Lysodren
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Lysodren compresse da 500 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 500 mg di mitotano Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Compresse bianche, biconvesse, rotonde, incise.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (non resecabile, metastatico o recidivo).
L'effetto del Lysodren sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non � stato determinato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto il controllo di uno specialista esperto.
. La correzione del dosaggio mira a raggiungere una finestra terapeutica (livelli plasmatici di mitotano tra 14 e 20 mg/L) che garantisca l�uso ottimale del Lysodren con livelli di sicurezza accettabili.
A livelli superiori a 20 mg/L � stata infatti associata una tossicit� neurologica, pertanto questa soglia non deve essere superata.
Esistono evidenze minori del fatto che livelli plasmatici di mitotano superiori a 14 mg/L possano aumentare l�efficacia.
I livelli plasmatici di mitotano devono perci� essere monitorati per aggiustare il dosaggio di Lysodren ed impedire che esso raggiunga livelli tossici. Si consiglia pertanto di eseguire un�analisi plasmatica del mitotano dopo ogni modifica del dosaggio e ad intervalli frequenti (ad intervallo bisettimanale ad esempio) fino a che non si � raggiunta la dose di mantenimento ottimale.
Nella correzione del dosaggio bisogna tenere conto del fatto che le correzioni non producono variazioni immediate nei livelli plasmatici di mitotano (paragrafo 4.4).
Inoltre, a causa dell�accumulo nei tessuti, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano deve essere eseguito con regolarit� (ad es.
mensilmente) una volta raggiunta la dose di mantenimento. Il regolare monitoraggio (ad es.
bimestrale) dei livelli plasmatici di mitotano � necessario anche dopo l�interruzione. Il trattamento pu� essere ripreso quando i livelli plasmatici di mitotano saranno compresi fra 14 e 20 mg/L.
A causa della prolungata emivita, concentrazioni sieriche significative possono persistere per settimane dopo la cessazione della terapia. Pazienti adulti Il trattamento deve essere iniziato con 2.3 g di Lysodren al giorno aumentando gradualmente il dosaggio fino a quando il livello plasmatico del mitotano ha raggiunto la finestra terapeutica con livelli di sicurezza accettabili, che corrisponde generalmente ad un dosaggio cumulativo di 75 g.
La dose giornaliera totale pu� essere divisa in due o tre dosi a seconda dei pazienti e il trattamento deve essere preferibilmente assunto durante i pasti (vedere paragrafo 4.5). In alcuni pazienti nei quali devono essere urgentemente controllati i sintomi della sindrome di Cushing, il dosaggio iniziale di Lysodren potrebbe essere di 4.6 g al giorno suddiviso in dosi fino al raggiungimento di una dose cumulativa di 75 g (in circa 15 gi orni).
In questo caso, i livelli plasmatici di mitotano devono essere accuratamente monitorati (ad es.
una volta alla settimana).
Generalmente si raccomanda di non superare i 6 g al giorno. . In caso di effetti indesiderati gravi, come ad esempio neurotossicit�, il trattamento con il mitotano pu� essere temporaneamente interrotto.
In caso di tossicit� lieve, il dosaggio deve essere ridotto fino a raggiungere il dosaggio massimo tollerato. Il trattamento con il Lysodren deve essere continuato finch� si riscontrano benefici clinici.
Se non viene osservato nessun beneficio clinico dopo 3 mesi ad una dose ottimale, si deve sospendere il trattamento.
. Pazienti pediatrici La sicurezza e l'efficacia del mitotano in pazienti con meno di 18 anni non sono state determinate; attualmente, per questo gruppo di et�, sono disponibili solo dati molto limitati. Il dosaggio pediatrico del mitotano non � stato bene caratterizzato ma sembra equivalente a quello degli adulti: il trattamento deve essere iniziato con 1,5.3,5 g/m2/die nei bambini e negli adolescenti e pu� essere ridotto dopo 2 o 3 mesi secondo i livelli plasmatici di mitotano .
