Mitoxantrone Crinos sol ini
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

MITOXANTRONE CRINOS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Un flaconcino di MITOXANTRONE CRINOS contiene: Principio attivo: Mitoxantrone HCl mg 23,280 equivalente a Mitoxantrone 20 mg (per eccipienti vedere punto 6.1)

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile per uso endovenoso

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il MITOXANTRONE CRINOS è indicato per la: Chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella Leucemia acuta non linfocitica dell'adulto Leucemia mieloide cronica in fase blastica Linfomi non Hodgkin, di vario grado di malignità Carcinoma epatocellulare

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il Mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa Il MITOXANTRONE CRINOS non va miscelato con soluzioni contenenti altri farmaci.
In caso di stravaso della soluzione, sospendere immediatamente la somministrazione ed utilizzare, quale via di introduzione, un’altra vena. Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intrarteriosa.
Può accadere un grave danno tessutale locale se vi è uno stravaso durante la somministrazione (vedere anche paragrafo 4.9). Non è per uso intratecale.
Il Mitoxantrone HCl non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale.
Da una somministrazione intratecale può derivare un grave danno con effetti permanenti (vedere anche paragrafo 4.4.
;). Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non-Hodgkin e del carcinoma epatocellulare la dose iniziale consigliata è di 14 mg/m2da somministrare, per iniezione endovenosa singola, ad intervalli di 21 giorni.
Viene raccomandata l’adozione di un dosaggio inferiore (12 mg/m2 o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente. La seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo 10 giorni dalla somministrazione). Nadir leucopenico e trombocitopenico Tempo di recupero Dosaggio da adottare Nadir leucopenico > 1500 o Nadir trombocitopenico > 50000 Recupero = 21 giorni Ripetere la dose precedente o aumentare di 2 mg/m2 se la mielodepressione non è considerata adeguata.
Nadir leucopenico > 1500 o Nadir trombocitopenico > 50000 Recupero > 21 giorni Sospendere sino a recupero e quindi ripetere la dose precedente.
Nadir leucopenico < 1500 o Nadir trombocitopenico < 50000 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 2 mg/m2 la dose precedente.
Nadir leucopenico < 1000 o Nadir trombocitopenico < 25000 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 4 mg/m2 la dose precedente. Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro limiti clinicamente accettabili dopo 21 giorni. Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei linfomi il Mitoxantrone è stato impiegato anche in associazione, secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotressato, calcio folinato, glucocorticoidi. L’associazione con chemioterapici che provocano mielodepressione richiede l’adozione di un dosaggio ridotto di MITOXANTRONE CRINOS: 2.4 mg/m2in meno rispetto alla dose consigliata.
Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in funzione della durata e del grado della mielodepressione del paziente (vedi tabella). Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non linfocitica acuta in recidiva e della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di reinduzione, è di 12 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi (60 mg/m2in totale). Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il MITOXANTRONE CRINOS è stato impiegato anche in associazione con citosina arabinoside.
Per l’induzione il dosaggio raccomandato è di 10.12 mg/m2di MITOXANTRONE CRINOS per 3 giorni e 100 mg/m2di citosina arabinoside per 7 giorni (quest’ultima somministrata per infusione continua di 24 ore).
Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi giornalieri ma con MITOXANTRONE CRINOS somministrato per soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni .
Il secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventuali effetti tossici extraematologici di un certo rilievo. Modo di somministrazione Il MITOXANTRONE CRINOS può anche essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0,18% e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti. Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0,18 e glucosio a 4% .
MITOXANTRONE CRINOS può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente.
La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena.
Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o venoso compromesso. Durata della somministrazione La decisione di un trattamento di un periodo più lungo di due anni deve essere presa dal medico curante e in base al singolo caso. Con una dose totale cumulativa in più di 120 mg di mitoxantrone m2 di superficie corporea la funzione cardiaca dovrebbe essere controllata regolarmente anche in pazienti che non presentino i fattori di rischio riportati di seguito. In base all’esperienza oncologica la dose totale di mitoxantrone per tutte le indicazioni deve essere limitata a 120 mg di mitoxantrone/m2 di superficie corporea come dose cumulativa.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Infezioni gravi in fase attiva Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza epatica Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6) Generalmente controindicato nell’età pediatrica (vedere anche paragrafo 4.4)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Il MITOXANTRONE CRINOS è un farmaco citotossico e deve essere usato da personale sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici e che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo il trattamento. Il MITOXANTRONE CRINOS non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza. La terapia con Mitoxantrone HCl deve essere accompagnata da un accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio ematologici e chimici, così come da una osservazione frequente del paziente. Una conta seriale completa del sangue e test di funzionalità epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento della dose.
Bisogna effettuare test della funzionalità epatica prima di ciascun corso di terapia. In base ai risultati di tali esami può rendersi necessario modificare i dosaggi (vedi Posologia). Si raccomanda la valutazione della frazione di elezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o MUGA) prima della somministrazione della dose iniziale di MITOXANTRONE CRINOS . Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 100 mg/m2.
MITOXANTRONE CRINOS non è indicato per iniezione intra-arteriosa.
A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche irreversibile. MITOXANTRONE CRINOS non è indicato per iniezione intratecale.
A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia e di neurotossicità , sia centrale che periferica. Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica. Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto del MITOXANTRONE CRINOS con la pelle le mucose e gli occhi. Durante la preparazione è consigliabile l’uso di occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione.
Maneggiare con cura per evitare l’eventuale formazione di aerosol.
La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio. In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli oftalmici.
Il Mitoxantrone deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.
E' consigliabile non miscelare il Mitoxantrone in liquidi d'infusione contenenti altri principi attivi. Nel caso di contaminazione di strumenti e superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di MITOXANTRONE CRINOS).
Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale. Nell’usare l’ipoclorito di calcio è opportuno indossare occhiali e guanti protettivi. Il MITOXANTRONE CRINOS può impartire alle urine una colorazione bluverdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.
Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera. Leucemia mielogenica acuta secondaria Mielodepressione E’ stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline.
Il Mitoxantrone HCl è un antracenedione, un farmaco correlato.
Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria è più comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare con una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il Mitoxantrone HCl contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla radioterapia, è stato stimato essere pari al 1,1% e 1,6% a 5 e 10 anni, rispettivamente.
Sono stati riportati casi di post-marketing di leucemia acuta in seguito a trattamento della Sclerosi Multipla con MITOXANTRONE CRINOS. Il MITOXANTRONE CRINOS va usato con cautela nei pazienti con mielodepressione (vedi “Posologia e modo di somministrazione”) o in scadenti condizioni generali. Quando il Mitoxantrone HCl viene utilizzato ad alti dosaggi (> 14 mg/m2/die x 3 giorni) come è indicato per il trattamento della leucemia, si verificherà una grave mielodepressione.
Il Mitoxantrone HCl somministrato a qualsiasi dose può provocare mielodepressione. Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive, compresi gli antibiotici. Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per supportate il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questa fase. Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica, la terapia con Mitoxantrone HCl generalmente non deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili minori di 1500 cellule/mm3.
Al fine di monitorare l’insorgenza di una soppressione midollare, principalmente nella neutropenia, che può essere grave e risolversi in una infezione, si raccomanda che su tutti i pazienti che ricevono Mitoxantrone HCl vengano effettuati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico. In questo tipo di pazienti è possibile usare MITOXANTRONE CRINOS a dosaggio pieno. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della mielodepressione. La mielodepressione può risultare più accentuata e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, radioterapia o nei pazienti debilitati. Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e ricevono contemporaneamente un vaccino, è stato dimostrato che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione.
La vaccinazione con virus può dare luogo a gravi reazioni, come vaccinia gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte. L’immunizzazione può risultare inefficace quando somministrata durante la terapia con MITOXANTRONE CRINOS.
