MADOPAR
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una capsula contiene: Principi attivi : levodopa 100 mg, benserazide cloridrato 28,5 mg (corrispondenti a benserazide base 25 mg). Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili Una compressa divisibile contiene: Principi attivi: levodopa 200 mg, benserazide cloridrato 57 mg (corrispondenti a benserazide base 50 mg). Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato Una capsula contiene: Principi attivi: levodopa 100 mg, benserazide cloridrato 28,5 mg (corrispondenti a benserazide base 25 mg). Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili Una compressa dispersibile contiene: Principi attivi: levodopa 100 mg, benserazide cloridrato 28,5 mg (corrispondenti a benserazide base 25 mg). Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Madopar è disponibile in capsule rigide, capsule rigide a rilascio prolungato, compresse divisibili e compresse dispersibili per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Morbo di Parkinson.
Parkinsonismo sintomatico (post-encefalitico, arteriosclerotico, tossico), escluso quello di origine medicamentosa. Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili è particolarmente adatto a quei pazienti che hanno difficoltà ad ingerire capsule o compresse. Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato trova indicazione in tutti quei pazienti che presentino un andamento oscillante nella risposta alla terapia con levodopa, specialmente quando tale andamento risulti legato a variazioni dei livelli plasmatici (ad esempio: "con discinesia al picco della dose" e "deterioramento da fine dose") e per meglio controllare la sintomatologia notturna.
Saranno necessari ulteriori studi per determinare se sia vantaggioso l'uso di Madopar a rilascio prolungato anche nella terapia iniziale di pazienti parkinsoniani, che non siano stati trattati in precedenza con levodopa da sola o in associazione con un inibitore della decarbossilasi in una forma di dosaggio convenzionale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

1 Sono disponibili le seguenti confezioni: Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili Le capsule devono essere inghiottite intere e non aperte o disciolte in liquidi. Le compresse dispersibili possono essere deglutite sia intere sia dopo essere state mescolate con un quarto di bicchiere d'acqua (non utilizzare succo d'arancia, perché l'efficacia del prodotto verrebbe diminuita); le compresse si disperdono completamente entro pochi minuti, dando al liquido un aspetto opalescente.
Bere il liquido entro mezz'ora da quando è stato preparato, ricordandosi di mescolare bene prima dell'assunzione. Con Madopar è indispensabile determinare individualmente la posologia giornaliera ottimale e raggiungerla con un aumento graduale delle singole dosi. A questo scopo converrà iniziare la somministrazione con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg +25 mg o con 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg una volta al giorno e aumentare poi questa posologia con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg +25 mg o 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg ogni 3 giorni fino al raggiungimento della dose individuale efficace. Nei rari casi in cui sopravvengano effetti collaterali mal tollerati si cesserà di aumentare la posologia o si ridurrà la dose.
Alla scomparsa o all'attenuazione degli effetti collaterali si riprenderà l'aumento a ritmo più lento: per esempio si aumenterà di una sola capsula o di una compressa dispersibile di Madopar 100 mg +25 mg o di 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg per settimana. La dose efficace media di mantenimento si situa abitualmente tra 600 mg di levodopa + 150 mg di benserazide e 800 mg di levodopa + 200 mg di benserazide pro/die, cioè tra 3.4 compresse di Madopar 200 mg + 50 mg pro/die, ripartibili in 3.4 somministrazioni.
Tuttavia, la dose va strettamente adattata alla risposta del singolo paziente. Nel caso fosse necessario oltrepassare questa dose media, si raccomanda di attendere qualche settimana, perché prima che l'effetto del medicamento si manifesti può trascorrere un periodo abbastanza lungo. Solo raramente si rende necessario somministrare più di 5 compresse/die di Madopar 200 mg + 50 mg.
