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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

LESCOL 80 mg compresse a Rilascio Prolungato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Il principio attivo � fluvastatina sodica: sale monosodico dell�acido [R*,S*-(E)]-(�)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-diidrossi-6-eptenoico.Una compressa a rilascio prolungato contiene: fluvastatina sodica 84,24 mg (pari a 80 mg di fluvastatina acido libero)

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse a rilascio prolungato

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

LESCOL 80 mg compresse a Rilascio Prolungato � indicato, in aggiunta alla dieta, in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche � inadeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento con LESCOL 80 mg il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard.
L'approccio dietetico deve essere continuato durante il trattamento.La dose iniziale raccomandata � di 80 mg (1 compressa di LESCOL 80 mg) una volta al giorno.
LESCOL 80 mg pu� essere assunto la sera o al momento di coricarsi, indipendentemente dai pasti, e deglutito intero con un bicchiere d�acqua.
Poich� la riduzione massima del colesterolo LDL (LDL-C) per un dato dosaggio si osserva entro 4 settimane, devono essere eseguiti periodici controlli dei lipidi plasmatici, con aggiustamenti di dosaggio in funzione della risposta del paziente alla terapia.L'effetto terapeutico di LESCOL 80 mg si mantiene nel trattamento prolungato.
LESCOL 80 mg � efficace sia in monoterapia che in combinazione con resine a scambio ionico.
Quando LESCOL 80 mg � usato in combinazione con colestiramina od altre resine deve essere assunto la sera prima di coricarsi almeno 4 ore dopo l'assunzione della resina al fine di evitare una interazione significativa dovuta al legame del farmaco alla resina, stessa.Poich� LESCOL 80 mg � metabolizzato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della dose somministrata, non si rendono necessari aggiustamenti posologici in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (creatininemia < 1,8 mg/dl).Non vi sono esperienze riguardo all'uso di LESCOL 80 mg in soggetti di et� inferiore ai 18 anni; pertanto l'utilizzo di LESCOL 80 mg in questi pazienti non pu� essere raccomandato.Non vi sono evidenze riguardo una ridotta tollerabilit� o necessit� di aggiustamento posologico nei pazienti anziani.Gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, incluso LESCOL 80 mg , sono di scarso beneficio nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla fluvastatina o a qualsiasi altro componente di LESCOL 80 mg.LESCOL 80 mg � controindicato in pazienti con epatopatia in fase acuta o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche.LESCOL 80 mg � controindicato in gravidanza, durante l'allattamento e nelle donne in et� fertile, a meno che tali pazienti non prendano adeguate precauzioni contraccettive.Il prodotto non deve essere impiegato in et� pediatrica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Funzione epatica Come per altri farmaci ipolipemizzanti, � raccomandata l'esecuzione di prove di funzionalit� epatica prima dell'inizio del trattamento con LESCOL 80 mg ed in seguito periodicamente.Raramente sono stati riferiti marcati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche, che generalmente tornano ai livelli pre-trattamento alla sospensione della terapia.Se si osserva un aumento persistente (due o pi� occasioni consecutive) delle transaminasi sieriche eccedente tre volte i limiti superiori della norma, la terapia deve essere sospesa.LESCOL 80 mg deve essere somministrato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per malattie epatiche o che assumono quantit� ragguardevoli di alcool.Apparato muscolo-scheletricoA tutt'oggi non sono stati riportati con LESCOL 80 mg casi di miopatia che se pur raramente, sono stati descritti in pazienti in trattamento con gli altri inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi, specialmente in associazione con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), gemfibrozil, acido nicotinico o eritromicina.
