farmaci  noti  inibitori  dell�attivit�  di  alcuni  isoenzimi  del citocromo P450 pu� aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina.
Questo � pi� importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto) e l�inibitore selettivo del reuptake della serotonina, fluvoxamina.
Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e in grado minore la sertralina, inibiscono   il   CYP   2D6   e   di   conseguenza   �   meno   probabile   che   si   verifichino   interazioni farmacocinetiche  maggiori  con  la  clozapina.  Similmente  le  interazioni  farmacocinetiche  con  gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l�eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni.
Poich� le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall�assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudinidi assunzione di tale sostanza � necessario modificare il dosaggio di clozapina.
In caso di improvvisa interruzione dell�assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del  rischio  di  eventi  avversi  associati  alla  clozapina.  La  natura  di  questa  interazione  non  �  stata completamente delucidata. La  somministrazione  concomitante  di  farmaci  noti  induttori  degli  enzimi  del  citocromo  P450  pu� portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell�efficacia.I farmaci noti induttori dell�attivit� degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni   con   la   clozapina   comprendono,   per   esempio,   la   carbamazepina   (da   non   usare   in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina.
Gli  induttori  del  CYP  1A2  conosciuti,  come  per  esempio  l�omeprazolo,  possono  portare  ad  una diminuzione dei livelli di clozapina.
Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre interazioniLa somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC pu� aumentare il rischiodi comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM).Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico.
Tali effetti sono  probabilmente  dovuti  ad  interazioni  farmacodinamiche,  il  cui  meccanismo  non  �  ancora  stato determinato. Occorre  inoltre  prestare  particolare  attenzione  ai  pazienti  trattati  contemporaneamente  con  altri farmaci inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450.
Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, finoa questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative.- 9 -Un  elenco  delle  interazioni  ritenute  pi�  importanti  tra  Leponex  e  altri  medicinali  �  riportato  nellaTabella 1 (la lista non � esaustiva).  Tabella 1: Interazioni pi� frequenti tra Leponex e altri medicinali  

Farmaco Interazioni Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es.
co-trimoxazolo), analgesici pirazolonici (es.
fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d�azione
Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravit� di depressione del midollo osseo Leponex non deve essere usatoin concomitanza con altri farmaci con capacit� nota di determinare depressione delmidollo osseo (vedere paragrafo4.3 �Controindicazioni�)
Benzodiazepine L�uso concomitante pu� aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che pu� portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente.
Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il colasso si verificano pi� facilmente all�inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi allaterapia gi� in corso e consolidata con benzodiazepine
Anticolinergici Leponex potenzia l�azione di questi farmaci tramite la sua attivit� anticolinergica additiva Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l�insorgenza di effetti collaterali di tipo anti- colinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questifarmaci vengono usati per controllare l�ipersalivazione
Antipertensivi Leponex pu� potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione simpaticomimetica antagonista Si raccomanda cautela quando Leponex � usato contemporaneamente a farmaci antipertensivi.
I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione,soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione

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Alcool, inibitori delle mono- amino-ossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine Gli effetti centrali sono potenziati.
In caso di uso concomitante con questi farmaci, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva
Si raccomanda cautela quando Leponex � usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC.
I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari
Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche (es.
warfarin e digossina)
Leponex pu� determinare l�aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche I pazienti devono essere monitorati per verificare l�insorgenza di effetti collaterali associati a questi farmaci, e le dosi di questi ultimi aggiustatese necessario
Fenitoina L�aggiunta di fenitoina alla terapia con Leponex pu� determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggiormaneto di sintomi psicotici
Litio L�uso concomitante pu� aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolettica maligna(SNM) Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l�insorgenza di segni e sintomi di SNM