Le dosi devono essere ridotte in caso di grave tossicit� come negli adulti (vedi sopra). La dose giornaliera totale pu� essere divisa in due o tre dosi a seconda del paziente e deve essere assunta preferibilmente durante i pasti. Alterazione della funzionalit� epatica Poich� il mitotano viene principalmente metabolizzato attraverso il fegato, si prevede che i livelli di mitotano nel plasma aumentino se la funzionalit� del fegato � alterata.
Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con alterazione della funzionalit� epatica, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo.
Finch� non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica non � raccomandato.
In casi di alterazione della funzionalit� epatica da lieve a moderata, si deve prestare molta attenzione.
In particolare, in questi pazienti � raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere paragrafo 4.4). Alterazione della funzionalit� renale Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con alterazione della funzionalit� renale, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo.
Finch� non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale non � raccomandato.
In casi di alterazione della funzionalit� renale da lieve a moderata, si deve prestare molta attenzione.
In particolare, in questi pazienti � raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti anziani, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo.
Finch� non saranno disponibili ulteriori dati bisogna prestare molta attenzione.
Il monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano � altamente raccomandato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L'allattamento � una controindicazione all'assunzione di mitotano.
Si deve tenere in considerazione l'eliminazione prolungata del mitotano dal corpo dopo l'interruzione del Lysodren (vedere paragrafo 4.6). Il Lysodren e lo spironolattone non devono essere usati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare la somministrazione di mitotano quanto pi� possibile tessuto tumorale deve essere chirurgicamente rimosso dalle grandi masse metastatiche.
Ci� � necessario per minimizzare la possibilit� di infarto e di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico del mitotano. Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o una infezione, poich� la soppressione surrenale � la sua azione principale.
In queste circostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poich� la ghiandola surrenale depressa pu� non iniziare immediatamente a secernere steroidi.
A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono sapere che, in caso di ferite, infezioni o altre malattie essi devono contattare immediatamente il medico.
I pazienti devono sempre portare con s� la scheda fornita insieme al foglio illustrativo che indica che essi sono soggetti ad insufficienza surrenalica e che, in caso di trattamento di emergenza, si devono adottare le misure precauzionali adeguate. Monitoraggio dei livelli plasmatici: i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati per aggiustare la dose di Lysodren.
Ci� � particolarmente raccomandato nei casi in cui la somministrazione di dosi iniziali pi� elevate � considerata necessaria (ad es.
in pazienti altamente sintomatici) per raggiungere pi� rapidamente i livelli terapeutici desiderati.
La finestra terapeutica di mitotano sta tra 14 mg/l e 20 mg/l.
Una correzione della dose pu� essere necessaria per raggiungere il livello terapeutico corretto (vedere paragrafo 4.2) ed evitare effetti indesiderati specifici.
I livelli plasmatici di mitotano superiori a 20 mg/l possono essere associati ad effetti indesiderati gravi e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica o grave alterazione della funzionalit� renale esistono dati insufficienti per supportare l'uso del mitotano (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con alterazione della funzionalit� epatica lieve o moderata si deve prestare attenzione ed eseguire il monitoraggio della biochimica epatica.
In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, � necessario prestare attenzione.
Il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano � particolarmente raccomandato nei pazienti con alterazione della funzionalit� epatica e/o insufficienza renale (vedi paragrafo 4.2) per i quali il trattamento con il Lysodren � giudicato necessario. Accumulo del mitotano nei tessuti: Il mitotano si accumula nei tessuti adiposi che fungono da serbatoio della sostanza attiva il che causa una emivita prolungata.
Pertanto, nonostante l�assunzione di una dosa costante, i livelli di mitotano possono aumentare.
Per questo motivo, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es.
bimestrale) � necessario anche dopo l�interruzione del trattamento.
Si deve inoltre, prestare attenzione quando si curano pazienti in sovrappeso poich� si pu� verificare un rilascio prolungato di mitotano ed un monitoraggio accurato dei livelli plasmatici di mitotano � quindi fortemente raccomandato. Disturbi al sistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termine di dosi elevate di mitotano pu� causare danni cerebrali reversibili e alterazione funzionale.