L’immunizzazione con vaccini con virus vivi di solito è sconsigliata. Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta immunologica ridotta verso le infezioni.
Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con MITOXANTRONE CRINOS o subito prima di iniziarla. Cardiotossicità L’utilizzo del Mitoxantrone HCl è stato associato a cardiotossicità . Sono stati registrati casi di alterazione della funzionalità cardiaca quali, insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. La tossicità miocardia, manifestata nella sua più grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale, può capitare o durante la terapia con Mitoxantrone HCl o in un periodo che va da mesi ad anni dopo l’interruzione della terapia.
Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose cumulativa.
Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) è stimato essere del 2,6% in quanti arrivano a ricevere una dose cumulativa maggiore di 120 mg/m2.
Per questa ragione i pazienti devono essere monitorati affinché sia verificata la tossicità cardiaca e interrogati sui sintomi di insufficienza cardiaca prima dell’inizio della terapia. In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilità cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a questo dosaggio è stato del 13%. Una malattia cardiovascolare in atto o latente, una precedente o concomitante irradiazione dell’area mediastinico/pericardica precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni o il concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicità cardiaca.
La tossicità cardiaca con Mitoxantrone HCl può capitare a dosi cumulative più basse se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell’inizio della terapia. A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio/beneficio della terapia con MITOXANTRONE CRINOS deve essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti. Insufficienza cardiaca congestizia si può occasionalmente verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta trattati con MITOXANTRONE CRINOS.
Poiché l’esperienza di un trattamento prolungato con MITOXANTRONE CRINOS è limitata, si suggerisce di effettuare anche esami cardiologici in pazienti privi di fattori identificabili di rischio durante una terapia che ecceda una dose cumulativa di 120 mg/m2 In pazienti con storia di cardiopatie il Mitoxantrone HCl andrebbe somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato attentamente. Insufficienza epatica Poiché la sicurezza di Mitoxantrone HCl nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilità, è raccomandata un’accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) Insufficienza renale In pazienti con grave insufficienza renale il MITOXANTRONE dovrebbe essere somministrato con precauzione Iperuricemia Con MITOXANTRONE CRINOS può verificarsi iperuricemia come risultato della rapida lisi di cellule tumorali.
Devono essere monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia antileucemica. Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia L’impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il MITOXANTRONE CRINOS, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia è stato associato con lo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o della Sindrome Mielodisplastica. Carginogenesi, Mutagenesi Con MITOXANTRONE CRINOS può risultare una aberrazione cromosonica negli animali ed è mutageno in sistemi batterici.
MITOXANTRONE CRINOS ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi Uso pediatrico La tollerabilità e l’efficacia nei bambini non è stata verificata

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il MITOXANTRONE CRINOS può essere associato, in maniera opportuna con altri antineoplastici; è sconsigliabile però miscelare il MITOXANTRONE CRINOS con altri principi attivi nella stessa fleboclisi. In caso di neoplasia l’effetto del Mitoxantrone può essere aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere il range di tossicità acuta.
In caso di neoplasia il paziente va inviato ad un oncologo avvisando dell’uso del Mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla. L’esperienza a riguardo delle interazioni tra Mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non oncologiche è limitata. Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si è verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con Mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la “pillola”).
A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della “pillola”. L’uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia intensiva della circolazione cerebrale e disturbi metabolici, malattia vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi della circolazione venosa) e Mitoxantronein vitro non ha mostrato un’intensificazione delle tossicità del Mitoxantrone. E’ stato dimostrato,in vitro, che il Mitoxantrone non ha effetti antimicrobici propri. Non è stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprim- sulfadiazina, cefadroxil e doxiciclina.