 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con Leponex.
Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. Allattamento Gli studi sugli animali indicano che la clozapina � escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare al seno. Donne in et� fertile Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex pu� determinare il ritorno a mestruazioni normali.
Si raccomanda pertanto l�uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in et� fertile.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Vista la capacit� di Leponex di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attivit� quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina pu� essere dedotto in gran parte dalle sue propriet� farmacologiche.
Un�eccezione importante � la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�), a causa della quale l�uso del farmaco � - 11 -limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopoil fallimento di una gestione terapeutica classica.
Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovr� essere cosciente di altri eventi avversi, rari  ma  seri, che  possono essere diagnosticati a uno stadio precoce solo grazie a  un�attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Sistema ematologico e linfaticoLa comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi � un rischio correlato al trattamento con Leponex.
Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l�agranulocitosi pu� inqualche   caso   portare   a   sepsi   e   risultare   fatale.   Poich�   al   fine   di   prevenire   lo   svilupparsi   diun�agranulocitosi fatale � necessaria la sospensione immediata del farmaco, � obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).  In  Tabella  2  �  illustrata  l�incidenza  di  agranulocitosi  stimata  per  ogni  periodo  di trattamento con Leponex. Tabella 2: Incidenza stimata di agranulocitosi1 

Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000persona-settimane2  di osservazione
settimane 0-18 32,0
settimane 19-52 2,3
settimane 53 e oltre 1,8

 1        Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989al 2001.2       Il valore persona�tempo � la somma delle unit� individuali di tempo durante le quali i pazienti registrati sono stati esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi.
Per esempio, 100.000 persona�settimane  possono  essere  osservate  in  1-000  pazienti  nei  registri  per  100  settimane(100*1000  =  100.000),  o  in  200  pazienti  nei  registri  per  500  settimane  (200*500  =  100.000)prima di sviluppare agranulocitosi. L�incidenza  cumulativa  di  agranulocitosi  ricavata  dall�esperienza  riportata  nei  registri  del  ClozarilPatient  Monitoring  Service,  Regno  Unito  (0  -  11,6  anni  nel  periodo  dal  1989  al  2001)  �  pari  allo0,78%.
La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi Metabolici e NutrizionaliRaramente,  durante  il  trattamento  con  clozapina  sono  state  segnalate  alterazioni  della  tolleranza  al glucosio  e/o  sviluppo  o  esacerbazione  di  diabete  mellito.  Molto  raramente,  in  pazienti  senza  alcun precedente  di  iperglicemia  trattati  con  Leponex,  sono  stati  osservati  casi  di  iperglicemia  grave,  chetalvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare.
Dopo la sospensione della terapia, i livelli diglucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l�iperglicemia � ricomparsa una volta ripristinato il trattamento.
Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio peril  diabete  mellito  non  insulino-dipendente,  l�iperglicemia  �  stata  osservata  anche  in  soggetti  senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). Alterazioni del Sistema NervosoGli effetti pi� comunemente osservati sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Leponex pu� causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta�onda; abbassa   la   soglia   convulsiva   in   maniera   dose�dipendente   e   pu�   indurre   spasmi   mioclonici   o convulsioni  generalizzate.  Questi  sintomi  si  presentano  in  genere  quando  la  dose  viene  aumentata rapidamente  e  in  pazienti  con  epilessia  preesistente.  In  tal  caso,  la  dose  deve  essere  ridotta  e,  se necessario,   si   deve   iniziare   un   trattamento   anticonvulsivante.   Si   deve   evitare   l�impiego   di carbamazepina   per   il   suo   potenziale   effetto   mielosoppressivo,   mentre   per   gli   altri   farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilit� di un�interazione farmacocinetica.