Per la determinazione della posologia ottimale può valere come orientamento il seguente schema posologico. 2 * le due somministrazioni a mezzogiorno e alle ore 16 sono sostituibili con un'unica somministrazione a mezzogiorno di 1 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili. Terapia di mantenimento Non appena raggiunta la dose ottimale diviene utile il passaggio da Madopar 100 mg+25 mg a Madopar 200 mg + 50 mg. Quando cioè detta dose ottimale equivale a 6 o 8 (o più) capsule o compresse dispersibili di Madopar 100 mg+25 mg , queste possono essere sostituite con 3 o 4 (o più) compresse di Madopar 200 mg + 50 mg. Poiché il miglioramento ottenibile con la terapia può subire delle oscillazioni, la ripartizione della dose pro/die in 3 o 4 somministrazioni va adattata alle esigenze individuali, sia come numero di singole somministrazioni che come loro distribuzione durante la giornata. Passaggio dalla levodopa a Madopar Quando Madopar deve essere somministrato a malati trattati fino a quel momento con sola levodopa, sarà opportuno attenersi al seguente schema: - diminuire la dose di levodopa progressivamente fino a quando i sintomi parkinsoniani ricompaiono o si accentuano; - sostituire allora ogni singola dose di 500 mg di levodopa con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg+25 mg o con 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili, la cui efficacia corrisponde appunto a quella di 500 mg di levodopa. - osservare il malato per una settimana e, se necessario, aumentare poi la dose di Madopar fino al conseguimento di un soddisfacente miglioramento (schema identico a quello valido per i malati mai trattati con levodopa). Passaggio alla terapia con Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato In tutti quei pazienti che presentano ampie oscillazioni nella risposta terapeutica durante il corso della giornata si raccomanda di suddividere la dose giornaliera in un maggior numero di somministrazioni o preferibilmente di usare Madopar a rilascio prolungato. Il passaggio alla terapia con Madopar a rilascio prolungato può essere effettuato da un giorno all'altro, mantenendo la stessa dose giornaliera e la stessa frequenza di assunzione.
Dopo 2.3 giorni la dose va gradualmente incrementata di circa il 50% a causa della minore biodisponibilità di questa speciale forma a lento rilascio. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di un peggioramento momentaneo delle loro condizioni. Madopar a rilascio prolungato per le sue proprietà farmacocinetiche, inizia la sua attività in circa 3 ore.
Si possono raggiungere livelli plasmatici efficaci più rapidamente somministrando Madopar a rilascio prolungato in associazione con capsule o compresse convenzionali.
Questo può portare giovamento in particolare nella somministrazione della dose del mattino, che deve essere preferibilmente un po' più alta di quelle successive. La ricerca della dose individuale ottimale di Madopar a rilascio prolungato deve essere effettuata lentamente e con molta attenzione, attendendo almeno 2.3 giorni prima di variare le dosi. Qualora la risposta a Madopar a rilascio prolungato risultasse insoddisfacente anche a dosi giornaliere corrispondenti a 1500 mg di levodopa, è preferibile tornare al trattamento precedente con capsule o compresse convenzionali. Nel caso di pazienti che rispondano in maniera eccessiva al trattamento, piuttosto che intervenire riducendo le singole dosi, andrà aumentato l'intervallo tra le somministrazioni. In pazienti con ipo-acinesia notturna sono stati riportati risultati positivi a seguito del graduale incremento dell'ultima dose serale fino a 3 capsule di Madopar a rilascio prolungato da assumersi prima di coricarsi. I pazienti devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare la possibile insorgenza di effetti collaterali a carico della sfera psichica. Lo schema posologico deve essere attentamente valutato a livello individuale in particolare nei pazienti anziani. La somministrazione di Madopar deve durare almeno sei mesi prima che possa essere espresso un giudizio di inefficacia alle dosi medie. Come per tutte le terapie di sostituzione il trattamento deve essere continuo. 3

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Madopar, tanto nelle formulazioni standard che nella forma a rilascio prolungato o in quella dispersibile, non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità accertata ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Madopar non deve essere somministrato in associazione con gli inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO) .
