INDICE GENERALE

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO



01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

MYFORTIC 180 mg

 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa gastroresistente rivestita con film contiene 360 mg di acido micofenolico (come micofenolato sodico).

Per gli eccipienti, vedi 6.1

 

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa gastroresistente rivestita con film.

Compresse di forma ovale rivestite con film, di colore rosso arancio pallido, con impresso su una facciata “CT”.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Myfortic è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il trattamento con Myfortic deve essere iniziato e continuato da medici specialisti adeguatamente qualificati in trapianti.

La dose raccomandata è di 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1440 mg). In base al contenuto in acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde ad 1 g di micofenolato mofetile assunto due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di micofenolato mofetile,  vedi Paragrafi 4.4 e 5.2.

Nei pazienti con trapianto de-novo la somministrazione di Myfortic deve essere iniziata nelle 72 ore successive all’intervento di trapianto.

Myfortic può essere preso ai pasti o lontano dai pasti. I pazienti possono scegliere una delle due modalità di assunzione ma dovranno mantenerla per tutto il periodo di assunzione del farmaco (vedi Paragrafo 5.2).

Le compresse di Myfortic non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico.

Bambini ed Adolescenti:

Non sono disponibili dati sufficienti per documentare l’efficacia e la sicurezza di Myfortic nei bambini e negli adolescenti.. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedi Paragrafo 5.2).

Anziani:

La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.

Pazienti con insufficienza renale:

Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene dopo il trapianto non è necessario alcun adattamento posologico (vedi Paragrafo 5.2).

Tuttavia i pazienti con una grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml•min-1 •1,73 m-2 ) devono essere attentamente controllati e la dose giornaliera di Myfortic non deve superare 1440 mg.

Pazienti con insufficienza epatica:

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con trapianto di rene e grave insufficienza epatica.

Trattamento durante episodi di rigetto:

Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) durante episodi di rigetto dopo trapianto renale; non è quindi necessario modificare il dosaggio o interrompere la terapia con Myfortic.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al micofenolato sodico, all’acido micofenolico, al micofenolato mofetile o verso uno qualsiasi degli eccipienti (vedi Paragrafo 6.1).

Per informazioni sull’uso in gravidanza, durante l’allattamento e sulla necessità di contraccezione, vedi Paragrafo 4.6.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, comprendente Myfortic, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedi Paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di uno specifico prodotto. Come avvertenza di carattere generale, allo scopo di ridurre il rischio di tumore della pelle, è necessario limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV mediante l’uso di indumenti protettivi e di creme solari con un elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con Myfortic devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione o la presenza di ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare. Una soppressione eccessiva del sistema immunitario aumenta il rischio di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi (vedi Paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con Myfortic devono essere controllati per la comparsa di neutropenia, che può essere collegata allo stesso acido micofenolico, ai farmaci concomitanti, ad infezioni virali o a combinazioni di queste cause. I pazienti trattati con Myfortic devono pertanto effettuare un esame emocromocitometrico completo ogni settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e poi mensilmente fino al termine del primo anno di terapia. In caso di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 103/microlitri) può essere opportuno interrompere temporaneamente od eventualmente sospendere definitivamente il trattamento con Myfortic.

I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con acido micofenolico, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci,  mentre devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati (vedi Paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può comunque essere utile; i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antiinfluenzale.

Poiché i derivati dell’acido micofenolico sono stati associati ad una aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, compresi casi non frequenti di ulcera del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, l’acido micofenolico deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie gravi in fase attiva del sistema digestivo.

Si raccomanda di non somministrare Myfortic contemporaneamente ad azatioprina in quanto non è stata studiata la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

A causa del diverso profilo farmacocinetico, il micofenolato sodico ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato. Myfortic è stato somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi. L’esperienza di somministrazione del farmaco con terapie di induzione come la globulina antilinfocitaria o basiliximab è limitata. L’efficacia e la sicurezza di Myfortic in associazione ad altri agenti immunosoppressori (per esempio il tacrolimus) non sono state studiate.

