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01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0�FORMA FARMACEUTICA
04.0�INFORMAZIONI CLINICHE
04.1�Indicazioni terapeutiche
04.2�Posologia e modo di somministrazione
04.3�Controindicazioni
04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
�Interazioni
04.6�Gravidanza ed allattamento
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchine
04.8�Effetti indesiderati
04.9�Sovradosaggio
05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1�Proprietà farmacodinamiche
05.2�Proprietà farmacocinetiche
05.3�Dati preclinici di sicurezza
06.0�INFORMAZIONI TERAPEUTICHE
06.1�Eccipienti
06.2�Incompatibilità
06.3�Periodo di validità
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione
06.5�Natura e contenuto della confezione
06.6�Istruzioni per l’ uso e la manipolazione
07.0�TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
home

TABELLA DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO




01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

Midazolam PHG 5 mg/ml, soluzione iniettabile

02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

1 ml contiene� Midazolam ���������������������������� 5.00 mg ���������(di cloridrato)

Ogni fiala da 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml e 18 ml contiene rispettivamente

5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg e 18 mg di midazolam.

Per gli eccipienti, vedere 6.1

home

03.0�FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Soluzione iniettabile.

Il medicinale si presenta in forma di soluzione limpida e incolore.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Somministrazione intramuscolare

Premedicazione precedente un’anestesia generale. Induzione dell’anestesia nei bambini in combinazione con chetamina (ataranalgesia).

Somministrazione endovenosa

Sedazione cosciente da attuarsi in precedenza e nel corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, effettuati in presenza o in assenza di anestesia locale. Induzione di un’anestesia generale, in combinazione con altri anestetici e/o oppiacei. Mantenimento dell’anestesia generale.

Sedazione continua e protratta in pazienti sottoposti a ventilazione assistita in reparti di terapia intensiva.

04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il midazolam (è un potente sedativo che) richiede una somministrazione lenta ed un aggiustamento individuale del dosaggio in base alle esigenze cliniche, allo stato di salute, all’età e ad eventuali somministrazioni contemporanee di altri farmaci.

Somministrazione intramuscolare:

Premedicazione precedente un’anestesia generale:

Il midazolam soluzione iniettabile va somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda, da solo o in combinazione con anticolinergici.

Adulti:

0.07-0.10 mg/kg in base all’età e alle condizioni fisiche generali del paziente. La dose abituale è di circa 5mg.

Pazienti anziani e gravemente ammalati:

0.025-0.05 mg/kg. La dose abituale è di circa 2.5 mg.

Bambini:

0.15-0.20 mg/kg.

Queste dosi vanno somministrate per via intramuscolare 30minuti prima dell’induzione dell’anestesia.

Induzione dell’anestesia nei bambini:

0.15-0.20 mg/kg di peso corporeo, in combinazione con 8 mg di chetamina per kg di peso corporeo somministrata per via intramuscolare.

Somministrazione endovenosa:

La somministrazione endovenosa deve avvenire lentamente (circa 2.5mg in 10 secondi per l’induzione dell’anestesia e circa 1mg in 30 secondi per la sedazione� precedente ed in corso di interventi a scopo diagnostico e curativo). L’effetto del farmaco si instaura dopo circa 2 minuti.

Sedazione cosciente in precedenza ed in corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, in presenza o in assenza di anestesia locale:

Adulti:

la dose iniziale è di (0.5-)1-2.5�mg (0.035 mg/kg) e.v., 5-10 minuti prima dell’intervento. In caso di necessità possono essere somministrate successive dosi di� 1 mg e.v. a intervalli di 2 minuti. In generale, tuttavia, la dose totale non deve superare i 5mg e.v.. In caso di contemporanea somministrazione di altri farmaci deprimenti il SNC, la dose di midazolam va ridotta.


Pazienti anziani e gravemente ammalati:

la dose iniziale va ridotta a 0.5 - 1 mg e.v. in pazienti gravemente debilitati ed anziani. La somministrazione deve essere lenta (1�mg in 30 secondi). La dose totale non deve in genere superare i 3.5mg e.v..

Induzione e mantenimento dell’anestesia:

la dose per l’induzione dell’anestesia è di 0.15-0.2 mg/kg, in combinazione con altri anestetici e/ooppiacei. Questi ultimi vanno somministrati per primi. Il midazolam viene quindi titolato fino al raggiungimento dello stato di sedazione desiderato.

