METHOTREXATE iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� METHOTREXATE iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico mg 548,4 (equivalente a metotressato mg 500).Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico g 1,097 (equivalente a metotressato g 1).Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 50 mg in 2 ml contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico mg 54,84 (equivalente a metotressato mg 50).Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 500 mg in 20 ml contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico mg 548,4 (equivalente a metotressato mg 500).Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 1 g in 10 ml contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico g 1,097 (equivalente a metotressato g 1).Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 5 g in 50 ml contiene:Principio attivo: metotressato sale sodico g 5,484 (equivalente a metotressato g 5,0).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile Soluzione iniettabile.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il Methotrexate � indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide.Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente pi� efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti.
In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni.
Il quadro ematologico, ricavato dell'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione del Methotrexate, pu� divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo.
I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue.
Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma.
Il Methotrexate � indicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all'altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia.
La più recente letteratura e l'esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia.Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato.
Comunque, deve essere tenuto presente che l'utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall'osteosarcoma, è da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non è stato stabilito.
Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici)."Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate.In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato).
Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, è infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità.
Il "rescue" prevede l'impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica.
Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell'impostazione adottata.
Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilità della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabella con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate.
Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura.Linee guida per la terapia ad alti dosaggi di methotrexate associati a rescue con calcio folinatoLa somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalità dei parametri sotto indicati) se:il numero di globuli bianchi è inferiore a 1500/microlitroil numero di neutrofili è inferiore a 200/microlitroil numero di piastrine è inferiore a 75.000/microlitroil livello di bilirubina serica è superiore a 1,2 mg/dlil livello di SGPT è superiore a 450 Uè presente mucosite (e fino a che non è evidente il processo di guarigione)è presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell'infusioneDeve essere documentata una adeguata funzione renale:La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min.
prima di iniziare la terapia.La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia.
Se la creatinina serica è aumentata del 50% o più rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60ml/min (anche se la creatinina serica è comunque nel range di normalità).I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine.Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m2 di liquido nelle 6 ore prima dell'inizio dell'infusione di Methotrexate.
Continuare ad idratare il paziente con 125 ml/m2 /h (3 litri/m2 /die) durante l'infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l'infusione stessa.Alcalinizzare l'urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l'infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato.
Questo può essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata. Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli.La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente).I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno più probabilità di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile.
In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l'insufficienza renale non si sia risolta.
Se necessario, in questi pazienti può essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell'eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalità renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono sì significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nella tabella seguente.
Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicità clinica significativa.
Se si manifesta una tossicità clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia.
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es.
farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all'albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicità di tipo clinico.Avvertenza: non somministrare il calcio folinato per via intratecale.Linee guida per il dosaggio di calcio folinato come terapia di rescue a seguito dell'utilizzo di dosipiù elevate di Methotrexate

Situazione
clinica
Risultati di
laboratorio
Dosaggio e durata
del calcio folinato
Eliminazione
normale di
Methotrexate
Livelli serici di
Methotrexate appross.
10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione,
1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli
a 72 ore
15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore
(10 dosi iniziando 24 ore dopo l'inizio
dell'infusione del
Methotrexate)
Ritardo nella fase
tardiva di
eliminazione di
Methotrexate
Livelli serici di Methotrexate che permangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05
micromoli a 96 ore dalla somministrazione.
Continuare con 15 mg
per os, im o ev ogni 6 ore, finché il livello di
Methotrexate è sceso al disotto di 0,05 micromoli
Ritardo nella fase
di eliminazione
precoce di
Methotrexate e/o
evidenza di
danno
renale acuto
Livelli serici di
Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione;Oppure: un aumento del 100% o superiore del 100% nei livelli di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es.
un aumento della concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/dl o più).
150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di
Methotrexate non sia
sceso al disotto di 1
micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il
livello di Methotrexate non sia sceso sotto le
0,05 micromoli.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a Methotrexate o a uno qualsiasi dei costituenti del prodotto.Il Methotrexate � controindicato durante la gravidanza.
Il suo uso pu� causare effetti teratogeni e morte fetale se somministrato a donne in gravidanza.Le donne in et� feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non � stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza.
Se uno dei due partner � in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del trattamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi, e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo ovulatorio dopo per le pazienti femmine.Il Methotrexate � controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialit� nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il Methotrexate ha potenzialmente la capacit� di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio.Sono stati riportati casi di morte con l'uso di Methotrexate nel trattamento di neoplasie maligne.
L'utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell'osteosarcoma richiede particolare attenzione.