Viceversa, gli inibitori selettivi MAO-B, come la selegilina, o MAO-A, come la moclobemide, non sono controindicati .
L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedi 4.5 ). Madopar presenta le stesse controindicazioni dei simpaticomimetici (adrenalina, noradrenalina e loro derivati).
E' inoltre controindicato nelle malattie endocrine, renali, epatiche e cardiache gravemente scompensate, nella fase acuta dell'infarto miocardico, nelle psicosi e psiconevrosi gravi, nel melanoma maligno (possibile attivazione da parte della levodopa) e lesioni cutanee sospette non diagnosticate, nel glaucoma ad angolo acuto Non va somministrato a pazienti di età inferiore a 25 anni (a causa della incompletezza dello sviluppo scheletrico) Madopar non deve essere somministrato alle donne in gravidanza né alle donne in età fertile in assenza di una adeguata protezione contraccettiva (vedi 4.6).
Se una donna in trattamento con Madopar dovesse rimanere incinta, la somministrazione del farmaco dovrebbe essere immediatamente sospesa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti con anamnesi d'infarto miocardico, alterazioni del ritmo, coronariti e modificazioni pressorie, vanno sottoposti a periodici controlli cardiocircolatori, in particolare ECGrafico.
Rigorosi controlli vanno effettuati anche in caso di pazienti con anamnesi positiva per ulcera gastro-duodenale e per osteomalacia. In soggetti predisposti possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. I pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto vanno sottoposti a regolari controlli della pressione endooculare dal momento che la levodopa è potenzialmente in grado di aumentare la pressione endooculare. Tra i pazienti in trattamento con Madopar possono verificarsi casi di depressione che però può anche essere una manifestazione della patologia di fondo. Nei pazienti diabetici è bene effettuare numerosi controlli della glicemia e adattare il dosaggio dei farmaci antidiabetici ai livelli glicemici. Ad eccezione dei casi urgenti, si deve interrompere la somministrazione di Madopar tra 12 e 48 ore prima di un intervento chirurgico in anestesia generale dal momento che nei pazienti in trattamento con Madopar sottoposti ad anestesia con alotano si possono verificare fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie.
In seguito il trattamento sarà ripreso raggiungendo la precedente posologia del farmaco attraverso un aumento progressivo delle dosi. Nei trattamenti prolungati con Madopar è opportuno praticare periodici controlli dell’emocromo e della funzionalità epatica, renale e cardiocircolatoria. La somministrazione di Madopar non deve essere interrotta bruscamente.
Una brusca interruzione può comportare l’insorgenza di una sindrome neurolettica ad evoluzione maligna (iperpiressia e rigidità muscolare, in alcuni casi alterazioni della psiche e aumento della creatininfosfochinasi), che può mettere a rischio la sopravvivenza del paziente.
Di fronte all’insorgenza di alcuni di questi segni e sintomi, è necessario tenere il paziente sotto osservazione, se necessario in ambiente ospedaliero, e somministrare rapidamente un adeguato trattamento sintomatico; questo può prevedere anche la ripresa della somministrazione di Madopar, previa una accurata valutazione del caso. Madopar è stato associato a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso. Molto raramente sono stati segnalati attacchi di sonno improvviso durante l’attività quotidiana, in qualche caso senza consapevolezza o senza segni premonitori.
I pazienti in trattamento con Madopar devono essere informati di queste eventualità e avvertiti di usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.
I pazienti che hanno manifestato episodi di sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari.
Inoltre può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia. 4 Sono stati segnalati casi di sindrome patologica del gioco d’azzardo, incremento della libido e ipersessualità, nei pazienti in trattamento con agonisti della dopamina, incluso Madopar, per il Morbo di Parkinson. I medicinali non vanno tenuti a portata di mano dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni di tipo farmacocinetico La somministrazione concomitante del farmaco anticolinergico triesifenidile cloridrato con Madopar capsule o compresse divisibili riduce la velocità, ma non l’entità, dell’assorbimento della levodopa .