Per il mantenimento dell’anestesia possono essere necessarie basse dosi endovenose addizionali (0.03-0.1 mg/kg). L’entità delle dosi e gli intervalli fra queste dosi a bolo sono in dipendenza della sensibilità del paziente.

L’iniezione endovenosa può essere sostituita da un’infusione continua. Per un’anestesia endovenosa continua, in combinazione conoppiacei, la dose di midazolam è di� 0.03-0.3�mg/kg/ora.

Il dosaggio va ridotto in pazienti ad alto rischio chirurgico, negli anziani ed in pazienti debilitati (la dose raccomandata per l’induzione è compresa tra i 0.03 ed i 0.1 mg/kg).

Sedazione endovenosa in reparti di terapia intensiva

Per ottenere una sedazione in pazienti sottoposti a terapia intensiva, la dose va titolata fino al raggiungimento dello stato di sedazione desiderato in base alla risposta clinica, all’età ed a terapie farmacologiche concomitanti. La dose iniziale è di 0.03-0.3 mg per kg di peso corporeo. La somministrazione deve avvenire nell’arco di cinque minuti.

La dose di mantenimento è di 0.03-0.2 mg/kg/ora.

In pazienti affetti da ipovolemia, vasocostrizione, ipotermia e ipotensione il dosaggio va ridotto, o va addirittura omessa la dose iniziale di carico.

Se usato continuativamente per periodi superiori a pochi giorni, il tasso di infusione del midazolam va stabilito giorno per giorno, al fine di ridurre il rischio di accumulo e di recupero protratto. Un indice di sedazione va determinato regolarmente.

Se il midazolam viene somministrato insieme a potenti analgesici, questi ultimi vanno somministrati per primi, in modo da poter titolare in sicurezza gli effetti sedativi del� midazolam al culmine della sedazione causata dall’analgesico.

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

����������� - miastenia grave

����������� - ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno o più eccipienti di

����������� � Midazolam PHG 5 mg/ml, soluzione iniettabile

����������� - grave insufficienza respiratoria

����������� - apnea notturna

����������� - grave insufficienza epatica

����������� - Shock o coma

����������������������� - intossicazione acuta da alcool, ipnotici, neurolettici, antidepressivi o litio

����������� - glaucoma acuto ad angolochiuso.

04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

In vista del rischio potenziale di indurre apnea, il midazolam va di preferenza somministrato da un anestesista.

In seguito alla somministrazione di midazolam soluzione iniettabile sono stati osservati casi di depressione respiratoria e persino di arresto respiratorio. In alcuni casi – in assenza di pronto intervento – questa complicanza è stata fatale o ha portato a ipossia cerebrale.

Per questo motivo, il midazolam soluzione iniettabile va somministrato solo ove siano disponibili le opportune misure per la rianimazione.

Il rischio di gravi effetti indesiderati è particolarmente elevato in casi di somministrazione rapida oppure di dosi elevate.

Un’ ipovolemia va bilanciata per mezzo di un’infusione da somministrarsi prima dell’anestesia.

L’iniezione intrarteriosa va evitata in ogni caso, dal momento che può essere causa di danni vascolari e, in alcuni casi, persino di necrosi. Come in casi simili di somministrazione parenterale di ipnotici, un accesso venoso va mantenuto almeno per tutta la durata dell’intervento sotto sedazione basale.

Gli inibitori dell’enzima CYP3A4, come gli antimicotici azolici, gli antibiotici macrolidi ecc., fanno aumentare in modo marcato la concentrazione plasmatica del midazolam. Terapie concomitanti con questi farmaci vanno perciò evitate. Se ciò non è possibile, la dose di midazolam va ridotta (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme d’interazione).

Specifiche categorie di pazienti�

Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio: questi comprendono pazienti anziani, pazienti in precarie condizioni generali, pazienti obesi, pazienti affetti da malattie ostruttive delle vie respiratorie, insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco, e bambini con instabilità cardiovascolare.

In questi pazienti la dose ed il tasso di infusione devono essere ridotti e adattati alle esigenze individuali; i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo; va posta particolare attenzione ai segni precoci di alterazioni dei parametri delle funzioni vitali. Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica e scompenso cardiaco, la velocità di escrezione del midazolam può essere ridotta.


Le benzodiazepine sono controindicate in pazienti affetti da grave insufficienza epatica, dal momento che possono favorire l’instaurarsi di un’encefalopatia.

