MULTIHANCE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] MULTIHANCE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di soluzione iniettabile contiene: acido gadobenico 334 mg (0,5 M) come sale di dimeglumina.[Gadobenato dimeglumina 529 mg = acido gadobenico 334 mg + meglumina 195 mg]Osmolalit� a 37 �C: 1970 osmol/kgViscosit� a 37 �C: 5.3 mPa.sPer gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

MultiHance � un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in risonanza magnetica (RM) del fegato e del sistema nervoso centrale (SNC).
MultiHance � indicato per la diagnosi di lesioni focali epatiche in pazienti con tumori epatici primitivi, sospetti o conosciuti (es.
carcinoma epatocellulare) o con malattia metastatica.MultiHance � anche indicato per la RM dell'encefalo e del midollo spinale, dove migliora l'identificazione di lesioni e fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alla RM senza contrasto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

- Fegato: la dose iniettabile raccomandata nei pazienti adulti � 0,05 mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0.1 ml/kg della soluzione 0,5 M.- SNC: la dose iniettabile raccomandata nei pazienti adulti � 0,1 mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.La soluzione non diluita pu� essere somministrata per via endovenosa in bolo o per infusione (10 ml/min).
Le immagini post-contrasto possono essere acquisite subito dopo il bolo (imaging dinamico).
� possibile acquisire immagini diagnostiche del SNC sino a 60 minuti dopo la somministrazione del prodotto.L'imaging tardivo del fegato pu� essere eseguito 40-120 minuti dopo l'iniezione, in funzione del tipo di quesito diagnostico.MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell'uso senza essere diluito.
Eventuali residui del prodotto devono essere eliminati e non sono pi� utilizzabili per successivi esami di RM.Per ridurre al minimo i potenziali rischi di stravaso di MultiHance nei tessuti molli, � importante assicurarsi che l'ago o la cannula per uso endovenoso sia correttamente inserita in una vena.Si consiglia di far seguire all'infusione un flusso di soluzione salina.L'efficacia e la sicurezza dell'uso di MultiHance in soggetti di et� inferiore ai 18 anni non sono state valutate e quindi, in questi pazienti, se ne sconsiglia l'uso.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

L'utilizzo di MultiHance � controindicato nei pazienti che abbiano avuto in precedenza reazioni di ipersensibilit� verso uno qualsiasi dei componenti il mezzo di contrasto.MultiHance non deve quindi essere somministrato a pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di gadolinio.Non sono disponibili dati relativi all'uso di MultiHance in pazienti con funzionalit� renale compromessa (clearance creatinina � 30 ml/min), per cui il prodotto non deve essere impiegato in questi pazienti.Non sono disponibili dati relativi all'uso di MultiHance in gravidanza, per cui il prodotto non deve essere impiegato in queste pazienti (vedere sezione "Gravidanza e allattamento").