Il triesifenidile cloridrato somministrato insieme a Madopar a rilascio prolungato non modifica la farmacocinetica della levodopa. La somministrazione concomitante degli antiacidi con Madopar capsule a rilascio prolungato riduce l’assorbimento della levodopa del 32%. Il solfato ferroso riduce la concentrazione plasmatica massima e l’AUC della levodopa del 30-50%.
Le modificazioni di tipo farmacocinetico osservate durante il trattamento concomitante con il solfato ferroso risultano clinicamente evidenti in alcuni, ma non in tutti i pazienti. La metoclopramide aumenta la velocità di assorbimento della levodopa Nessuna interazione di tipo farmacocinetico tra la levodopa e i seguenti farmaci: bromocriptina, amantadina, selegilina e domperidone. Interazioni di tipo farmacodinamico I neurolettici, gli oppioidi e gli antiipertensivi contenenti reserpina inibiscono l’attività di Madopar. Gli inibitori della MAO irreversibili e non selettivi non vanno associati a Madopar; il trattamento con quest'ultimo non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 2 settimane dalla sospensione degli anti-MAO irreversibili e non selettivi, altrimenti è probabile che compaiano effetti indesiderati (crisi ipertensive)(vedi 4.3). E’ possibile prescrivere inibitori selettivi delle MAO-B, come la selegilina e delle MAO-A, come la moclobemide, ai pazienti in trattamento con Madopar ; si raccomanda di modificare la posologia della levodopa in base alle necessità del singolo paziente, in termini di efficacia e di tollerabilità.
L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedi il punto 4.3).
Madopar non dovrebbe essere somministrato in associazione con farmaci simpaticomimetici (adrenalina, noradrenalina, isoproterenolo o anfetamine, in grado di stimolare il sistema nervoso simpatico), in quanto l'attività di questi ultimi può risultare potenziata: in tale circostanza si richiede quindi l'adozione di misure prudenziali (controllo della funzione cardiocircolatoria, eventuale riduzione della dose dei simpaticomimetici). La somministrazione concomitante a quella di altri farmaci antiparkinsoniani (anticolinergici, amantadina, agonisti della dopamina) è possibile, ma bisogna tenere conto della potenziale intensificazione tanto degli effetti terapeutici che di quelli indesiderati.
Può essere necessario ridurre il dosaggio del Madopar o dell’altro farmaco.
Quando si inizia un trattamento adiuvante con un inibitore delle COMT, può essere necessario ridurre la posologia del Madopar. Il passaggio a Madopar non deve comportare la brusca interruzione degli anticolinergici antiparkinsoniani in precedenza utilizzati, dato che l'effetto del prodotto si manifesta dopo un periodo di latenza di alcuni giorni. La levodopa può alterare i risultati dei test di laboratorio relativi alle catecolamine, alla creatinina, all’acido urico e alla glicemia.
Il test di Coombs può dare un risultato falso positivo nei pazienti che assumono Madopar. L’effetto terapeutico di Madopar si riduce se il farmaco viene assunto in concomitanza con un pasto ricco di proteine. La contemporanea assunzione di levodopa e Madopar va effettuata sotto controllo medico in quanto la levodopa somministrata aggiuntivamente potrebbe risultare anch'essa potenziata dalla benserazide con conseguente rischio di sovradosaggio. La vitamina B6 a dosi medie o elevate non va somministrata insieme a Madopar in quanto antagonizza gli effetti della levodopa: questa attività antagonista non ha significato clinico nel caso di vitamina B6 a basse dosi, come quelle contenute in preparati polivitaminici. 5

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi condotti sugli animali hanno dimostrato la possibile presenza di disturbi dello sviluppo scheletrico fetale.