Nei neonati e nei bambini fino ai 4-6 mesi di età (soprattutto nei prematuri) la clearance del midazolam è notevolmente ridotta. In questo gruppo di pazienti, perciò, la somministrazione del midazolam deve avvenire solo dopo una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Dal momento che esistono solo dati limitati riguardo all’efficacia e alla sicurezza della somministrazione endovenosa del midazolam nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni, è necessario fare un accurato bilancio del rapporto rischio/beneficio in questi pazienti.

Poiché non può essere esclusa l’esacerbazione di una psicosi acuta, particolare attenzione è richiesta nei pazienti affetti da schizofrenia o depressione endogena.

Reazioni psichiatriche e 'paradosse'

Sono state riportate reazioni quali inquietudine, movimenti riflessi (p.es. movimenti tonici e clonici e tremori muscolari), iperattività e movimenti violenti.

Queste reazioni possono essere causate dalla somministrazione inadeguata, eccessiva o scorretta del midazolam; tuttavia, va considerata anche la possibilità di un’ipossia cerebrale o di reazioni paradosse. Se si osserva una tale reazione, va valutata la risposta a ogni dose di midazolam e ad ogni altro farmaco, compresi gli anestetici locali.

Amnesia

Il midazolam provoca un’amnesia anterograda dose-dipendente. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti esterni.

Durata del trattamento

I pazienti che hanno ricevuto il midazolam per via parenterale devono essere visitati con cura prima della dimissione – che in genere non deve avvenire prima di 3 ore dalla somministrazione – e devono essere accompagnati da un adulto responsabile. Il paziente non deve guidare o manovrare macchine per 12 ore.

Tolleranza

È stata descritta una certa perdita di efficacia in corso di sedazione prolungata in reparti di terapia intensiva.

Dipendenza

Il rischio di dipendenza aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento. In seguito a somministrazione endovenosa prolungata, l’interruzione improvvisa può causare sintomi da astinenza (vedi sezione 4.8 Effetti indesiderati). Perciò, in questi casi si raccomanda una graduale riduzione della dose.

�Interazioni - [Vedi Indice]

Il midazolam può causare un potenziamento dell’ effetto anestetico o sedativo di altri prodotti che agiscono a livello centrale, come� neurolettici, tranquillanti, antidepressivi, anticonvulsivi, ipnotici, analgesici, anestetici e sedativi antiistaminici; questo fenomeno comporta il rischio di depressione respiratoria. Il rischio di depressione respiratoria è particolarmente elevato in caso di somministrazione contemporanea di analgesici narcotici.

La clozapina può aumentare il rischio di collasso con arresto cardiorespiratorio.

Il vicendevole potenziamento degli effetti del midazolam e dell’alcool può portare, in alcuni casi, a reazioni imprevedibili; perciò i pazienti non devono assumere bevande alcoliche prima e almeno 12 ore dopo il trattamento.

Interazioni di rilievo clinico possono verificarsi tra il midazolam e sostanze che inibiscono enzimi epatici specifici (soprattutto il citocromo P 450 3A). Questi prodotti possono influire sulla farmacocinetica del midazolam e portare ad un’anestesia più profonda e prolungata.

Le seguenti sostanze sono note per causare tali reazioni: cimetidina, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, inibitori delle proteasi (fialerenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), diltiazem, verapamile, chetoconazolo, itraconazolo, fluossetina, nefazodone. Se possibile, perciò, la somministrazione del midazolam va evitata in pazienti che ricevono contemporaneamente una di queste sostanze o altri prodotti che inibiscono il citocromo P 450 3A. Se ciò non è possibile, il dosaggio va ridotto al 50-75%. Questi pazienti vanno sottoposti ad accurato monitoraggio.

Secondo uno studio in vitro, alcuni farmaci (per esempio amiodarone, farmaci antipsicotici) inibiscono l’ idrossilazione del midazolam. In teoria sono possibili interazioni con molti farmaci. Il significato clinico di questi esperimenti non è ancora stato accertato.

L’effetto ipotensivo di farmaci antiipertensivi e vasodilatatori può essere potenziato dal midazolam.



04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Il midazolam attraversa la placenta; per questo motivo non va usato nei primi tre mesi di gestazione. Negli ultimi sei mesi va utilizzato solo se giudicato assolutamente necessario dal medico curante. Come nel caso di tutte le benzodiazepine, il midazolam non va somministrato ad alte dosi durante gli ultimi tre mesi di gravidanza.