Raramente, nei pazienti trattati con Leponex, pu� verificarsi delirium.12Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex ea cui erano stati somministrati altri antipsicotici.
Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si � osservato un miglioramento con Leponex. Alterazioni cardiachePossono  verificarsi  tachicardia  e  ipotensione  posturale,  con  o  senza  sincope,  soprattutto  durante  le prime settimane di trattamento.
La prevalenza e la gravit� dell�ipotensione dipendono dalla velocit� e dall�entit�  dell�incremento  posologico.  Sono  stati  segnalati  casi  di  collasso  circolatorio  in  seguito  a grave  ipotensione,  in  particolare  associati  ad  una  titolazione  aggressiva  del  farmaco,  con  possibiliconseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili  a  quelle  segnalate  con  altri  antipsicotici  (compresi  la  depressione  del  segmento  S�T  e  lo schiacciamento  o  inversione  delle  onde  T)  che  si  sono  normalizzate  dopo  la  sospensione  del trattamento.  Il  significato  clinico  di  tali  alterazioni  non  �  chiaro.  Tuttavia,  tali  anomalie  sono  state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono  stati  segnalati  casi  isolati  di  aritmia  cardiaca,  pericardite/versamento  pericardico  e  miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali.
La maggior parte dei casi di miocardite si � verificata entro i primi 2 mesi dall�inizio della terapia con Leponex.
Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In  alcuni  casi  le  miocarditi  (nel  14%  circa)  e  le  pericarditi/versamento  pericardico  sono  state accompagnate da eosinofilia; non � noto tuttavia se l�eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I  segni  e  i  sintomi  di  miocardite  o  cardiomiopatia  comprendono  tachicardia  persistente  a  riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. E' noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti  improvvise  senza  spiegazione.  Tali  morti  sono  state  osservate  molto  raramente  tra  i  pazienti trattati con Leponex. Alterazioni del sistema vascolareSono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Sistema RespiratorioMolto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio  (vedere  paragrafi  4-4  �Avvertenze  speciali  e  opportune  precauzioni  d�impiego�  e  4-5�Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Sistema GastrointestinaleSono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito.
Molto raramente pu� verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).
Raramente Leponex � stato associato a disfagia.
In pazienti con disfagia o inseguito a sovradosaggio acuto pu� verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Alterazioni del sistema epatobiliareSono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico.  Molto  raramente  sono  stati  riportati  casi  di  necrosi  epatica  fulminante.  In  presenza  diittero,  la  terapia  con  Leponex  deve  essere  sospesa  (vedere  paragrafo  4-4  �Avvertenze  speciali  eopportune precauzioni d�impiego�).
Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Disturbi RenaliSono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con Leponex.  - 13 -Disordini del Sistema Riproduttivo e della mammellaSono stati riportati molto raramente casi di priapismo. Disturbi generaliSono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con Leponex da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono  state  segnalate  reazioni  acute  dovute  all�interruzione  del  trattamento  (vedere  paragrafo  4-4�Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). La tabella sottostante (Tabella 3) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella   3:   Stima   di   Frequenza   degli   Eventi   Avversi   Correlati   al   Trattamento   derivanti   daSegnalazioni Spontanee e dagli Studi Clinici  Le  reazioni  avverse  sono suddivise  per frequenza,  utilizzando  i  seguenti  parametri:  molto  frequente(≥1/10),  frequente  (≥1/100,  <1/10),  poco  frequente  (≥1/1-000,  <1/100),  raro  (≥1/10-000,  <1/1-000), molto raro (<1/10-000), compresi casi isolati. 