Sulla base di questi risultati Madopar è assolutamente controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non pratichino una contraccezione adeguata (vedi 4.3). Dal momento che non è chiaro se la benserazide sia in grado di passare nel latte materno o meno, le madri che necessitano di un trattamento con Madopar non dovrebbero allattare, poiché non si può escludere il rischio di malformazioni scheletriche nei lattanti ed è pertanto prudente ricorrere all’allattamento artificiale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Pazienti in trattamento con Madopar che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intrapprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o altri al rischio di grave danno o di morte (p. es.
l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche al paragrafo 4.4).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati dovuti all'attività periferica della dopamina ed osservati in corso di terapia con levodopa risultano sensibilmente ridotti come frequenza e gravità con l'uso di Madopar. Occasionalmente sono state osservate aritmie ipotensione ortostatica.
Sintomi quali anoressia, nausea, vomito e diarrea sono stati riscontrati durante il trattamento con Madopar.
In qualche caso isolato sono stati riportati perdita o alterazione del gusto.
Effetti indesiderati a livello gastrointestinale, che possono presentarsi soprattutto durante le prime fasi del trattamento, si possono limitare considerevolmente somministrando Madopar al momento dei pasti e, in ogni caso, con qualche cibo o bevanda; è inoltre indicato raggiungere la dose ottimale del farmaco in modo graduale. In una fase più tardiva del trattamento, possono comparire movimenti anormali, di tipo coreiforme o atetosico.
Nel corso di trattamenti prolungati possono insorgere anche fluttuazioni nella risposta terapeutica che comprendono episodi di congelamento, deterioramento di fine dose e il fenomeno “on- off”.Tutti questi effetti secondari sono legati alla posologia e scompaiono o si riducono sensibilmente diminuendo le dosi, mentre l'interruzione del farmaco è una misura solo raramente necessaria.
Se, in seguito a questi provvedimento, la risposta al trattamento divenisse insoddisfacente, si dovrà tentare un nuovo aumento della dose o la ripresa della terapia in caso di sospensione. Madopar può provocare sonnolenza e molto raramente è stato associato a eccessiva sonnolenza diurna e a episodi di attacchi di sonno improvviso. La tolleranza di Madopar è identica a quella osservata per la levodopa somministrata da sola.È stato talora registrato un aumento, , delle transaminasi e della fosfatasi alcalina.
Sono stati pure segnalati alcuni casi di anemia emolitica, transitoria leucopenia e trombocitopeniai.; di conseguenza, come in tutti i trattamenti a lungo termine a base di levodopa, è necessario controllare periodicamente l’ematocrito e la funzionalità epatica e renale. Senza parlare di assuefazione nel senso stretto della parola si è constatato dopo vari anni di trattamento continuativo con Madopar una diminuzione dell'efficacia terapeutica del prodotto.
Allo stato attuale delle conoscenze si ritiene che questa riduzione di efficacia non debba attribuirsi ad una perdita di attività di Madopar, bensì all'evoluzione della malattia di Parkinson. In rari casi si sono verificate reazioni cutanee di tipo allergico, come prurito ed eruzioni. Agitazione , ansia,insonnia, allucinazioni , episodi di delirio e disorientamento temporale possono verificarsi soprattutto nei pazienti anziani e in quelli che abbiano già presentato tali sintomi in passato Tra i pazienti in trattamento con Madopar può insorgere uno stato di depressione, che però può anche costituire una manifestazione della malattia di base. Sono stati riportati casi di iperazotemia durante il trattamento con Madopar. In caso di trattamento con Madopar può comparire una colorazione rossastra delle urine, che tendono a scurirsi in posizione eretta. Tra i pazienti trattati con dopamino-agonisti per il Morbo di Parkinson, incluso Madopar, specialmente ad alti dosaggi, sono stati segnalati casi di sindrome patologica del gioco d’azzardo, incremento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione o l’interruzione del trattamento. 6

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I più comuni sintomi da sovradosaggio sono i movimenti involontari anomali, la confusione e l’insonnia; più raramente possono verificarsi nausea, vomito o aritmie cardiache. In tali casi si consiglia il rapido svuotamento gastrico, un controllo dell'ECG, della funzione respiratoria e cardiaca; può essere necessario somministrare stimolanti respiratori e/o antiaritmici o neurolettici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniano – sostanza dopaminergica, codice ATC: N04BA02 La dopamina, sostanza che svolge il ruolo di mediatore chimico a livello dei nuclei grigi centrali, si ritrova nel paziente affetto da Morbo di Parkinson in concentrazione ridotta nelle suddette strutture. Si può ovviare a questo difetto mediante la somministrazione di levodopa, precursore fisiologico immediato della dopamina, mentre la somministrazione di quest'ultima è priva di efficacia in quanto la dopamina non supera la barriera ematoencefalica. La levodopa viene rapidamente decarbossilata in dopamina, e questa trasformazione non si effettua solo a livello cerebrale.