LESCOL 80 mg deve essere utilizzato con cautela in pazienti in trattamento concomitante con i farmaci succitati.E' opportuno che il paziente riferisca prontamente al medico curante la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilit� o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.In caso di sospetta miopatia e innalzamento marcato dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) (oltre 10 volte i valori massimi della norma) il trattamento con LESCOL 80 mg deve essere sospeso.Funzione renalePoich� non vi sono esperienze con LESCOL 80 mg in pazienti con grave insufficienza renale (creatininemia > 1,8 mg/dl), l'uso in questa condizione non � raccomandato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Cibo: non si osservano apparenti differenze negli effetti ipolipemizzanti di LESCOL 80 mg quando viene assunto con il pasto della sera o 4 ore dopo il pasto serale.Resine: l'assunzione di LESCOL 80 mg 4 ore dopo l'assunzione di colestiramina comporta un effetto additivo clinicamente significativo in confronto a quello che si ottiene con entrambi i farmaci da soli.
LESCOL 80 mg deve essere assunto almeno 4 ore dopo l'assunzione di colestiramina al fine di evitare una interazione significativa dovuta al legame del farmaco alla resina stessa.Farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), gemfibrozil, acido nicotinico e derivati, eritromicina:vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Antipirina: l'assunzione di LESCOL 80 mg non influenza il metabolismo e l'escrezione dell'antipirina.
Poich� l'antipirina � un modello di farmaco metabolizzato dal sistema microsomiale epatico, non sono attese interazioni con altri farmaci metabolizzati da questi sistemi enzimatici.Acido nicotinico/Propranololo: l'assunzione concomitante di LESCOL 80 mg e acido nicotinico o propranololo non presenta effetti sulla biodisponibilit� di LESCOL 80 mg.Digossina: l'assunzione concomitante di LESCOL 80 mg e digossina non modifica le concentrazioni plasmatiche di quest'ultima.Cimetidina/Ranitidina/Omeprazolo: l'assunzione concomitante di LESCOL 80 mg e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilit� di LESCOL 80 mg che tuttavia non � di rilevanza clinica.Rifampicina: l'assunzione di LESCOL 80 mg in soggetti che stanno assumendo rifampicina comporta una riduzione nella biodisponibilit� di LESCOL 80 mg pari a circa il 50%.Warfarin/Acido Salicilico/Gliburide: studi in vitro sul legame proteico non hanno dimostrato interazioni alle concentrazioni terapeutiche.Altre terapie concomitanti:negli studi clinici nei quali LESCOL 80 mg � stato somministrato a pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori, betabloccanti, calcioantagonisti, farmaci antiinfiammatori non steroidei, acido acetilsalicilico e anti-H2 non si sono registrate interazioni clinicamente significative.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Poich� gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al feto quando somministrati durante la gravidanza.
Pertanto tali farmaci sono controindicati in gravidanza, durante l'allattamento e in donne fertili che non prendano adeguate precauzioni contraccettive.
Se la paziente rimane in stato interessante durante il trattamento con questi farmaci la terapia deve essere interrotta.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