Myfortic contiene lattosio; pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-Lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

La somministrazione di Myfortic in concomitanza a farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come ad esempio la colestiramina ed il carbone attivo, può risultare in una esposizione sistemica al MPA al di sotto dei livelli terapeutici e conseguentemente in una minore efficacia.

Myfortic è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Per questa ragione non deve essere utilizzato in pazienti affetti da patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Sono state riportate le seguenti interazioni tra acido micofenolico e altri medicinali:

Aciclovir e Ganciclovir:   la potenziale mielosoppressione in pazienti che assumono Myfortic in associazione ad aciclovir o ganciclovir non è stata adeguatamente studiata. Se Myfortic viene somministrato in associazione ad uno di questi farmaci, si può prevedere un aumento dei livelli di MPAG (metabolita glucuronato dell’acido micofenolico) e di aciclovir/ganciclovir, probabilmente in seguito ad una competizione per il meccanismo di secrezione tubulare. E’ improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzione renale. In presenza di insufficienza renale, esiste un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e anche di aciclovir/ganciclovir; in questo caso i pazienti devono essere attentamente controllati e si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose di aciclovir/ganciclovir.

Antiacidi a base di magnesio-alluminio: Si è osservata una diminuzione dell’AUC e del Cmax dell’acido micofenolico, rispettivamente del 37% e del 25% circa, quando Myfortic è somministrato in associazione ad una singola dose di antiacido a base di magnesio-alluminio. Gli antiacidi a base di magnesio–alluminio possono essere utilizzati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale. Tuttavia l’uso cronico giornaliero di questi farmaci in associazione a Myfortic non è raccomandabile per la loro potenzialità di diminuire l’esposizione all’acido micofenolico e ridurne conseguentemente l’efficacia.

Contraccettivi orali: gli studi di interazione condotti con MMF (micofenolato mofetile) ed i contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci. In base al profilo metabolico del MPA, non sono prevedibili interazioni tra Myfortic ed i contraccettivi orali.

Colestiramina e farmaci che si legano agli acidi biliari:  Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di farmaci o terapie che possono legarsi agli acidi biliari, come i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo per via orale, a causa della loro potenzialità di diminuire l’esposizione al MPA e quindi di ridurre l’efficacia di Myfortic.

Ciclosporina: La farmacocinetica della ciclosporina allo stato stazionario, studiata in pazienti con trapianto renale stabile, non è stata influenzata dalla somministrazione di Myfortic. E’ noto viceversa che la somministrazione di ciclosporina in concomitanza con micofenolato mofetile, riduce l’esposizione all’acido micofenolico. Si ritiene pertanto che la ciclosporina, somministrata con Myfortic, possa analogamente diminuire le concentrazioni ematiche di acido micofenolico (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma la precisa entità di questa diminuzione non è nota in quanto questa interazione non è stata studiata. Tuttavia, poiché tutti gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di Myfortic. Se il trattamento con ciclosporina viene interrotto od effettuato in modo discontinuo, è necessario rivalutare il dosaggio di Myfortic in funzione del   nuovo regime immunosoppressivo.

Vaccini vivi attenuati: i vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi potrebbe essere diminuita.

 



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza:

Si raccomanda di non iniziare la terapia con Myfortic prima di aver effettuato un test di gravidanza, che deve risultare negativo. E’ necessario adottare un efficace metodo contraccettivo prima di iniziare la terapia con Myfortic, durante la terapia con Myfortic e per almeno 6 settimane dopo la sua interruzione. Le pazienti devono essere istruite sulla necessità di consultare subito il proprio medico in caso di gravidanza.

L’uso di Myfortic non è raccomandato in gravidanza e deve essere riservato ai casi per i quali non è disponibile un trattamento alternativo. L’uso di Myfortic in donne gravide deve essere limitato solo ai casi in cui il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Non sono disponibili dati adeguati in donne gravide, tuttavia gli studi su animali hanno dimostrato un potenziale teratogeno a  carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vedi Paragrafo 5.3)

Allattamento:

Nel ratto l’acido micofenolico è escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco venga escreto anche nel latte umano, ma poichè l’acido micofenolico potrebbe potenzialmente causare gravi reazioni avverse nel lattante, la somministrazione di Myfortic è controindicata durante l’allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Il meccanismo d’azione, il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I seguenti effetti indesiderati si riferiscono alle reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici.