Una valutazione neurologica e comportamentale deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici di mitotano superano 20 mg/l (vedere paragrafo 4.8). Rischio di insufficienza surrenalica: una percentuale sostanziale di pazienti curati mostra segni di insufficienza surrenalica.
Di conseguenza, in questi pazienti pu� essere necessaria terapia sostitutiva steroidea.
Poich� il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine di legame steroidee, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e corticotropina (ACTH) (vedere paragrafo 4.8). Donne in et� fertile: le donne in et� fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il mitotano (vedere paragrafo 4.6). Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con il mitotano � stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato.
Di ci� si deve tener conto quando si prende in considerazione unintervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Warfarina e anticoagulanti cumarinici: quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, i medici devono monitorare strettamente tali pazienti per adeguare il dosaggio degli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5). Il mitotano � un induttore degli enzimi epatici e deve essere usato con attenzione in caso di uso concomitante di prodotti medicinali influenzati dall'induzione degli enzimi epatici (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Popolazione pediatrica Nei bambini, si pu� osservare un ritardo neuro-psicologico durante il trattamento con il mitotano.
In questi casi, si deve studiare la funzionalit� tiroidea per identificare un'eventuale alterazione della funzionalit� tiroidea legata al trattamento con il mitotano. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione Spironolattone: il mitotano non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poich� questo prodotto medicinale pu� bloccare l'azione del mitotano (vedere paragrafo 4.3). Warfarina e anticoagulanti cumarinici: � stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarina attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica microsomale epatica, rendendo necessario un aumento del dosaggio della warfarina.
Di conseguenza, quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, i medici devono monitorare con attenzione tali pazienti per un eventuale cambiamento nel dosaggio degli anticoagulanti. Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450: si � osservato che il mitotano ha un effetto induttivo sugli enzimi del citocromo P450.
Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche dei prodotti metabolizzati attraverso il citocromo P450 possono essere modificate.
In assenza di informazioni sugli isoenzimi P450 specifici coinvolti, si deve fare attenzione quando si prescrivono contemporaneamente sostanze attive metabolizzate in questo modo quali, ad esempio, anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e St.
John�s Wort (Hypericum perforatum). Prodotti medicinali attivi sul sistema nervoso centrale: Ad alte concentrazioni, il mitotano pu� dar luogo ad effetti indesiderati al sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8).
Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, lo si deve tenere in conto quando si co-prescrivono prodotti medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale. Alimenti e olio: I dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che la somministrazione con cibo e/o olio ne potenziano l'assorbimento (vedere paragrafo 5.2). Proteine leganti gli ormoni: E' stato dimostrato che il mitotano aumenta le proteine plasmatiche leganti gli ormoni: ci� deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano effetti indesiderati del mitotano sulla salute del feto.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il mitotano.
Gli studi eseguiti su animali con sostanze simili hanno mostrato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il Lysodren deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se effettivamente necessario e se il beneficio clinico supera chiaramente qualsiasi rischio potenziale per il feto. Le donne in et� fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.
Deve essere tenuta in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall�organismo dopo la sospensione del Lysodren.. Allattamento A causa della natura lipofilica del mitotano, � probabile che esso venga secreto nel latte.
L'allattamento � controindicato mentre si assume il mitotano (vedere paragrafo 4.3).
Si deve decidere se sospendere l'allattamento al seno o sospendere l'assunzione di Lysodren tenendo in considerazione, su base individuale, l'importanza del trattamento per la madre. Si deve tenere in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall�organismo dopo la sospensione del Lysodren.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il Lysodren ha una notevole influenza sulla capacit� di guidare veicoli e di usare macchinari.
Poich� si possono verificare sedazione, letargia, vertigini e altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti che pu� essere pericoloso guidare veicoli, usare macchinari ed eseguire qualsiasi altra attivit� che richieda prontezza mentale e fisica.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Pi� dell'80% di pazienti curati con il mitotano hanno mostrato almeno un tipo di effetti indesiderati.
