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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

MEMAC 5 - MEMAC 10

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Memac 5 - Ciascuna compressa da 5 mg contiene:

Principio attivo: donepezil cloridrato 5 mg (pari a donepezil base 4,56 mg).

Memac 10 - Ciascuna compressa da 10 mg contiene:

Principio attivo: donepezil cloridrato 10 mg (pari a donepezil base 9,12 mg).

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse film rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Memac è indicato per il trattamento sintomatico della Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.

Le speciali avvertenze e precauzioni per l'uso relative a questa indicazione sono riportate nella sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Adulti ed anziani

Il trattamento inizia con la dose di 5 mg in unica somministrazione giornaliera.

Memac deve essere assunto per via orale alla sera, prima di coricarsi. Tale dose deve essere mantenuta per almeno un mese per consentire la rilevazione delle prime risposte cliniche al trattamento e per permettere al principio attivo di raggiungere la concentrazione ematica di steady-state. A seguito di una valutazione clinica condotta dopo un mese di terapia con la dose di 5 mg al giorno, la dose di Memac può essere aumentata a 10 mg sempre in unica somministrazione. La dose giornaliera massima raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori ai 10 mg al giorno non sono state studiate nel corso di studi clinici.

La durata del trattamento negli studi clinici controllati verso placebo non è stata valutata per oltre 6 mesi.

Dopo l'interruzione della terapia si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di Memac.

Non si sono evidenziate manifestazioni cliniche da brusca interruzione della terapia (effetto rebound).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica

I pazienti con compromissione della funzionalità renale e quelli con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata possono essere trattati con gli stessi dosaggi poiché la clearance di donepezil cloridrato non è influenzata da queste condizioni.

Bambini

L'uso di Memac è sconsigliato nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico al principio attivo (derivati piperidinici).

Memac è controindicato durante la gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Il trattamento deve essere avviato e controllato da un Medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil non può essere prevista. Non è stato valutato l'uso di Memac nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p. es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all'età).

Anestesia

Memac, come inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina.

Apparato cardiovascolare

Gli inibitori della colinesterasi per la loro azione farmacologica possono indurre riduzione della frequenza cardiaca (bradicardia). In pazienti con malattia del nodo del seno o con altre anomalie della conduzione cardiaca sopraventricolare come blocco atrio-ventricolare o seno-atriale, l'effetto di ipertono colinergico potrebbe essere clinicamente rilevante. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l'eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.

Apparato gastro-intestinale

I pazienti a rischio di ulcera come ad es. quelli con storia di malattia ulcerosa o quelli in terapia concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali sintomi. Comunque studi clinici con Memac non hanno evidenziato un aumento dell'incidenza di episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale rispetto al placebo.

Apparato genito-urinario

Le sostanze colinomimetiche possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici con Memac.

Sistema nervoso

Convulsioni: si ritiene che le sostanze colinomimetiche possano causare convulsioni generalizzate, comunque i disturbi convulsivi possono essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.

Apparato respiratorio

Gli inibitori della colinesterasi, a causa della loro azione colinomimetica, devono essere prescritti con attenzione in pazienti con asma o con malattie ostruttive delle vie respiratorie.

La somministrazione concomitante di Memac con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

Interazioni - [Vedi Indice]L'esperienza clinica con donepezil è attualmente limitata. Per questo motivo, non tutte le interazioni potrebbero essere state rilevate. Il Medico che prescrive donepezil deve essere consapevole che la somministrazione del farmaco può causare nuove interazioni ad oggi sconosciute.

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell'uomo il metabolismo della teofillina, del warfarin, della cimetidina o della digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea di digossina o di cimetidina.

Gli studiin vitro hanno dimostrato che l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condottiin vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil.

Pertanto questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcool, possono ridurre i livelli di donepezil.

Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura.

Tuttavia Memac può interferire con altre sostanze aventi attività anticolinergica; altresì può potenziare in modo sinergico l'attività colinergica se somministrato contemporaneamente ad altre molecole quali la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Studi teratologici condotti in ratte gravide e coniglie gravide con dosi rispettivamente 80 e 50 volte superiori alla dose utilizzata nell'uomo, non hanno evidenziato potenziali effetti teratogeni.

Tuttavia in uno studio in cui a ratte gravide sono state somministrate dosi corrispondenti a 50 volte la dose usata nell'uomo, dal 17° giorno di gestazione fino al 20° del post-partum, è stato evidenziato un lieve aumento dei nati morti ed una lieve diminuzione della sopravvivenza dei piccoli nei primi 4 giorni di vita.

Nessun effetto è stato osservato a dosi 15 volte superiori la dose utilizzata nell'uomo.

Memac non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno e non ci sono studi clinici condotti in donne durante l'allattamento. Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l'allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

La demenza di Alzheimer può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Il Medico curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli eventi avversi più comuni (incidenza ³ 5% e frequenza doppia rispetto a quella riscontrata con placebo) sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia.

Altri eventi avversi comunemente riportati (incidenza ³ 5% e ³ placebo) sono mal di testa, dolore, incidenti, raffreddori comuni, disturbi addominali e leggera vertigine.

Sono stati segnalati casi di sincope, bradicardia e rari casi di blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare e convulsioni. Raramente sono stati segnalati casi di disfunzione epatica, inclusa epatite. Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Memac.

Sono stati riportati sintomi psichiatrici tra cui allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo che si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.