Neoplasie:

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva costituita da una combinazione di farmaci, incluso l’acido micofenolico, sono maggiormente a rischio di sviluppare   linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedi Paragrafo 4.4). Una malattia linfoproliferativa o un linfoma si è sviluppato nello 0,3% dei pazienti che hanno assunto Myfortic per un anno; nello 0,8% dei pazienti che hanno assunto Myfortic per un anno si è osservato un carcinoma cutaneo non melanoma; non si sono verificati altri tipi di neoplasie.

Infezioni opportunistiche:

Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in tutti ipazienti sottoposti a trapianto, in proporzione al carico immunosoppressivo totale (vedi Paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni ne i pazienti con trapianto renale de-novo trattati con Myfortic in associazione con altri immunosoppressori, osservati in studi clinici controllati di pazienti con trapianto renale, seguiti per 1 anno, sono state il CMV (citomegalovirus), la candidosi e l’herpes simplex.  Le infezioni da CMV (sierologia, viremia o malattia conclamata) sono state del 21,6% nei pazienti con trapianto renale de novo e del’1,9% nei pazienti in terapia di mantenimento.

Pazienti anziani:

In generale, i pazienti anziani possono essere soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.

Altre reazioni avverse al farmaco:

La tabella seguente riporta le reazioni avverse con correlazione possibile o probabile a Myfortic, segnalate nell’ambito di due studi clinici multicentrici controllati di fase III, randomizzati in doppio cieco, rispettivamente in pazienti con trapianto di rene de-novo e in pazienti con trapianto di rene nella fase di mantenimento; Myfortic era somministrato alla dose di 1440 mg/die per 12 mesi in associazione a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.

La tabella è stata compilata secondo la classificazione standard MedDRA per classe di organo:

Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:

Molto comuni                    ≥ 10%    ( ≥1/10)

Comuni                             ≥ 1% e < 10%  (≥1/100 e <1/10)

Non comuni             ≥ 0.1% e < 1%  (≥1/1000 e <1/100)

Rare                                  ≥ 0.01% e < 0.1%  (< 1/1000)

Molto rare                           (<1/10000)

Organo o Apparato

Incidenza

Reazione avversa

Infezioni e infestazioni

Comuni

Infezioni virali, batteriche e micotiche  

 

Non comuni

Infezione della ferita, sepsi*, osteomielite*

Sangue e disturbi del sistema linfatico

Molto comuni

Leucopenia

 

Comuni

Anemia, trombocitopenia

Non comuni

Linfocele*, linfopenia*, neutropenia*, linfoadenopatia*

Disturbi del sistema nervoso

Comuni

Mal di testa

 

Non comuni

Tremore, insonnia*

Disturbi respiratori, toracici e del mediastino

Comuni

Tosse

 

Non comuni

Congestione polmonare*, respiro sibilante  *

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni

Diarrea

 

Comuni

Distensione addominale, dolore addominale, tensione addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite, feci molli, nausea, vomito

 

Non comuni

Pancreatite, eruttazione*, alitosi*, ileo*, esofagite*, ulcera peptica*, subileo*, alterazione del colore della lingua*, emorragia gastrointestinale*, secchezza delle fauci*, malattia da reflusso gastro-esofageo*, iperplasia gengivale*, peritonite*

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione

Comuni

Stanchezza, piressia

 

Non comuni

malattia similinfluenzale, edema agli arti inferiori*, dolore*, debolezza*

Disturbi metabolici e nutrizionali

Non comuni

Anoressia, iperlipidemia, diabete mellito*, ipercolesterolemia*, ipofosfatemia*

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Non comuni

Alopecia, contusioni*

Disturbi epatobiliari

Comuni

Alterazione dei parametri della funzionalità epatica

Disturbi cardiaci

Non comuni

Tachicardia, edema polmonare*, extrasistoli ventricolari*

Disturbi della visione

Non comuni

Congiuntivite*, visione annebbiata*

Disturbi dell’apparato muscoloschetrico, del tessuto connettivo ed osseo

Non comuni

Artrite*

Neoplasie benigne e maligne

Non comune

Papilloma cutaneo

Basalioma*, sarcoma di Kaposi*, disordini linfoproliferativi*, Carcinoma a cellule squamose*

Disturbi renali e urinari

Comuni

aumento della creatininemia

Non comuni

Necrosi tubulare renale*, stenosi uretrale*

Disturbi del sistema riproduttivo e dell’allattamento

Non comuni

Impotenza*

* evento riportato in un solo paziente (su 362).