Regimi ad alti dosaggi per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non � stato stabilito un vantaggio terapeutico.
Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzati per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.
I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel pi� breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali.
Un pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso del Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco.
Esso pu� presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia.
In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario.
Il Methotrexate viene escreto principalmente attraversi i reni.
Il suo uso, in presenza di alterata funzionalit� renale, pu� provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente.
Lo stato renale del paziente deve essere determinato prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravit�.
In tal caso si dovr� ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finch� la funzione renale non migliori.Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate sono consigliate le seguenti prove di laboratorio: esame emocromocitometrico completo, ematocrito, analisi delle urine, prove di funzionalit� renale e prove di funzionalit� epatica.
� consigliabile, inoltre, una radiografia del torace.
Scopo di questi accertamenti � di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed � necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia.
Un monitoraggio pi� frequente pu� essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (p.es.
deidratazione).
L'esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana.
Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.
Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.Il Methotrexate � legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina serica e la tossicit� potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali la tetraciclina, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico.
Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il Methotrexate, finch� non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici.
I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione.Il Methotrexate viene eliminato lentamente dal terzo spazio (p.es.
versamento pleurico o ascite).
Ci� determina un prolungamento dell'emivita plasmatica terminale ed una tossicit� inattesa.
In pazienti con un significativo accumulo di fluidi nel terzo spazio, � consigliabile aspirare il fluido prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.
Il Methotrexate dovr� essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani.
Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, pu� verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici.
Nelle gravi forme di depressione dell'attivit� del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.La malattia polmonare indotta da Methotrexate rappresenta una lesione potenzialmente pericolosa che pu� verificarsi in modo acuto in qualsiasi momento durante la terapia; essa � stata riportata anche con dosaggi bassi, quali 7,5 mg/settimana.
Non sempre � completamente reversibile.
Sintomi polmonari (specialmente una tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l'interruzione del trattamento ed un attento esame.� stato rilevato che il Methotrexate pu� esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente pu� essere importante o essenziale.Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti da Pneumocystis carinii.In ogni caso, quando il Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessit� e l'utilit� del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali.
La maggior parte di questi effetti collaterali sono reversibili se precocemente rilevati.
In loro presenza bisogna ridurre il dosaggio del farmaco o sospendere la somministrazione, oltre che prendere adeguate misure terapeutiche secondo giudizio medico.
Se necessario, queste possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
La ripresa della terapia con Methotrexate deve avvenire con molta cautela sulla base di una reale necessit� del farmaco e ricordandosi che lo stato di tossicit� pu� sempre ricrearsi.Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi � fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.Il Methotrexate pu� causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalit� midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati.
Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicit�: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia.
Generalmente in ciascun individuo, la tossicit� � in rapporto diretto con la dose.Methotrexate causa epatotossicit�, fibrosi e cirrosi, generalmente per� soltanto dopo uso prolungato.
In forma acuta vengono spesso osservati aumenti degli enzimi epatici; questi generalmente sono transitori e asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva malattia epatica.
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, sono state riportate dopo somministrazione di dosi singole o multiple di Methotrexate.
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovena o intratecale.
� stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.
In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico.
Sospendere prima il Methotrexate, e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.
Come altri farmaci citotossici, il Methotrexate pu� indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida.
Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire o alleviare questa complicanza.Il Methotrexate, somministrato concomitantemente alla radioterapia, pu� aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale.
Grave neurotossicit�, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, � stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2 ).
In pazienti sintomatici si � comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini.
Leucoencefalopatia cronica � stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio.
La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione.Una sindrome neurologica acuta transitoria � stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio.
Le manifestazioni di questo disturbo neurologico possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali e riflessi anomali.
La causa esatta � sconosciuta.Dopo somministrazione intratecale di Methotrexate, la tossicit� che pu� determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, pu� essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali cefalea, dolore dorsale, rigidit� nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o pi� radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica manifestantesi con confusione, irritabilit�, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma.
Questa condizione pu� essere progressiva e anche fatale.
� provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia.Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato propriet� cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Il Methotrexate deve essere usato solo da Medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.Tenere fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I salicilici, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche.Dal momento che il Methotrexate � eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonch� riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico pu� ridurre l'escrezione renale del Methotrexate.
Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate � buona norma non somministrare farmaci quali il probenecid, poich� sembra ridurre la secrezione tubulare di Methotrexate.Il fenilbutazone in associazione al Methotrexate ha causato in qualche caso tossicit� con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia.
Il meccanismo di tale azione � triplice: spiazzamento del Methotrexate dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare.
Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che pu� portare ad un accumulo del Methotrexate.I farmaci antiinfiammatori nonsteroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o concomitantemente con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma.
� stato riportato, che la somministrazione concomitante di alcuni FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli serici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicit� ematologica e gastrointestinale.
Prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi pi� basse di Methotrexate.
� stato riportato che questi farmaci riducono la secrezione tubolare del Methotrexate, aumentando cos� la sua tossicit�.Nel trattamento di pazienti con osteosarcoma, deve essere usata prudenza nel somministrare dosi elevate di Methotrexate in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (p.es.
cisplatino).
La clearance del Methotrexate � diminuita dal cisplatino.Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici non sistemici ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.Le penicilline possono ridurre la clearance renale del Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni seriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicit� ematologica e gastrointestinale.
Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorato.La potenzialit� per un incremento di epatotossicit�, quando il Methotrexate � somministrato con altri agenti epatotossici, non � stata valutata.
Tuttavia, l'epatotossicit� � stata riportata in questi casi.
Pertanto, i pazienti sottoposti a terapia concomitante con Methotrexate e altri agenti potenzialmente epatotossici (p.es.
leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere tenuti sotto stretto controllo per la possibilit� di un aumentato rischio di epatotossicit�.Il Methotrexate pu� diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati quando somministrata concomitantemente con il Methotrexate.� stato riportato in rari casi un incremento della soppressione midollare da Trimetoprim/sulfametossazolo in pazienti che ricevevano Methotrexate, probabilmente per un effetto antifolico additivo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Vedere al paragrafo "Controindicazioni".�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il Methotrexate non interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti collaterali pi� comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali; meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minor resistenza alle infezioni.
Gravit� ed incidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.Qui di seguito sono elencati i possibili effetti collaterali.Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, prurito, orticaria, fotosensibilit�, modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi.Sangue: depressione dell'attivit� del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia.Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicit� epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi epatica.Apparato urogenitale: insufficienza renale, azotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, perdita vaginale, sterilit�, aborto, malformazioni fetali, grave nefropatia.S.N.C.: cefalea, sonnolenza, visione offuscata.
Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva lieve e transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi occasionali di leucoencefalopatia, encefalopatia.
Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso.
Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale.Apparato cardiocircolatorio: pericardite, effusione pericardica, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite e trombosi polmonare).Infezioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, a volte fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non.
L'infezione pi� comune � stata la polmonite da Pneumocystis carinii.
Altre infezioni riportate includono nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato.Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota.Apparato polmonare: sono stati riportati casi di morte da polmonite interstiziale e occasionalmente si � verificata malattia polmonare cronica ostruttiva interstiziale.
04.8 Effetti indesiderati meno comuni: nodulosi, vasculite, artralgia/mialgia, alterazioni metaboliche, perdita della libido/impotenza, diabete, osteoporosi, exitus improvviso, linfomi reversibili, sindrome da lisi tumorale, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche nel trattamento della psoriasi.
Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.Il calcio folinato, antidoto specifico del Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente.
Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere.
Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace.
Il monitoraggio della concentrazione serica di Methotrexate � essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.
In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali.
Generalmente, n� l'emodialisi n� la dialisi peritoneale si sono dimostrate in grado di poter migliorare l'eliminazione del Methotrexate.
Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate � stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso (Wall, SM et al: Am J Kidney Dis 28(6): 846-854, 1996).Il sovradosaggio intratecale accidentale pu� richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del fluido cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il Methotrexate � un antagonista competitivo dell'acido folico.
Il meccanismo d'azione del Methotrexate a livello molecolare � triplice: esaurimento dei folati endocellulari per inattivazione della diidrofolicoreduttasi; inibizione diretta della timidilatosintetasi; inibizione di enzimi folato-dipendenti interessati nella neosintesi delle purine.
Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo cos� la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico.
Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unit� monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA.
L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia � il pi� importante meccanismo di citotossicit� del Methotrexate.
Il meccanismo di azione del Methotrexate � strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i pi� sensibili agli effetti citotossici del Methotrexate.Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2 ) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1 , G2 o M.
Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2 ) arrestano i mieloblasti in fase S per pi� di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S.Il Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina.
Questo pu� essere il meccanismo atto a spiegare l'azione del Methotrexate ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1 .
La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione del Methotrexate endocellulare � elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed � questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinit�" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinit�".

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione di alte dosi di Methotrexate da 50 a 200 mg/kg, si raggiungono, nel corso dell'infusione di 6 ore, picchi plasmatici medi variabili tra 0,14 mM e 1 mM, secondo un andamento dose-dipendente.