Ne deriva la necessità di somministrare dosi elevate di levodopa, che possono però provocare con frequenza effetti secondari.
Appare perciò di particolare interesse terapeutico bloccare il processo di decarbossilazione della levodopa soltanto a livello extra-cerebrale, ciò che si ottiene somministrando contemporaneamente alla levodopa un inibitore della decarbossilasi ad azione periferica. La sperimentazione clinica ha dimostrato che i migliori risultati si ottengono associando 4 parti di levodopa con 1 parte di benserazide. Madopar compresse dispersibili è particolarmente adatto ai pazienti con disfagia (difficoltà a deglutire o che necessitano di una più rapida comparsa dell’effetto terapeutico, come ad esempio i pazienti che soffrono di acinesia al mattino presto e al pomeriggio o che presentano i fenomeni di “risposta ritardata” e “deterioramento di fine dose”. Madopar a rilascio prolungato è una formulazione particolare che consente un rilascio prolungato dei componenti attivi nello stomaco, nel quale la capsula rimane per 3.6 ore.
In questo modo lo stomaco funge da serbatoio per i farmaci.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Madopar a rilascio prolungato è una formulazione speciale che garantisce un rilascio protratto nel tempo dei principi attivi a livello gastrico.
Assicura quindi la permanenza di livelli plasmatici terapeutici di levodopa per diverse ore e una sensibile riduzione dei picchi delle concentrazioni plasmatiche. Assorbimento Madopar capsule e compresse divisibili La levodopa viene assorbita principalmente nelle regioni prossimali dell’intestino tenue, e l’assorbimento è indipendente dalla sede.
La massima concentrazione plasmatica di levodopa si raggiunge all’incirca un’ora dopo l’ingestione del Madopar capsule o compresse divisibili. La biodisponibilità assoluta della levodopa per il Madopar capsule o compresse divisibili è del 98% (range 74.112%).
Le capsule e le compresse sono bioequivalenti . La massima concentrazione plasmatica di levodopa e l’entità dell’assorbimento (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose (50-200 mg di levodopa). L’assunzione di cibo riduce la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa .
La massima concentrazione plasmatica di levodopa è inferiore del 30% e si raggiunge più tardi se il Madopar capsule o compresse divisibili viene somministrato dopo un pasto normale.
L’entità dell’assorbimento della levodopa si riduce del 15%. 7 Madopar compresse dispersibili I profili farmacocinetici della levodopa dopo somministrazione di Madopar compresse dispersibilinei volontari sani e nei pazienti parkinsoniani sono molto simili a quelli che si ottengono dopo somministrazione di Madopar capsule e compresse divisibili, ma il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica tende ad essere più breve con la forma dispersibile, che se assunta come sospensione assicura anche una minore variabilità interindividuale dei parametri dell’assorbimento. Madopar a rilascio prolungato Le proprietà farmacocinetiche della formulazione a rilascio prolungato differiscono da quelle di Madopar capsule e compresse divisibili e dalla forma dispersibile.