Nota: I pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con 1440 mg/die di Myfortic fino ad un anno. Il profilo delle reazioni avverse è simile nei pazienti de-novo e nella popolazione in terapia di mantenimento dopo trapianto renale, anche se l’incidenza delle reazioni avverse risulta essere minore in quest’ultima popolazione.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state attribuite come effetto di classe ai composti dell’acido micofenolico (incluso micofenolato mofetile):

Apparato gastrointestinale: colite, gastrite da CMV, perforazione intestinale, ulcera gastrica, ulcera duodenale.

Disordini correlati all’immunosoppressione: infezioni gravi, talvolta potenzialmente fatali, comprese meningite, endocarditi infettive, tubercolosi e infezioni da micobatteri atipici.

Ematologia: neutropenia, pancitopenia.

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Nell’uomo non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Myfortic.

Sebbene la dialisi possa essere usata per eliminare il metabolita inattivo dell’acido micofenolico MPAG, non si ritiene che possa rimuovere quantità clinicamente significative della parte attiva di acido micofenolico. Ciò è dovuto principalmente all’elevato legame dell’acido micofenolico con le proteine plasmatiche, pari al 97%. I farmaci sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, interferendo con il ricircolo enteroepatico dell’acido micofenolico, possono diminuire l’esposizione sistemica all’acido micofenolico.

 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori

Codice ATC: L04 AA06.

L’acido micofenolico è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi; esso inibisce la via di sintesi de-novo del nucleotide guanosinico, senza essere incorporato nel DNA. Essendo la proliferazione dei linfociti T e B criticamente dipendente dalla sintesi de-novo delle purine, a differenza di altri tipi di cellule che possono utilizzare un meccanismo alternativo, l’azione citostatica dell’acido micofenolico sui linfociti è più potente rispetto a quella esercitata su altri tipi cellulari.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento: dopo somministrazione orale, il micofenolato sodico è ampiamente assorbito. Coerentemente con le caratteristiche della formulazione gastroenterica, il tmax (tempo per raggiungere la massima concentrazione) dell’acido micofenolico è di circa 1,5 – 2 ore. Circa il 10% dei profili farmacocinetici determinati dopo la somministrazione del mattino hanno mostrato un prolungamento del valore di tmax, alcune volte di diverse ore, senza alcuna stimabile influenza sull’esposizione all’acido micofenolico nelle 24 ore.

In pazienti con trapianto di rene in terapia di mantenimento con ciclosporina, l’assorbimento gastrointestinale dell’acido micofenolico è stato del 93% e la biodisponibilità assoluta del 72%. La farmacocinetica di Myfortic è risultata proporzionale alla dose e lineare nell’ intervallo di dosi testate (180 - 2160 mg). La somministrazione di una dose singola di Myfortic (720 mg) con cibi ricchi di grassi (50 g di grassi, 1000 calorie) non ha modificato l’AUC (il parametro farmacocinetico più importante correlato con l’efficacia) dell’acido micofenolico rispetto alla somministrazione del farmaco in condizioni di digiuno; tuttavia, la Cmax dell’acido micofenolico è risultata ridotta del 33%. Inoltre si è osservato un prolungamento medio dei valori di tlag e di tmax di 3-5 ore, con valori di tmax > 15 ore in molti pazienti. L’effetto dell’assunzione di cibo sulla farmacocinetica di Myfortic può quindi portare ad una sovrapposizione dell’assorbimento da un intervallo di dose all’altro. Tuttavia questo effetto non ha mostrato alcuna significatività clinica.