Sono stati inoltre segnalati casi di anoressia, ulcera gastrica e duodenale ed emoraggia gastrointestinale. Sono stati osservati alcuni minimi incrementi nelle concentrazioni sieriche della creatininchinasi muscolare.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

La DL50 stimata di donepezil cloridrato dopo somministrazione orale di una dose singola nel topo e nel ratto è rispettivamente di 45 e 32 mg/kg; tale dose corrisponde approssimativamente a 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (10 mg al giorno).

Negli animali sono stati osservati sintomi dose-dipendente da stimolazione colinergica quali diminuizione dell'attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità dell'andatura, lacrimazione, convulsioni di tipo clonico, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni ed abbassamento della temperatura corporea.

Il sovradosaggio da inibitori della colinesterasi può dare origine a crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni.

È possibile che si instauri un aumento della debolezza muscolare che può causare morte se sono coinvolti i muscoli respiratori.

In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate tutte le misure terapeutiche necessarie. Come antidoto in caso di sovradosaggio di Memac possono essere utilizzati gli anticolinergici terziari, come l'atropina.

Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato endovena alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg e.v. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica.

Sono state riportate risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca dopo somministrazione contemporanea di altri colinomimetici in associazione con anticolinergici quaternari come il glicopirrolato.

Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi con dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, emofiltrazione).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, la colinesterasi predominante nel cervello.

Donepezil cloridrato è un inibitorein vitro della colinesterasi cerebrale 1000 volte più potente della butirrilcolinesterasi, un enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

In pazienti con malattia di Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole dosi giornaliere di 5 o 10 mg di Memac produce un'inibizione dell'attività acetilcolinesterasica (misurata a livello delle membrane eritrocitarie) allo steady-state del 63,6 % e del 77,3 % rispettivamente quando misurati nella fase post-dose.

Si è visto che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi eritrocitaria indotta da donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che Memac possa in alcun modo modificare l'evoluzione della malattia.

Negli studi clinici, alla conclusione del trattamento con donepezil della durata di 6 mesi, è stata effettuata un'analisi basata sulla combinazione di 3 criteri di efficacia ADAS-cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Imput (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).

Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:

Risposta: Miglioramento alla ADAS-cog di almeno 4 punti.
Nessun deterioramento alla CIBIC.
Nessun deterioramento alla Activities of Daily
Living Subscale della Clinical.
Dementia Rating Scale.

% di Risposta
Popolazione
"Intent to treat"
n.= 365
Popolazione
valutabile
n = 352
Gruppo placebo 10% 10%
Gruppo Memac 5 mg 18% * 18% *
Gruppo Memac 10 mg 21% * 22% **

* p < 0,05

** p < 0,01

Memac ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose.

L'emivita di eliminazione è di circa 70 ore e, quindi, la somministrazione di dosi ripetute porta ad un graduale raggiungimento dello steady-state (entro tre settimane dall'inizio della terapia).

Una volta raggiunto lo steady-state, la concentrazione plasmatica e l'attività farmacodinamica di donepezil cloridrato mostrano una variabilità minima nel corso della giornata.

Il cibo non modifica l'assorbimento di donepezil cloridrato.

Distribuzione

Il donepezil cloridrato si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil.

Non esistono dati definitivi sulla distribuzione di donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei.

Tuttavia circa il 28% del principio attivo è ancora rilevabile nell'organismo dopo 240 ore dalla somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C in volontari sani. Ciò suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono persistere all'interno dell'organismo per più di 10 giorni.

Metabolismo ed escrezione

Donepezil cloridrato viene escreto sia per via urinaria in forma immodificata che metabolizzato dal sistema microsomiale citocromo P450 a metaboliti multipli che ancora non sono stati tutti identificati. La radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, dopo somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C, è presente principalmente come donepezil cloridrato immodificato (30%), come derivato 6-O-desmetil (11%, unico metabolita con attività simile a quella del donepezil), come derivato cis N-ossido (9%), come derivato 5-O-desmetil (7 %), come glucuronide del 5-O-desmetil-donepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata viene ritrovata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; ciò suggerisce che l'escrezione urinaria e la biotrasformazione siano le vie primarie di eliminazione.

Non ci sono evidenze di un ricircolo entero-epatico di donepezil cloridrato e dei suoi metaboliti.

La concentrazione plasmatica di donepezil cloridrato diminuisce con un'emivita di circa 70 ore.

Il sesso, la razza e il tabagismo non influenzano la concentrazione plasmatica del donepezil.

La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Ampi studi sperimentali negli animali hanno dimostrato che il donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione colinomimetica (vedi "Sovradosaggio").

Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservatiin vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state. Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti che su topi non hanno evidenziato potenziale oncogeno.

Nel ratto non ha dimostrato avere effetti sulla fertilità, nel ratto e nel coniglio non presenta attività teratogena, ma ha un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando somministrato a ratte gravide a dosi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell'uomo (vedi "Gravidanza e allattamento").

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

Film di rivestimento: talco, polietilenglicole, hypromellosio, titanio biossido, ossido di ferro giallo sintetico (come colorante solo nelle compresse da 10 mg).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura inferiore ai 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Natura del contenitore

Memac 5 - confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse

Memac 10 - confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse

Confezioni e relativi prezzi

Memac 5 - 28 compresse da 5 mg

Memac 10 - 28 compresse da 10 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna.

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- [Vedi Indice]

BRACCO S.p.A.

Via E. Folli, 50 - 20134 Milano (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Memac 5 - 28 compresse da 5 mg AIC n. 033255011

Memac 10 - 28 compresse da 10 mg AIC n. 033255023

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dallo specialista.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

19/08/97

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]

Non compete.

12.0 - [Vedi Indice]

13.06.2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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