È richiesta particolare cautela in caso di somministrazione di benzodiazepine durante il parto, dal momento che singole dosi elevate possono indurre aritmie cardiache e ipotonia nel feto, e ipotermia, ipotonia, depressione respiratoria e suzione difettosa nel neonato (sindrome del bambino floscio). Inoltre, i figli di madri che hanno ricevuto a lungo benzodiazepine nelle ultime fasi della gravidanza, possono avere sviluppato una dipendenza fisica e c’è il rischio che sviluppino sintomi da astinenza nel periodo postnatale.

Il rischio di anomalie in seguito ad ingestione di dosi terapeutiche di midazolam in uno stadio precoce di gravidanza appare basso, benché alcuni studi epidemiologici abbiano rilevato un aumentato rischio di palatoschisi. Sono stati riportati alcuni casi di deformità in seguito a sovradosaggio e intossicazione.

Studi eseguiti in animali da laboratorio hanno indicato la comparsa di anomalie del comportamento nella progenie.


Impiego durante l’ allattamento

Il midazolam passa nel latte materno. Perciò, se il midazolam viene somministrato per via parenterale durante l’allattamento, l’allattamento stesso va interrotto per tutta la durata del trattamento con midazolam e 1-2 giorni dopo, come misura precauzionale. Per tutto questo tempo il latte materno va gettato.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchine - [Vedi Indice]

Il paziente non deve guidare o usare macchinari in seguito alla somministrazione del midazolam per un periodo di 12 ore, o addirittura per periodi più lunghi in caso di sedazione protratta, come si osserva in seguito ad assunzione ripetuta o continuativa, o in caso di uso concomitante di altri farmaci deprimenti il SNC. Sedazione, amnesia, perdita di concentrazione e ridotta forza muscolare possono avere effetti negativi sulla capacità di guidare o di usare macchine.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti indesiderati più comuni in seguito a somministrazione parenterale di midazolam sono alterazioni delle funzioni vitali, in particolare riduzione del volume respiratorio e/o una riduzione della frequenza respiratoria o apnea, come si osserva frequentemente. L’ apnea è in genere di breve durata, e la respirazione si normalizza rapidamente ed in modo spontaneo.

Tuttavia, in seguito a somministrazione endovenosa, sono stati osservati anche gravi effetti collaterali, in molti casi fatali, a livello cardiorespiratorio, comprendenti depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Queste gravi complicanze, che possono mettere a repentaglio la vita del paziente, si osservano in particolare in pazienti anziani o in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria, soprattutto se la somministrazione è stata eccessiva o troppo rapida. Contemporaneamente si possono verificare alterazioni dei valori pressori sanguigni e della frequenza cardiaca. Le alterazioni dei parametri cardiovascolari sono in genere lievi, ma possono comportare diminuzioni della pressione arteriosa media, della gittata sistolica cardiaca e della resistenza vascolare sistemica. Tali alterazioni possono essere di rilevanza clinica in pazienti con ridotta capacità di trasporto dell’ ossigeno a livello miocardico ed ipovolemia.

Occasionalmente (>1%) sono state descritte le seguenti reazioni: singhiozzo, nausea, vomito, tosse secca, sedazione marcata, cefalea, capogiri, oltre a sintomi a livello locale quali sensibilità, eritema e indurimento del sito di iniezione. Peraltro, il numero di pazienti che riferiscono dolore in seguito all’ iniezione ed i casi� di tromboflebite sono ancora inferiori.

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati in meno dell’ 1% dei casi in seguito a somministrazione endovenosa:

Sistema respiratorio: laringospasmo, broncospasmo, dispnea, iperventilazione, respirazione difficoltosa, respirazione superficiale, ostruzione delle vie aeree, tachipnea.

Sistema cardiovascolare: polso bigemino, contrazioni ventricolari premature, episodi vasovagali, tachicardia, ritmo nodale.

Sistema gastrointestinale: sapore acido in bocca, alterazioni della salivazione, vomito.


Sistema nervoso centrale / neuromuscolare: amnesia anterograda, euforia, confusione, comportamento litigioso, ostilità, aggressività, furia, nervosismo, ansietà, senso di ubriachezza, agitazione, delirio o eccitazione improvvisi, allucinazioni, risveglio prolungato da anestesia e sogni, disturbi del sonno, insonnia, incubi, movimenti� atetosici, spasmi muscolari, atassia, capogiri, parlata confusa, disfonia, parestesie.