Iprincipali tipi di effetti indesiderati, presentati in ordine decrescente di gravit�, sono i seguenti. 

 Classificazione per sistemi e organi Effetto indesiderato (frequenza)Molto comune Comune      Raro(1/10,000,( 1  10)     ( 1/100 , < 1/ 10)         <1/1,000)o molto raro (<1/10,000), comprese segnalazioniisolate
Infezioni edinfestazioni     Micosi opportunistica
Patologie del sistemaemolinfopoietico LeucopeniaTempo di sanguinamento prolungato TrombocitopeniaAnemia  
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione IpercolesterolemiaIpertrigliceridemia   Ipouricemia
Disturbi del sistemanervoso e disturbi psichiatrici AtassiaConfusione Miastenia Parestesia Anoressia Astenia Vertigine Sonnolenza PolineuropatiaAlterazione dello stato mentaleDisturbo del movimentoCapogiroCefalea  
Patologie dell�occhio     MaculopatiaTossicit� retinica Acuit� visiva ridotta DiplopiaOpacit� del cristallino


 

      Visione offuscata
Patologie vascolari     IpertensioneIpotensione ortostaticaVampate
Patologiegastrointestinali VomitoDiarrea Mucosite Nausea Epigastralgia   Ipersecrezione salivare
Patologie epatobiliari     Danno epatico(epatocellulare/colestatico/misto)
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea    
Patologie renali edurinarie     Cistite emorragicaEmaturiaProteinuria
Patologie dell� apparatoriproduttivo e della mammella Ginecomastia    
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione     Iperpiressia
Esami diagnostici Colesterolemiaaumentata Irigliceridemia aumentataEnzimi epatici elevati   Uricemia aumentata

    disturbi gastrointestinali sono quelli riportati pi� di frequente (dal 10 al 100 % dei pazienti) e sonoreversibili quando la dose viene ridotta.
Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un�iniziale alterazione del sistema nervoso centrale.  Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti.
Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressivit�, sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson.
Effetti indesiderati gravi sembrano legati all�esposizione cumulativa al mitotano e si verificano con maggior probabilit� quandoi livelli plasmatici di mitotano sono di 20 mg/l o superiori.
A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si pu� verificare un�alterazione della funzionalit� cerebrale.
Gli effetti indesiderati sul sistema nervososono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4-4).   disturbi metabolici, quali l�aumento del colesterolo plasmatico o dei trigliceridi, sono molto comuni.   rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei casi, non sembrano legati alle dosi.  La leucopenia � stata riportata nell�8-12% di pazienti.
Un tempo prolungato di sanguinamento � frequente (nel 90% dei casi): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non � noto e la suarelazione con il mitotano o con la malattia originale � incerto, se ne deve tener conto quando si prendein considerazione un intervento chirurgico.  Comunemente, l�attivit� degli enzimi epatici (gamma-GI, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) � aumentata. L�epatite autoimmune � stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo.
Gli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita.
E� statoregistrato un caso di epatite colestatica.
Non � quindi da escludere la possibilit� di danni epatici indotti dal mitotano.  Altri effetti indesiderati isolati riportati riguardano: l�occhio (alterazione visiva, maculopatia, vista confusa, diplopia, opacit� del cristallino, tossicit� retinica); il sistema renale e urinario (ematuria,cistite emorragica, proteinuria); il sistema cardiovascolare (ipertensione, o ipotensione ortostatica, e vampate); alcuni effetti vari tra cui dolori generalizzati; iperpiressia; diminuzione dell�acido urico plasmatico.  Data la sua attivit� adrenolitica e la sua azione sul metabolismo del cortisolo, il trattamento con il mitotano causa uno stato di insufficienza surrenalica funzionale, che richiede un supplemento ormonale.
Poich� il mitotano aumenta il livello plasmatico delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e di ACIH (vedere paragrafo 4-4). In pazienti pediatrici:Disturbi del sistema nervoso: durante il trattamento con il mitotano si pu� osservare un ritardo neuro- psicologico.