Alterazioni del sangue e sistema  linfaticoFrequente Poco frequenteRaroMolto raro  Leucopenia/diminuzione conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosiAgranulocitosiAnemiaTrombocitopenia, trombocitosi
Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneFrequenteRaro Molto raro    Aumento di pesoAlterazione della tolleranza al glucosio e diabete mellitoChetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatriciRaro  Incapacit� a riposare, agitazione
Alterazioni del sistema nervosoMolto frequenteFrequenteRaroMolto raro  Sonnolenza/sedazione, capogiriDisturbi della vista, cefalea, tremori, rigidit�, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/spasmi miocloniciConfusione, deliriumDiscinesia tardiva
Alterazioni cardiacheMolto frequenteFrequenteRaro Molto raro  TachicardiaAlterazioni elettrocardiograficheCollasso circolatorio, aritmia, miocardite, pericardite/versamento pericardicoCardiomiopatia, arresto cardiaco
Alterazioni del sistema vascolareFrequenteRaro  Ipertensione, ipotensione posturale, sincopeTromboembolia
Alterazioni dell�apparato respiratorioRaroMolto raro  Aspirazione del cibo ingeritoDepressione/arresto respiratorio

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Alterazioni dell�apparato gastrointestinale  
Molto frequente Stipsi, ipersalivazione
Frequente Nausea, vomito, anoressia, secchezza della bocca
Raro Disfagia
Molto raro Ingrossamento della ghiandola parotide, occlusioneintestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi
Alterazioni del sistema epatobiliare  
Frequente Enzimi epatici elevati
Raro Epatite, ittero colestatico, pancreatite
Molto raro Necrosi epatica fulminante
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo  
Molto raro Reazioni cutanee
Alterazioni renali e delle vie urinarie  
Frequente Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Molto raro Nefrite interstiziale
Disordini del sistema riproduttivo  
Molto raro Priapismo
Disordini generali  
Frequente Stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi dellaregolazione della temperatura/sudorazione
Poco frequente Sindrome neurolettica maligna
Molto raro Morte improvvisa senza spiegazione
Indagini diagnostiche  
Raro Aumento della CPK

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali � noto l�esito, hanno evidenziato una mortalit� del 12% circa.
La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg.
Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg.
Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a Leponex, l�ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte.
Nei bambini piccoli, l�assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, disturbi della vista, termolabilit�; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall�ingestione del farmaco.
La dialisi peritoneale e l�emodialisi non si sono rivelate efficaci.
Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzionalit� cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell�equilibrio acido-base.
L�uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell�ipotensione in quanto esiste la possibilit� di un effetto paradosso dell�adrenalina. � necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilit� di insorgenza di reazioni tardive. - 15 -

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotico (Codice ATC: NO5A H02) Leponex ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici. Negli esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia n� inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina.
Ha solo una debole attivit� di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata potenza per il recettore D4, in aggiunta a potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria.
Il composto ha inoltre mostrato di possedere propriet� antiserotoninergiche. Clinicamente Leponex produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici.
In questi casi, Leponex si � dimostrato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata.
In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si � osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi.
Il miglioramento � stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score.
� stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive. Rispetto ai classici antipsicotici, Leponex produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti collaterali di tipo parkinsoniano e acatisia.
Al contrario degli antipsicotici classici, Leponex provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando cos� eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza. Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con Leponex � l�insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza � stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%.
Pertanto l�uso di Leponex deve essere limitato ai pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o ai pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1 �Indicazioni terapeutiche�), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego� e 4.8 �Effetti indesiderati�).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L�assorbimento di Leponex somministrato per via orale � del 90-95%; la velocit� e l�entit� dell�assorbimento non sono influenzate dall�assunzione di cibo. Leponex � soggetto ad un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilit� assoluta del 50�60%.
Allo steady�state, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4.4,2 ore) e il volume di distribuzione � di 1,6 l/kg.
Leponex si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.
La sua eliminazione � bifasica, con un�emivita terminale media di 12 ore (range: 6.26 ore).
Dopo una dose singola di 75 mg l�emivita terminale media � di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo steady-state attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.
Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo steady�state, incrementi lineari dose-dipendenti dell�area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime. Leponex � quasi completamente metabolizzato prima dell�escrezione.
Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si � dimostrato attivo.
La sua attivit� farmacologica � simile a quella della clozapina, ma � considerevolmente pi� debole e di minor durata.
Nell�urina e nelle feci si 16 trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata � escreta come metaboliti nell�urina, e il 30% nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l�uomo, in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e potenziale carcinogenico (per la tossicit� riproduttiva, vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone Talco Amido di mais Lattosio monoidrato

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Compresse 25 mg e 100 mg Blister PVC/PVDC/alluminio contenenti 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 500 o 5000 compresse. Flaconi di vetro ambrato (classe III) contenenti 100 compresse E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA) - 17 -

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

 

LEPONEX 25 mg compresse 28 compresse da 25 mg A.I.C.
n.
028824011
LEPONEX 100 mg compresse 28 compresse da 100 mg A.I.C.
n.
028824023

   

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Autorizzazione: 07.03.1995 Rinnovo: 09.07.2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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