LESCOL 80 mg � generalmente ben tollerato.
Gli eventi avversi sia di carattere clinico che biochimico, sono generalmente di modesta entit� e transitori.In studi clinici controllati verso placebo, gli eventi avversi pi� frequentemente riscontrati sono stati: dispepsia, nausea e insonnia.Meno frequentemente sono stati riportati: sinusite, flatulenza, dolore addominale, ipoestesia, disturbi dentari, infezioni delle vie urinarie.Parametri di laboratorioAlterazioni dei parametri di laboratorio relativi alla funzione epatica sono state associate al trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e con altri agenti ipolipemizzanti.Aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi, confermati da 2 o pi� determinazioni, e superiori a 3 volte i limiti superiori della norma, si sono manifestati solo sporadicamente (< 1%).
La maggior parte di queste alterazioni sono decorse in modo asintomatico con risoluzione o ritorno ai valori pretrattamento dopo la sospensione del trattamento stesso.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con LESCOL 80 mg; non possono essere consigliati specifici trattamenti.
In caso di sovradosaggio accidentale, effettuare trattamenti sintomatici ed istituire le necessarie misure terapeutiche di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

LESCOL 80 mg, un agente ipocolesterolemizzante idrofilico di completa sintesi chimica, � un inibitore competitivo dell'enzima idrossimetil-glutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reduttasi, che trasforma l'HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.LESCOL 80 mg, in aggiunta alla dieta riduce i livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo LDL (LDL-C), di apolipoproteine B (apo B) e di trigliceridi (TG) ed aumenta i livelli di colesterolo HDL (HDL-C).LESCOL 80 mg esercita il suo principale effetto a livello epatico ed � principalmente una miscela racema di 2 eritro-enantiomeri dei quali uno � responsabile dell'azione farmacologica.
L'inibizione della biosintesi del colesterolo riduce i livelli di colesterolo negli epatociti, il che stimola un aumento della sintesi dei recettori per le LDL con un conseguente incremento della captazione delle LDL stesse.
Il risultato finale di questi meccanismi � la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo.Diversi studi clinici hanno dimostrato che elevati livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo-LDL (LDL-C) e di apolipoproteina B (un complesso di trasporto di membrana per l'LDL-C) promuovono i processi di aterosclerosi umana.
Similmente, ridotti livelli di colesterolo trasportato dalle lipoproteine ad alta densit� (HDL-C) e del suo complesso di trasporto, apolipoproteina A, sono associati con lo sviluppo dell'aterosclerosi.Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilit� e la mortalit� cardiovascolare variano in modo direttamente proporzionale con i livelli di TC e LDL-C ed in modo inversamente proporzionale con i livelli di HDL-C.In studi multicentrici � stato dimostrato che gli interventi di tipo farmacologico e/o non farmacologico che siano in grado contemporaneamente di ridurre i livelli di LDL-C e di aumentare l'HDL-C, riducono l'incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico sia fatale che non fatale).Nei pazienti con ipercolesterolemia, il trattamento con LESCOL riduce TC, LDL-C, l'apolipoproteina B e, in misura minore anche i trigliceridi.
Inoltre LESCOL 80 mg aumenta moderatamente HDL-C, con il risultato di abbassare in modo consistente i rapporti LDL/HDL e TC/HDL, ritenuti gli indici pi� fedeli di rischio cardiovascolare.
In due studi a lungo termine, a differenza di quanto noto per altre statine, il trattamento con LESCOL 80 mg si � associato ad una riduzione significativa dei livelli di Lp(a), noto importante fattore di rischio cardiovascolare.
In un modello animale di aterosclerosi accelerata, LESCOL 80 mg ha esercitato una inibizione particolarmente marcata della proliferazione miointimale, che viene considerata la prima tappa del processo che porta alla formazione della placca aterosclerotica, con un meccanismo che sembra in parte indipendente dagli effetti sui lipidi plasmatici.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