Altri organi sensoriali: annebbiamento della vista, visione doppia, nistagmo, miosi, spasmi palpebrali, riduzione della vista, disturbi della convergenza, riduzione dell’ udito, perdita dell’ equilibrio, disorientamento.

Cute: orticaria, gonfiore o bruciore cutaneo, sensazione di caldo o di freddo, macchie cutanee, prurito, in modo particolare nel sito di iniezione.

Varie: sbadigli, letargia, tremori, astenia, odontalgie, svenimenti, ematomi.

Reazioni generali di ipersensibilità - tra gli altri, stati simili a shock - sono stati descritti solo raramente. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni cerebrali, in particolare in neonati.

I pazienti devono essere informati del fatto che l’ impiego del prodotto può essere causa di amnesia.

Sintomi da astinenza sono stati descritti in caso di interruzione improvvisa dopo una somministrazione continua di midazolam (per più di 3 o 5 giorni) a scopo di sedazione prolungata. Possono comparire i seguenti sintomi: cefalea, dolori muscolari, ansietà, tensione, inquietudine, confusione, irritabilità, conseguente insonnia, alterazioni dell’ umore, allucinazioni (alcune di natura sessuale) e convulsioni.

Per questo motivo il trattamento deve terminare in modo graduale.

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

I sintomi di un sovradosaggio sono fondamentalmente quelli di un’ intensificazione degli effetti terapeutici (sedazione, debolezza muscolare, sonno profondo), oppure eccitazione paradossa, confusione, stanchezza, atassia, disturbi della vista, a dosi alte sonno profondo o addirittura perdita di coscienza, depressione respiratoria, collasso circolatorio. Un estremo sovradosaggio può essere causa di complicanze quali coma, areflessia, depressione cardiorespiratoria e apnea, che rendono necessarie opportune contromisure (ventilazione, sostegno cardiovascolare).

Il trattamento del sovradosaggio del midazolam è identico al trattamento del sovradosaggio di altre benzodiazepine.

L’ antidoto specifico è il flumazenile. In caso di sospetto di una intossicazione mista, per esempio con altri farmaci che agiscono a livello centrale, il flumazenile va usato con cautela. Si possono instaurare gli effetti tossici di altre sostanze psicotropiche (in particolare convulsioni da antidepressivi triciclici) in seguito alla neutralizzazione dell’ effetto protettivo delle benzodiazepine da parte del flumazenile.

05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Il midazolam è un derivato delle benzodiazepine appartenente al gruppo degli ipnotici e tranquillanti (ATC codice N05CD08).

Il midazolam possiede le tipiche proprietà farmacologiche delle benzodiazepine, quali attività ansiolitica, muscolo-rilassante, anticonvulsiva, amnesica, sedativa e ipnotica. Il midazolam incrementa la normale trasmissione dell’ acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel SNC per mezzo di particolari recettori delle benzodiazepine. Il GABA inibisce la trasmissione di diversi importanti messaggeri quali noradrenalina, serotonina, dopamina e acetilcolina. L’ effetto di rilassamento muscolare periferico viene trasmesso da riflessi sinaptici spinali. Il midazolam non possiede caratteristiche analgesiche e non va perciò usato in sostituzione di analgesici. La scelta di una premedicazione e di una somministrazione in aggiunta ad altri anestetici può influenzare la durata e l’ intensità dell’ effetto del midazolam sul SNC. L’ azione si instaura rapidamente (un sonno profondo si instaura dopo 2-3 minuti dopo la somministrazione di una adeguata dose endovena) ed è di breve durata. Un’ amnesia anterograda accompagna frequentemente il periodo di massima sedazione e persiste per circa 1-1,5 ore. La durata dell’ effetto e la durata dell’ amnesia sono in dipendenza della dose e della sensibilità del paziente.

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L’ effetto farmacocinetico del midazolam nell’ uomo dopo la somministrazione di una dose singola può essere descritta con un modello a tre compartimenti. L’ emivita di distribuzione è approssimativamente tra i 4 e i 30 minuti, l’ emivita di eliminazione è approssimativamente tra le 1,5 e le 3 ore.