Distribuzione: Il volume di distribuzione dell’acido micofenolico allo stato stazionario è pari a 50 litri. Sia l’acido micofenolico che il suo metabolita glucuronato vengono legati fortemente alle proteine plasmatiche   (rispettivamente 97% e 82%). La concentrazione di acido micofenolico libero può aumentare in condizioni che comportano una diminuzione dei siti di legame delle proteine (uremia, insufficienza epatica, ipoalbuminemia, uso concomitante di farmaci ad elevato potere di legame con le proteine plasmatiche). Ciò può portare ad un rischio maggiore di eventi avversi correlati all’acido micofenolico.

Eliminazione: L’emivita dell’acido micofenolico è di circa 12 ore e la clearance è di 8,6 L/ora.

Metabolismo: L’acido micofenolico è metabolizzato dall’enzima glucuroniltransferasi in glucuronide fenolico dell’acido micofenolico (MPAG). MPAG è il principale metabolita dell’acido micofenolico e non ha alcuna attività biologica. Nei pazienti in terapia con ciclosporina   dopo trapianto di rene, circa il 28% della dose di Myfortic somministrata oralmente è metabolizzata a MPAG mediante il metabolismo presistemico. L’emivita di questo metabolita, più lunga di quella dell’acido micofenolico, è di circa 16 ore e la sua clearance di 0,45 L/h.

Escrezione: Anche se nelle urine sono presenti quantità trascurabili di acido micofenolico (<1,0%), esso viene eliminato principalmente per via urinaria come MPAG. La quota di MPAG secreta nella bile è disponibile per la deconiugazione da parte della flora intestinale e l’acido micofenolico che si forma attraverso questo processo può essere quindi riassorbito. Circa 6–8 ore dopo la somministrazione di Myfortic è possibile infatti osservare un secondo picco di concentrazione dell’acido micofenolico, correlato al riassorbimento dell’acido micofenolico deconiugato.

Farmacocinetica in pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento immunosoppressivo con ciclosporina: La seguente tabella mostra i parametri farmacocinetici medi dell’acido micofenolico dopo somministrazione di Myfortic. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i valori medi di AUC e di Cmax dell’acido micofenolico sono stati circa la metà dei valori determinati sei mesi dopo il trapianto.

Parametri farmacocinetici (media e DS) relativi a MPA dopo somministrazione orale di Myfortic in pazienti con trapianto di rene in trattamento immunosoppressivo con ciclosporina.

Adulti

720 mg BID, >dose multipla

trattamento  cronico

(studio ERL B301)   N=48

Dose

Tmax*

(h)

Cmax

(microgrammi /ml)

AUC 0-12

(microgrammi x hr/ml)

  - 14 giorni dopo il trapianto

720 mg

2

13,9 (8,6)

29,1 (10,4)

  -  3 mesi dopo il trapianto

720 mg

2

24,6 (13,2)

50,7 (17,3)

  -  6 mesi dopo il trapianto

720 mg

2

23,0 (10,1)

55,7 (14,6)

Adulti,

720 mg BID, dose multipla

trattamento cronico

18 mesi dopo il trapianto

(studio ERL B 302) N=18

Dose

 

Tmax*

(h)

Cmax

(microgrammi /ml)

AUC 0-12

(microgrammi x hr/ml)

720 mg

1,5

18,9 (7,9)

57,4 (15,0)

Popolazione pediatrica

450 mg/m2 dose singola

(studio ERL 0106

N=16

Dose

Tmax*

(h)

Cmax

(microgrammi /ml)

AUC 0-∞

(microgrammi x hr/ml)

450 mg/m2

2,5

31,9 (18,2)

74,5 (28,3)

(* valori mediani)

Insufficienza renale: La farmacocinetica dell’acido micofenolico sembra non essere modificata dallo stadio di normale funzione renale fino all’insufficienza renale. Al contrario l’esposizione al metabolita MPAG aumenta con la diminuzione della funzionalità renale, e risulta essere circa 8 volte più elevata in presenza di anuria. La clearance dell’acido micofenolico e quella del metabolita MPAG non sono state influenzate dall’emodialisi. L’acido micofenolico libero può anche aumentare significativamente in condizioni di insufficienza renale, probabilmente a causa di una diminuzione del legame dell’acido micofenolico con le proteine plasmatiche in presenza di elevate concentrazioni ematiche di urea.