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L'efficacia e la sicurezza di impiego di MultiHance in soggetti di et� inferiore ai 18 anni non sono state valutate e quindi se ne sconsiglia l'uso in questi pazienti.Pazienti con anamnesi di allergia o di ipersensibilit� devono essere tenuti in osservazione.Per l'uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l'imaging eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.L'uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all'interno di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti intensivi di emergenza della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.Piccole quantit� di alcool benzilico (< 0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato dimeglumina durante la conservazione.
MultiHance quindi non deve essere utilizzato da pazienti con un'accertata sensibilizzazione all'alcool benzilico.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Durante gli studi clinici condotti su MultiHance non sono state valutate interazioni con altri prodotti; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L'uso di MultiHance � sconsigliato in gravidanza poich� non sono disponibili dati relativi all'uso di MultiHance in queste pazienti (le informazioni riguardo la tossicit� riproduttiva osservata sono riportati alla sezione "Dati preclinici di sicurezza").Nonostante non sia noto in quale misura il gadobenato dimeglumina venga escreto nel latte materno, gli esperimenti condotti sugli animali hanno dimostrato che una minima parte della dose somministrata, meno dello 0,5%, passa dalla madre ai neonati attraverso il latte materno.
Bench� non si conosca la rilevanza clinica di questo dato, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima della somministrazione di MultiHance e ripreso dopo almeno 24 ore.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessun effetto noto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante la fase degli studi clinici con MultiHanc� e sono stati evidenziati i seguenti effetti:pi� dell'1%: ipertensione; 0,5-1%: alterazione della sensibilit� o dolore al sito di iniezione, tachicardia, cefalea, nausea, vomito;meno dello 0.5%: prurito, diarrea, secchezza delle fauci, vasodilatazione, rash cutaneo, vertigini, tremori, dolori addominali, ipotensione, aritmia, alterazioni del gusto, edema localizzato.La maggior parte degli eventi sopracitati sono risultati non gravi, transitori e sono giunti spontaneamente a risoluzione completa.
Non � stata evidenziata correlazione con l'et�, il sesso o la dose somministrata.Durante gli studi clinici con MultiHance � stata riportata una possibile reazione anafilattica (dispnea e spasmo laringeo).Si sono inoltre verificati anche singoli episodi di mialgia, convulsioni, incontinenza urinaria e fecale.In seguito alla somministrazione di MultiHance, in meno dell'1% dei pazienti, si sono verificati alterazioni di alcuni valori ematochimici come albuminuria, leucocitosi, glicosuria, una diminuzione nella concentrazione di ferro totale ed un incremento delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina, della creatinina sierica e del ferro sierico.
Queste modificazioni sono per� state osservate soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalit� epatica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non � quindi stato possibile identificarne i segni e i sintomi.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e sottoposto a trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico, codice ATC V08CA.Nell'imaging del fegato MultiHance pu� consentire l'identificazione di lesioni non evidenziate con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica, conosciute o sospette.
La natura delle lesioni rese visibili dopo indagine con MultiHance non � stata poi verificata con esame anatomopatologico.
Inoltre, quando � stato valutato l'impatto terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di MultiHance non � stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il paziente.Il chelato di gadolinio, come il gadobenato di dimeglumina, accorciano il tempo di rilassamento longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell'acqua presente nei tessuti.Le relassivit� del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono r1 = 4,39 e r2 = 5,56 mM-1 s-1 a 20 MHz.
Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento delle relassivit�: nel plasma umano i valori di r1 e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.Nel fegato MultiHance determina un cospicuo e persistente aumento dell'intensit� del segnale del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate.
L'aumento dell'intensit� del segnale persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10 mmoli/kg.
Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale � osservabile quasi immediatamente dopo l'iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.
Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.Si ritiene che il progressivo washout di MultiHance dalle lesioni, e la persistenza di un'elevata intensit� di segnale del parenchima epatico normale, consentano di ottenere una riduzione della soglia di identificazione e una migliore visualizzazione delle lesioni nel periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di MultiHance.Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM con MultiHance, evidenziano una sensibilit� media del 95% e una specificit� media dell'80% nell'identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasuonografia intraoperatoria, angioportografia con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione intraarteriosa di olio iodato.Nell'imaging del SNC, MultiHance incrementa l'intensit� del segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.Negli studi clinici di Fase III condotti in questa indicazione, l'esame delle immagini, condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali, ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico pari al 32-69% delle immagini con MultiHance e del 35-69% con un composto attivo noto utilizzato come controllo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il comportamento farmacocinetico nell'uomo � ben descritto usando un modello di decadimento biesponenziale.
L'emivita apparente di distribuzione e di eliminazione sono rispettivamente comprese tra 0,085 e 0,117 ore e tra 1,17 e 1,68 rispettivamente.
Il volume di distribuzione apparente totale, compreso tra 0,170 e 0, 248 L/kg di peso corporeo, indica che il composto si distribuisce nel plasma e nello spazio extracellulare.Lo ione gadobenato viene rapidamente rimosso dal plasma ed � eliminato principalmente con l'urina ed, in misura minore, attraverso la bile.
La clearance plasmatica totale, compresa tra 0,098 e 0,133 L/h kg peso corporeo e quella renale, compresa tra 0,082 e 0,104 L/h kg peso corporeo, indicano che il composto viene eliminato prevalentemente attraverso la filtrazione glomerulare.
La concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva (AUC) mostrano una relazione lineare dose-risposta statisticamente significativa.
Lo ione gadobenato, nelle 24 ore successive alla somministrazione, viene escreto in forma immodificata nelle urine in una quantit� pari al 78%-94% della dose iniettata: il 2-4% della dose viene invece ritrovata nelle feci.Lo ione gadobenato non attraversa la barriera ematoencefalica integra e quindi non viene accumulato nel cervello sano o in caso di lesioni senza alterazioni della barriera.
Un eventuale danno della barriera o una vascolarizzazione anormale consentono la penetrazione dello ione gadobenato nella lesione.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� Dopo somministrazioni ripetute di dosi elevate di MultiHance a ratti e cani si sono verificate alterazioni ematologiche/ematochimiche (soprattutto nel cane) che si sono risolte spontaneamente con l'interruzione del trattamento.Nei reni di entrambe le specie si evidenziava una vacuolizzazione a livello delle cellule dei tubuli renali che, a 4 settimane dal termine del trattamento, era ancora presente in alcuni ratti trattati con la dose pi� alta.
Quasi tutti i cani mostravano infiltrazione linfatica del fegato e in 2 dei 6 cani maschio trattati con la dose pi� alta, si osservava necrosi epatica.Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilit� locale di MultiHance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare.Non � stata studiata la tollerabilit� locale in caso di somministrazione intraarteriosa, cosicch� � molto importante assicurarsi del corretto inserimento di ago o cannula nella vena (vedere sezione "Posologia e modo di somministrazione").Mutagenesi In una serie di test, il gadobenato di dimeglumina non ha mostrato attivit� mutagena n� in vitro n� in vivo.Carcinogenesi Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi, in quanto il prodotto viene somministrato in dose singola e non ha alcun potenziale mutageno.Tossicit� riproduttiva Nel ratto la somministrazione endovenosa giornaliera di gadobenato di dimeglumina prima e durante il periodo di gestazione non ha modificato n� la capacit� riproduttiva in entrambi i sessi, n� l'esito della gravidanza.Gravidanza ed allattamento La somministrazione giornaliera di gadobenato di dimeglumina, per via endovenosa, nel ratto non ha provocato effetti indesiderati a carico dello sviluppo embrionale e fetale.
Parimenti, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fisico e comportamentale della progenie.
Nel coniglio, invece, sono stati osservati casi isolati di alterazioni scheletriche e due casi di malformazioni viscerali a seguito di somministrazioni ripetute giornaliere.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua per preparazioni iniettabili.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

MultiHance non deve essere miscelato con altri farmaci.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi di vetro incolore tipo I con chiusura in materiale elastomero, capsula in alluminio e tappo in polipropilene contenenti 5 ml, 10 ml, 15 ml e 20 ml di una soluzione acquosa limpida.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell'uso senza essere diluito.Prima dell'uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati.
Eventuali residui del mezzo di contrasto devono essere eliminati.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRACCO SpaVia Egidio Folli, 50 - Milano (Italia)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MultiHance - flacone da 5 ml AIC n.
034152013MultiHance - flacone da 10 ml AIC n.
034152025MultiHance - flacone da 15 ml AIC n.
034152037MultiHance - flacone da 20 ml AIC n.
034152049�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

15 Ottobre 1998�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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