L’ emivita di distribuzione è inferiore ai 30 minuti, e comporta una riduzione della concentrazione plasmatica al 10% della concentrazione iniziale entro 2 ore, dopo somministrazione endovenosa. Il volume di distribuzione omeostatico è di 1,1-1,7 l/kg. Per il 96-98% il midazolam si trova legato a proteine plasmatiche. Attraversa la placenta e viene secreto nel latte materno.

Il midazolam viene assorbito rapidamente e pressoché completamente in seguito ad iniezione intramuscolare. Il picco della concentrazione plasmatica in seguito a iniezione intramuscolare viene raggiunto entro 30 minuti, e la biodisponibilità è superiore al 90%.

Il metabolismo del midazolam è rapido e pressoché completo. Il midazolam viene metabolizzato dal citocromo P 450. L’ effetto del primo passaggio per il midazolam è approssimativamente del 40-50%. Il metabolita primario è l’ alfa-idrossimetilmidazolam, che, benché attivo, ha un’ emivita più breve (0,8-1,0 ora) della sostanza parentale e di conseguenza contribuisce all’ effetto, ma non lo prolunga. Un secondo metabolita del midazolam è il 4-idrossimidazolam. I due metaboliti vengono rapidamente legati all’ acido glucuronico ed escreti per via renale. Il metabolita principale rappresenta circa il 50-70% di una data dose nelle urine.


In volontari sani, l’ emivita terminale è approssimativamente di 1,5-3 ore, e la clearance è di 300-800 ml/min. Nei soggetti anziani, l’ emivita di eliminazione può essere tre volte più lunga che in pazienti giovani. Nei pazienti in terapia intensiva, ai quali il midazolam viene somministrato con infusione endovenosa continua per ottenere una sedazione prolungata, l’ emivita può essere sei volte più lunga. La velocità di somministrazione va perciò adeguata alla risposta clinica. L’ emivita di eliminazione è prolungata anche nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, insufficienza renale o epatica cronica e nei pazienti obesi.

05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Negli animali da laboratorio non sono stati osservati effetti indicanti un rischio per la sicurezza dell’ uomo. Questa affermazione si basa su dati di tossicità da uso ripetuto, tossicità sui geni, carcinogenesi, tossicità riproduttiva e sicurezza farmacologica.

06.0�INFORMAZIONI TERAPEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

Acqua iniettabile

Cloruro di sodio

Acido cloridrico

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Questo medicinale non deve essere diluito con soluzioni per uso parenterale diverse da quelle menzionate nella sezione 6.6 Istruzioni per l’uso.

Se il farmaco viene usato in combinazione con altri prodotti, la loro compatibilità va accertata prima della somministrazione.

Il midazolam precipita in soluzioni contenenti bicarbonato. In teoria, la soluzione iniettabile di midazolam è probabilmente instabile in soluzioni dal pH neutro o alcalino. Se mischiato con albumina, amoxicillina sodica,� ampicillina sodica, bumetamide, desametasone fosfato disodico, dimenidrinato, floxacillina sodica, furosemide, idrocortisone emisuccinato sodico, pentobarbital sodico, perfenazina, proclorperazina edisilato, ranitidina o tiopental sodico o trimetoprim-sulfametossazolo, si forma immediatamente un precipitato bianco.

Se mischiato con nafcillina sodica, si forma immediatamente un alone seguito da un precipitato bianco. Con ceftazidima si forma un alone.

Mischiato con metotrexate sodico, forma un precipitato giallo. Con clonidina cloridrato si osserva un viraggio del colore verso l’ arancione. Con omeprazolo sodico si verifica un viraggio del colore verso il bruno, seguito da un precipitato marrone. Con foscarnet sodico viene prodotto un gas.

Inoltre il midazolam non va mischiato con aciclovir, albumina, alteplase, acetazolam disodico, diazepam, enoximone, flecainide acetato, fluorouracile, imipenem, mezlocillina sodica, fenobarbital sodico, fenitoina sodica, potassio canrenoato, sulbactam sodico, teofillina, trometamolo, urochinasi.

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

Periodo di validità in seguito a diluizione

La stabilità chimica e fisica delle diluizioni (vedi sezione 6.6) è garantita per 72 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, le diluizioni vanno utilizzate immediatamente.

Se non usate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione delle soluzioni sono sotto la diretta responsabilità dell’ utente, e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Tenere il contenitore nell’ imballaggio esterno.

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Fiale di vetro incolori (vetro di tipo I) contenenti 1, 2, 3, 5, 10 o 18 ml di soluzione.