I principi attivi vengono infatti rilasciati lentamente nello stomaco.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche, più basso del 20-30% rispetto a quello delle altre forme, viene raggiunto in circa 3 ore dall'ingestione. Il profilo farmacocinetico evidenzia una durata di semiconcentrazione plasmatica (il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica è maggiore o uguale alla metà della concentrazione massima) nettamente maggiore di quello delle altre forme di Madopar, e questo denota la caratteristica di un rilascio marcatamente controllato.
La biodisponibilità di Madopar a rilascio prolungato è pari circa al 60% di quella delle altre forme e non viene modificata dal cibo.
La massima concentrazione plasmatica della levodopa non viene modificata dal cibo ma si raggiunge più lentamente (in 5 ore) se Madopar a rilascio prolungato viene somministrato dopo il pasto. Distribuzione La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica per mezzo di un sistema di trasporto saturabile.
Non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57 litri.
La AUC della levodopa nel liquido cerebrospinale è pari al 12% di quella del plasma . A differenza della levodopa la benserazide, a dosi terapeutiche, non attraversa la barriera ematoencefalica .
Si concentra soprattutto nel rene, nel polmone, nell’intestino tenue e nel fegato.
Metabolismo La levodopa segue due processi metabolici principali (decarbossilazione e O-metilazione) e due secondari (transaminazione e ossidazione). La decarbossilasi degli aminoacidi aromatici converte la levodopa in dopamina.
I prodotti terminali principali di questo processo sono l’acido omovanillico e l’acido diidrofenilacetico.
La Catecol-O- metiltransferasi trasforma la levodopa in 3.O-metildopa.
Questo importante metabolita plasmatico ha un’emivita di eliminazione di 15 ore e dà luogo ad un processo di accumulo nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di Madopar. La ridotta decarbossilazione periferica della levodopa quando questa viene somministrata insieme alla benserazide si riflette in un incremento dei livelli plasmatici di levodopa e di 3.O-metildopa e in una riduzione dei livelli plasmatici di catecolamine (dopamina, noradrenalina) e di acidi fenolcarbossilici (acido omovanillico, acido diidrofenilacetico) . La benserazide viene idrossilata a triidrossibenzilidrazina a livello della mucosa intestinale e del fegato.
Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici.
Eliminazione In condizioni di ridotta decarbossilazione periferica, l’emivita di eliminazione della levodopa è di 1,5 ore circa.
L’emivita di eliminazione è un po’ più lunga (del 25% circa) nei pazienti anziani (65.78 anni) affetti da malattia di Parkinson .
La clearance plasmatica della levodopa è di circa 430 ml/min.
L’eliminazione della benserazide avviene quasi completamente per via metabolica.
I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine (64%) e in minore quantità nelle feci (24%).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide 8 povidone K90, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, gelatina, titanio diossido, ferro ossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172). Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili Mannitolo E421, calcio fosfato dibasico anidro, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone, magnesio stearato, etilcellulosa, ferro ossido rosso (E172), silice colloidale anidra, sodio docusato. Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato ipromellosa, olio di ricino idrogenato, calcio fosfato dibasico anidro, mannitolo E421, talco, povidone, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido, ferro ossido giallo (E172), E132.
Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili acido citrico anidro, amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non riscontrate.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide: 3 anni Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili: 3 anni Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 3 anni.
Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili: 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di vetro scuro, con tappo di sicurezza di materiale termoplastico, inserito in astuccio di cartone unitamente al foglio illustrativo. Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide – 30 capsule rigide Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili – 50 compresse divisibili Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato – 30 capsule rigide Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili – 30 compresse dispersibili

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche S.p.A.
- Piazza Durante 11 – 20131 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide – 30 capsule rigide AIC n° 023142019 Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili – 50 compresse divisibili AIC n° 023142033 Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato – 30 capsule rigide AIC n° 023142045 9 Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili – 30 compresse dispersibili AIC n° 023142058

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: giugno 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2007 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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