Insufficienza epatica: La glucuronazione epatica dell’acido micofenolico è scarsamente alterata dalla presenza di patologie del parenchima epatico, come osservato in volontari con cirrosi alcolica. Gli effetti dell’epatopatia sul metabolismo del farmaco dipendono probabilmente dal tipo di patologia: un’epatopatia con danno prevalente alle vie biliari, come la cirrosi biliare primitiva, potrebbe avere un effetto differente sul metabolismo dell’acido micofenolico.

Bambini ed adolescenti: Sono disponibili dati limitati sull’uso di Myfortic nei bambini e negli adolescenti. Nella tabella precedente vengono descritti i parametri farmacocinetici medi (SD) dell’acido micofenolico in pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 16 anni con trapianto renale, in terapia immunosoppressiva di mantenimento con ciclosporina. L’AUC media dell’acido micofenolico alla dose di 450 mg/m2 è risultata simile all’AUC determinata negli adulti trattati con Myfortic alla dose di 720 mg. La clearance apparente media dell’acido micofenolico è stata di circa 6.7 L/h/m2.

Razze: Non ci sono differenze significative della farmacocinetica di Myfortic tra le diverse razze.

Pazienti anziani: La farmacocinetica nell’anziano non è stata valutata con appropriati studi. L’esposizione dell’acido micofenolico sembra non variare in modo clinicamente significativo con l’età.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Negli studi di tossicità per dosi ripetute condotti con micofenolato sodico nel ratto e nel topo, i principali organi colpiti sono stati il sistema emopoietico e quello linfoide.

Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell’ambito clinico in pazienti sottoposti a trapianto renale con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die. Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell’ambito clinico con la dose raccomandata. Il profilo tossicologico del micofenolato sodico derivante dagli studi preclinici risulta quindi essere in linea con gli eventi avversi osservati negli studi clinici, che forniscono dati di sicurezza di maggior rilevanza per la popolazione di pazienti (vedi Paragrafo 4.8).

In tre test di genotossicità (saggio in vitro sul linfoma nel topo, sui micronuclei delle cellule V79 di criceto cinese e saggio in vivo sui micronuclei del midollo osseo nel topo), l’acido micofenolico ha evidenziato la possibilità di causare aberrazioni cromosomiche. E’ possibile che gli effetti osservati siano correlati al meccanismo d’azione farmacodinamico, ad es. l’inibizione della sintesi di nucleotidi in cellule sensibili. In altri test in vitro atti a valutare l’induzione di mutazioni genetiche l’acido micofenolico non ha mostrato attività genotossica.

Il micofenolato sodico non è risultato cancerogeno nel ratto e nel topo. Negli studi di carcinogenesi condotti nell’animale la massima dose testata corrisponde ad un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) pari a circa 0,6 – 5 volte quella osservata in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die.

Il micofenolato sodico, anche a dosi che hanno provocato tossicità generale ed embriotossicità, non ha alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine.

In uno studio di teratogenesi  nel ratto con micofenolato sodico alla dose di 1 mg/kg, sono state osservate malformazioni nella progenie, comprese anoftalmia, exencefalia ed ernia ombelicale. L’esposizione sistemica corrispondente a tale dose è pari a 0,05 volte l’esposizione clinica con la dose di Myfortic di 1,44 mg/die (vedi Paragrafo 4.6).

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Amido di mais

Povidone (K 30)

Crospovidone

Lattosio anidro

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa ftalato

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente

 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

30 mesi

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità e dalla luce .

 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/allumino/PVC, ciascuno contenente 10 compresse, in quantità per scatola di 50, 100, 120 e 250

 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Le compresse di Myfortic non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico in quanto l’acido micofenolico ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio.

 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Novartis Farma S.p.A – Largo Umberto Boccioni, 1 – Origgio (Va)

 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 50 compresse

AIC n.: 036511069/M

360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 100 compresse

AIC n.: 036511071/M

360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 120 compresse

AIC n.: 036511083/M

360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 250 compresse

AIC n.: 036511095/M

 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Data di prima autorizzazione: 13 giugno 2005

 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]

01/06/2005

 



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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