����������� Quantità:�������� confezioni da� ���� 5 fiale da�� 1 ml

����������������������������������� �� 10 fiale da�� 1 ml

���������������������������������������������������������� �� 25 fiale da�� 1 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da�� 1 ml

���������������������������������������������������������� � 100 fiale da�� 1 ml

����������������������������������� confezioni da� ���� 5 fiale da�� 2 ml

��������������������������������������� �� 10 fiale da�� 2 ml

���������������������������������������������� ����������� �� 25 fiale da�� 2 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da�� 2 ml

���������������������������������������������������������� � 100 fiale da�� 2 ml

����������������������������������� confezioni da� ���� 5 fiale da�� 3 ml

��������������������������������������� �� 10 fiale da�� 3 ml

����������������������������������� ����������� ����������� �� 25 fiale da�� 3 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da�� 3 ml

���������������������������������������������������������� � 100 fiale da�� 3 ml

����������������������������������� confezioni da� ���� 5 fiale da�� 5 ml

��������������������������������������� �� 10 fiale da�� 5 ml

������������������ ���������������� ����������������������� �� 25 fiale da�� 5 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da�� 5 ml

���������������������������������������������������������� � 100 fiale da�� 5 ml

����������������������������������� confezioni da� ���� 5 fiale da 10 ml

��������������������������������������� �� 10 fiale da 10 ml

����������������������������������� ����������� ����������� �� 25 fiale da 10 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da 10 ml

���������������������������������������������������������� � 100 fiale da 10 ml

����������������������������������� confezioni da� ���� 5 fiale da 18 ml

��������������������������������������� �� 10 fiale da 18 ml

����������������������������������� ����������� ����������� �� 25 fiale da 18 ml

���������������������������������������������������������� �� 50 fiale da 18 ml

���������������������������������������������� � ���������� 1 00 fiale da 18 ml

06.6�Istruzioni per l’ uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

L’ iniezione è per uso singolo e va preferibilmente utilizzata immediatamente dopo l’ apertura. La soluzione non va iniettata in caso di presenza di particelle in sospensione. I resti non utilizzati vanno gettati.

Per una infusione endovenosa continua, la soluzione iniettabile di midazolam può essere diluita in un rapporto di 15 mg di midazolam in 100-1000 ml di una delle seguenti soluzioni: NaCl 0,9%, glucosio 5�% e 10�% e soluzione di Ringer.

07.0�TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Hameln Pharmaceuticals GmbH

Langes Feld 13

D-31789 Hameln

Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Confezioni in commercio:

����������� 5 mg/ml, 5 fiale da 1 ml - AIC no. 035325012/MG

����������� 5 mg/ml, 5 fiale da 3 ml - AIC no. 035325113/MG

Confezioni non in commercio:

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 1 ml - AIC no. 035325024/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 1 ml - AIC no. 035325036/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 1 ml - AIC no. 035325048/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 1 ml - AIC no. 035325051/MG

����������� 5 mg/ml 5 fiale da 2 ml - AIC no. 035325063/MG

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 2 ml - AIC no. 035325075/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 2 ml - AIC no. 035325087/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 2 ml - AIC no. 035325099/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 2 ml - AIC no. 035325101/MG

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 3 ml - AIC no. 035325125/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 3 ml - AIC no. 035325137/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 3 ml - AIC no. 035325149/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 3 ml - AIC no. 035325152/MG

����������� 5 mg/ml 5 fiale da 5 ml - AIC no. 035325164/MG

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 5 ml - AIC no. 035325176/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 5 ml - AIC no. 035325188/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 5 ml - AIC no. 035325190/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 5 ml - AIC no. 035325202/MG

����������� 5 mg/ml 5 fiale da 10 ml - AIC no. 035325214/MG

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 10 ml - AIC no. 035325226/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 10 ml - AIC no. 035325238/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 10 ml - AIC no. 035325240/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 10 ml - AIC no. 035325253/MG

����������� 5 mg/ml 5 fiale da 18 ml - AIC no. 035325265/MG

����������� 5 mg/ml 10 fiale da 18 ml - AIC no. 035325277/MG

����������� 5 mg/ml 25 fiale da 18 ml - AIC no. 035325289/MG

����������� 5 mg/ml 50 fiale da 18 ml - AIC no. 035325291/MG

����������� 5 mg/ml 100 fiale da 18 ml - AIC no. 035325303/MG

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

19.09.2001

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TABELLA DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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� - [Vedi Indice]

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Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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