In questi casi, si deve analizzare la funzionalit� tiroidea per identificare un�eventuale alterazione della funzionalit� tiroidea legata al trattamento con il mitotano.Durante il trattamento con il mitotano si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio di mitotano pu� causare alterazioni al sistema nervoso centrale, in particolare se i livelli plasmatici di mitotano sono superiori a 20 mg/l.
Per il sovradosaggio di mitotano non � stato determinato nessun antidoto.
Il paziente deve essere seguito da vicino, tenendo in considerazione che l�alterazione � reversibile ma che, data la lunga emivita e la natura lipofilica del mitotano, possono servire molte settimane per ritornare alla normalit�.
Altri effetti devono essere trattati sintomaticamente.
Data la sua natura lipofilica, � probabile che il mitotano non sia dializzabile. Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es.
con frequenza bisettimanale) in pazienti a rischio di sovradosaggio (ad es.
in caso di insufficienza epatica o renale, in pazienti affetti da obesit� o in pazienti che abbiano subito un recente calo di peso).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici.
codice AIC: L01XX23 Il mitotano � una sostanza citotossica surrenale attiva, anche se pu� causare inibizione surrenale, apparentemente senza distruzione cellulare.
Il suo meccanismo di azione biochimico � sconosciuto.
I dati disponibili suggeriscono che il mitotano modifica il metabolismo periferico degli steroidi sopprimendo direttamente la corteccia surrenale.
La somministrazione di mitotano altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo nell�uomo, causando una riduzione dei 17.idrossi corticosteroidi misurabili, anche se i livelli plasmatici di corticosteroidi non diminuiscono.
Apparentemente il mitotano causa un aumento della formazione del colesterolo 6.beta-idrossile. Il mitotano non � stato studiato in un programma clinico terapeutico.
Le informazioni cliniche disponibili provengono principalmente da dati pubblicati in pazienti affetti da carcinoma surrenalico inoperabile o metastatico.
In termini di sopravvivenza globale, quattro studi concludono che il trattamento con il mitotano non aumenta il tasso di sopravvivenza mentre cinque riscontrano un aumento del tasso di sopravvivenza.
Ira questi ultimi, tre studi osservano un simile aumento solo in pazienti in cui il livello plasmatico del mitotano � superiore a 14 mg/l.
In termini di regressione totale o parziale del tumore e/o delle metastasi, undici studi hanno osservato qualche miglioramento e, talvolta, remissioni prolungate occasionali.
Iuttavia, in molti studi, i criteri oggettivi per valutare la risposta tumorale mancano o non sono riportati.
Esistono comunque alcuni studi che forniscono informazioni accurate sulla regressione o sulla scomparsa del tumore e che dimostrano che la soglia di 14 mg/l appare necessaria per indurre una regressione obiettiva del tumore.
Inoltre, il mitotano provoca uno stato di insufficienza surrenalica che porta alla scomparsa della sindrome di Cushing nei pazienti affetti da carcinoma surrenale secernente e richiede una ormonoterapia sostitutiva. Popolazione pediatrica: le informazioni cliniche provengono principalmente da una grande sperimentazione retrospettiva in bambini (et� media 4 anni) affetti da un tumore primario non resecabile o tumore ricorrente o metastasi; la maggior parte dei bambini (75%) presentava sintomi endocrini. Il mitotano � stato somministrato da solo o combinato con chemioterapia con diversi agenti.
Globalmente, l�intervallo senza malattia � stato di 7 mesi (da 2 a 16 mesi).
Vi sono state ricorrenze nel 40% dei bambini; il tasso di sopravvivenza a 5 anni � stato del 49%. Gli effetti indesiderati osservati erano quasi paragonabili a quelli degli adulti; tuttavia, si possono anche osservare ritardo neuro-psicologico, ipotiroidismo e ritardo della crescita.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In uno studio eseguito in pazienti affetti da carcinoma surrenalico trattato con 2.3 g al giorno di mitotano, si � osservata una correlazione altamente significativa tra la concentrazione di mitotano nel plasma e la dose totale di mitotano.