AssorbimentoLa fluvastatina � assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale di capsule a volontari a digiuno.
Dopo somministrazione orale di LESCOL 80 mg compresse a Rilascio Prolungato, la velocit� di assorbimento della fluvastatina � del 60% ca inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina � aumentato di ca 4 ore.
L�assorbimento � ridotto in caso di assunzione a stomaco pieno.DistribuzioneLa fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che � anche il principale organo per il suo metabolismo.
La biodisponibilit� assoluta, valutata con le concentrazioni ematiche sistemiche, � del 24%.
Il volume apparente di distribuzione � di 330 litri.
Pi� del 98% del farmaco in circolo � legato alle proteine plasmatiche e questo legame non � influenzato n� dalle concentrazioni di fluvastatina, n� da quelle di warfarin, acido salicilico e glibenclamide.Metabolismo La fluvastatina � metabolizzata prevalentemente nel fegato.
I principali componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo.
I metaboliti idrossilati presentano attivit� farmacologica, ma non sono presenti nel circolo sistemico.
Il ciclo metabolico epatico della fluvastatina nell�uomo � stato chiarito completamente.
Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450(CYP450); pertanto, il metabolismo della fluvastatina � relativamente insensibile all�inibizione del CYP450, una delle principali cause di interazioni indesiderate tra farmaci.Numerosi e particolareggiati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP.
La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti che sono metabolizzati dal CYP2C9.
Nonostante l�esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa interazione � improbabile.EliminazioneDopo assunzione di 3H-fluvastatina in volontari sani, l'escrezione della radioattivit� � di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattivit� totale escreta.
La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell'uomo � di 1,8�0,8 l/min.
Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di "steady state" non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno.
Dopo assunzione orale di 40 mg di LESCOL, l'emivita terminale di fluvastatina � di 2,3�0,9 ore.Non sono state osservate differenze significative nell'AUC quando la fluvastatina viene assunta con il pasto serale oppure 4 ore dopo.Categorie particolari di pazientiNella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda dell'et� n� del sesso.
Tuttavia, nelle donne e nei pazienti anziani si � osservata una maggiore risposta al trattamento.Poich� fluvastatina � eliminata principalmente per via biliare ed � soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilit� di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La sicurezza di fluvastatina � stata ampiamente studiata in ratto, topo, cane, scimmia e criceto.Negli studi di tossicit� sono state rilevate diverse alterazioni comuni agli inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi, quali iperplasia e ipercheratosi della parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali di laboratorio con iperplasia della mucosa della cistifellea in cane, scimmia e criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto.
Fluvastatina � priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del Sistema Nervoso Centrale registrati nel cane con altri prodotti appartenenti alla stessa classe.E' stato effettuato uno studio di tossicit� ripetuta nel ratto a due anni di trattamento con dosi di 6 - 9 - 18 - 24 mg/kg/die (aumentate in modo scalare dopo un anno) per stabilire con certezza la dose massima tollerata.
Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 9 - 13 - 26 - 35 volte quelli raggiunti nell'uomo con la dose orale di 40 mg.
Una bassa incidenza di papillomi squamosi e un carcinoma della parte non ghiandolare dello stomaco alla dose di 24 mg/kg/die � da considerarsi come un riflesso della prolungata iperplasia indotta dal contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto sistemico genotossico del farmaco.
Inoltre si � osservata un'aumentata incidenza di adenomi e di carcinomi delle cellule follicolari della tiroide nei ratti maschi trattati con 18 - 24 mg/kg/die.
Questo risultato � in linea con le alterazioni specie-specifiche osservate con altri inibitori dell'HMC-CoA reduttasi.
Diversamente da questi, invece, non si � notato con fluvastatina alcun aumento dell'incidenza di adenomi o carcinomi epatici.Lo studio di cancerogenesi condotto nel topo a dosi di 0,3-15-30 mg/kg/die,ha messo in evidenza un aumento statisticamente significativo di papillomi delle cellule squamose della parte non ghiandolare dello stomaco, sia nei maschi che nelle femmine trattati con 30 mg/kg/die e nelle femmine trattate con 15 mg/kg/die.
Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 0,2-10-21 volte quelli che si raggiungono nell'uomo con una dose orale di 40 mg.Nei diversi studi di mutagenesi effettuati sia in vitro, con o senza attivazione metabolica, che in vivo nel ratto o nel topo, fluvastatina non � mai risultata mutagena.In uno studio nel ratto con dosi rispettivamente di 0,6-2-6 mg/kg/die nelle femmine e di 2-10-20 mg/kg/die nei maschi, fluvastatina non ha dimostrato alcun effetto sulla fertilit� o sulla capacit� riproduttiva.
Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio hanno rivelato una tossicit� sulle madri trattate con le dosi pi� alte, senza alcuna evidenza di un potenziale embriotossico o teratogeno.
Il trattamento con 12 e 24 mg/kg/die nel ratto, durante il terzo trimestre di gravidanza, ha portato alla morte delle madri nei giorni precedenti o successivi al parto.
Inoltre si � evidenziata letalit� fetale e neonatale.
La dose di 2 mg/kg/die non ha mostrato alcun effetto sulle madri o sui feti.Un secondo studio con dosi di 2-6-12 e 24 mg/kg/die ha confermato i risultati del primo.
Uno studio di tossicit� peri e post-natale modificato � stato condotto con dosi di 12 e 24 mg/kg/die con o senza la presenza nella dieta di un supplemento di acido mevalonico, un derivato di HMG-CoA essenziale per la biosintesi del colesterolo.
La somministrazione contemporanea di acido mevalonico ha evitato completamente la mortalit� materna e neonatale.
Pertanto la letalit� materna e neonatale osservata con fluvastatina riflette un suo eccessivo effetto farmacodinamico durante la gravidanza.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, potassio bicarbonato, povidone, magnesio stearato, ferro ossido giallo, titanio diossido, macrogol 8000.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 25�C.
Conservare le compresse nel blister fino al momento dell�uso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

28 compresse a Rilascio Prolungato da 80 mg in blisters di alluminio/alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A.S.S.
233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

A.I.C.
n.
029163033

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Autorizzazione:

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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