La consecutiva clearance plasmatica, sovrapponibile a quella riscontrata con l'uso dei dosaggi convenzionali ha un andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase � variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale � di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali.
Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'.
Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte pi� a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v.
Pertanto la somministrazione intratecale pu� determinare una maggiore tossicit� rispetto alla somministrazione parenterale.Legame con proteine plasmatiche Dal 50 al 70% del Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine � basso, variando dallo 0 al 17%.
Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantit� di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale.
Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, PABA, fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale Dopo somministrazione intravenosa il Methotrexate si distribuisce rapidamente in un volume pari al 18% del peso corporeo, corrispondente allo spazio extracellulare e quindi in un volume pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua totale dell'organismo.
Il Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v.
di 80 mg/m2 .
Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale.
La diffusione del Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavit� pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo.
Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza del Methotrexate nel compartimento plasmatico.
I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1.
I tessuti dove il Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti.
Il meccanismo di penetrazione del Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche � di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia.
La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio.
Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate pi� alte che nei tessuti sani.Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC del Methotrexate somministrato per via sistemica; il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma � di 0,02 - 0,05.
Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa � di 3 x 10-6 M/l.
Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due emivite a e b sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore.
La seconda emivita b, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica.Via e cinetica di eliminazione Il Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance del Methotrexate dal plasma � di circa 110 mg/min/m2 , di cui pi� del 90% � dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalit� renale � integra).
Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora.
Quasi la met� di una dose somministrata e.v.
viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore.
L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva.
Meno del 2% di una dose somministrata per e.v.
viene escreta con le feci.
Una clearance ritardata del farmaco pu� verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali.Metabolismo Circa il 6% di una dose somministrata e.v.
e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-methotrexate nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10 - metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale.
Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato.
Il 7-idrossi-methotrexate sarebbe responsabile della nefrotossicit� del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilit�.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La DL50 nel topo � risultata pari a 94 � 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa � risultata invece pari a 180 � 45 mg/kg quando somministrato per os.
Nel ratto la DL50 � risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p.Quando il Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14� al 18� giorno di gravidanza, pu� indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto.
Il farmaco pu� indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli.
Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti.
Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato propriet� cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

- Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile:Sodio idrossido.
Non contiene conservanti.- Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile:Sodio idrossido.
Non contiene conservanti.- Methotrexate 50 mg/2ml soluzione iniettabile:Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.Non contiene conservanti.- Methotrexate 500 mg/20 ml soluzione iniettabile:Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.Non contiene conservanti.- Methotrexate 1g/10ml soluzione iniettabile:Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.Non contiene conservanti.- Methotrexate 5g/50 ml soluzione iniettabile:Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.Non contiene conservanti.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile: 36 mesi.Soluzione iniettabile: 24 mesi.La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: conservare a temperatura non superiore a 25�C.
Proteggere dalla luce e dall'umidit�.Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.Methotrexate soluzione iniettabile: conservare a temperatura compresa tra 15 �C - 22 �C.
Proteggere dalla luce.Il prodotto non pu� essere riutilizzato dopo il primo prelievo; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipo I o III - Tappo di gomma per liofilizzato con sigillo di alluminio.- flacone da 500 mg - flacone da 1 g Methotrexate soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipo ITappo di gomma con sigillo di alluminio.- flacone da 50 mg/ 2 ml - flacone da 500 mg/ 20 ml - flacone da 1 g/ 10 ml - flacone da 5 g/ 50 ml �

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Utilizzare ogni flacone una sola volta.Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata.Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.- Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: Il Methotrexate 500 mg e Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile devono essere ricostituiti immediatamente prima dell'uso, rispettivamente, con 10 ml e 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti.
Per ottenere una soluzione con concentrazione pari a 50 mg/ml, ricostituire il flacone contenente 1 g di metotressato con 19,4 ml di liquido.
Quando vengono somministrate alte dosi di Methotrexate per infusione endovenosa, diluire la dose totale in soluzione di destrosio al 5%.Per la somministrazione intratecale, ricostituire ad una concentrazione pari a 1 mg/ml utilizzando una idonea soluzione sterile, priva di conservanti, come p.es.
soluzione fisiologica.- Methotrexate soluzione iniettabile Se necessario, la soluzione pu� essere ulteriormente diluita, immediatamente prima dell'uso, con soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

WYETH LEDERLE S.p.A.Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile AIC n.
019888054Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile AIC n.
019888104Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile AIC n.
019888080Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile AIC n.
019888092Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile AIC n.
019888066Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile AIC n.
019888078�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Methotrexate 500 mg polvere per soluz.
iniettabile: Settembre 1984 / Maggio 2000Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: Aprile 2000/Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Aprile 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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