La concentrazione target di mitotano nel plasma (14 mg/l) � stata raggiunta in tutti i pazienti entro 3.5 mesi e la dose totale di Lysodren andava da 283 a 387 g x giorni di trattamento (valore medio: 363 g x giorni di trattamento).
La soglia di 20 mg/l � stata raggiunta per quantit� cumulative di mitotano di circa 500 g.
In un altro studio, 3 pazienti affetti da carcinoma surrenalico hanno assunto il Lysodren secondo un protocollo preciso che consentiva l�introduzione rapida di una dose elevata se il prodotto era ben tollerato: 3 g (3 assunzioni) il giorno 1, 4,5 g il giorno 2, 6 g il giorno 3, 7,5 g il giorno 4 e 9 g il giorno 5.
Questa dose di Lysodren � stata continuata o diminuita in funzione degli effetti collaterali e dei livelli di mitotano nel plasma.
C�� stata una correlazione lineare positiva tra la dose cumulativa di Lysodren e i livelli plasmatici di mitotano.
In due dei 3 pazienti, i livelli plasmatici superiori a 14 mg/l sono stati raggiunti entro 15 giorni e in uno di essi livelli superiori a 20 mg/l sono stati raggiunti entro circa 30 giorni.
Inoltre, in entrambi gli studi, in alcuni pazienti, i livelli di mitotano nel plasma hanno continuato ad aumentare nonostante il mantenimento o la diminuzione della dose giornaliera di mitotano. La somministrazione di compresse di Lysodren con il cibo aumenta l�assorbimento (vedere paragrafo 4.2), anche se non � stata fatta una misura quantitativa della biodisponibilit� relativa. Dai dati autoptici risulta che il mitotano viene individuato nella maggior parte dei tessuti del corpo e che il tessuto adiposo � il sito primario di immagazzinamento. Gli studi sul metabolismo nell�uomo hanno identificato l�acido corrispondente, o,p�-DDA, come il metabolita maggiore circolante, insieme a quantit� pi� ridotte di o,p�-DDE analogo del mitotano. Nessun mitotano immutato � stato trovato nella bile o nelle urine, dove o,p�-DDA predomina, insieme a diversi dei suoi derivati idrossilati. Dopo la somministrazione per via endovenosa, il 25% della dose veniva secreta come metabolita entro 24 ore.
Dopo l�interruzione del trattamento, il mitotano viene lentamente rilasciato dai siti di immagazzinamento nel tessuto adiposo, con emivite plasmatiche terminali comprese tra 18 e 159 giorni. Per l�induzione con il citocromo P450, vedere paragrafo 4.5.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici sulla tossicit� generale del mitotano sono limitati.
Non sono stati eseguiti studi sulla tossicit� riproduttiva del mitotano.
Iuttavia, � noto che il DDI e altri analoghi bifenili policlorurati hanno effetti deleteri sulla fertilit�, sulla gravidanza e sullo sviluppo, ed � probabile che il mitotano condivida queste stesse propriet�.
Il potenziale genotossico e carcinogeno del mitotano non � stato esaminato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Amido di mais Cellulosa microcristallina (E 460) Macrogol 3350 Silice colloidale anidra.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. Dopo l�apertura: 1 anno.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nel contenitore originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in HDPE bianco opaco quadrato contenente 100 compresse.
Pacchi da 1 flacone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Questo prodotto medicinale non deve essere manipolato da persone diverse dal paziente e dal personale sanitario, in particolare non da donne in gravidanza.
Il personale sanitario deve indossare guanti monouso quando manipola le compresse. Non usare compresse con segni di deterioramento; queste devono essere eliminate in conformit� alla normativa locale vigente. I contenitori inutilizzati o i flaconi parzialmente usati devono essere eliminati in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Laboratoire HRA Pharma 15 rue B�ranger 75003 Paris France

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/273/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28/04/2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

23/03/2007 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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