Per l’imipenem in uno su cinque linee diEscherichia- colieStafilococco aureus è stato osservato un effetto sinergico (aumento dell’efficacia dell’antibiotico). In test condotti su animali non è stato osservato alcun aumento della tossicità del Mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina calcioantagonista) in combinazione con il Mitoxantrone per il trattamento della leucemia. Non c’è ancora esperienza per valutare le interazioni tra Amifostina (un agente citoprotettivo) e Mitoxantrone.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il MITOXANTRONE CRINOS non deve essere somministrato in corso di gravidanza o durante l’allattamento. Il Mitoxantrone HCl può provocare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di evitare una gravidanza Così come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti e i loro partners devono evitare il concepimento almeno nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia. Le donne affette da sclerosi multipla che biologicamente possono concepire, devono fare un test di gravidanza prima di ciascuna dose, e bisogna conoscere i risultati prima della somministrazione del farmaco. Se questo farmaco è utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, deve essere tenuta al corrente del potenziale rischio per il feto. Il MITOXANTRONE CRINOS viene escreto con il latte materno e concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall’ultima somministrazione.
A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel neonato, l’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un eventuale trattamento con MITOXANTRONE CRINOS. Effetti sulla fertilità Il Mitoxantrone HCl può causare danni al DNA.
Per via di una possibile sterilità irreversibile causata dal trattamento con Mitoxantrone HCl i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito di una conservazione dello sperma.
Durante la terapia con Mitoxantrone HCl le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto e sicuro.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il MITOXANTRONE CRINOS non interferisce, normalmente, sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine. Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione, è opportuno che usi cautela chi si accinge alla guida o all’uso di macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con una frequenza > 10% Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una frequenza > all’1% e <10% Molto comuni: Nausea Alopecia Infezione Disturbi mestruali Stomatite Amenorrea Leucopenia Aritmia Aumento della gamma-glutammiltranspeptidasi (GCT) Comuni Urina anormale Elettrocardiogramma anormale (ECG) Costipazione Rinite Granulocitopenia Diarrea Conteggio dei globuli bianchi anormale Anemia Ai dosaggi consigliati di MITOXANTRONE CRINOS è prevedibile la comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000 elementi/mm3.
A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21 giorni, la leucopenia è solitamente transitoria, raggiunge il nadir intorno al 10° giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro il 21° giorno.
Può verificarsi trombocitopenia e, con minor frequenza, anemia.
Non sono note proprietà cancerogene nell’uomo. Dermatologici In casi singoli si è verificata necrosi tessutale, rash, cambiamenti del letto dell’unghia, una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie (con distaccamento).
Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle.
Lo stravaso può determinare necrosi tessutale con conseguente necessità di toelette chirurgica e innesto cutaneo.
Sono stati anche riportati casi di flebite nella zona di infusione. Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria. Sistema nervoso Sintomi neurologici che comprendono sonnolenza, confusione, ansietà, parestesia. Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere di forme di modeste entità e reversibili. Altri effetti collaterali che sono stati occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali variazioni del peso, tossicità epatica, tossicità renale, mal di denti, facile affaticabilità , debolezza, astenia, febbre, edema, immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia gastrointestinale stomatiti/mucositi, e effetti collaterali neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi (compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e.
esantema, dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock anafilattico).
In pazienti con leucemia, l’insieme degli effetti collaterali è generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia nella frequenza che nella gravità, particolarmente di stomatiti e mucositi. Solo raramente sono state osservate modificazioni di alcuni parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici, (elevati livelli dell’aspartato aminotransferasi) della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia (occasionalmente è stata riferita una grave disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia). Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale, infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia.
Un precedente trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari.
È stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o diuretici. Nei pazienti con leucemia è stato osservato un aumento nella frequenza di eventi cardiaci: il ruolo diretto di MITOXANTRONE CRINOS in questi casi è difficile da attribuire dato che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici è spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato all’infusione endovenosa di liquidi. Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi più spesso infezioni del tratto urogenitale. Il MITOXANTRONE CRINOS può impartire alle urine una colorazione bluverdarstra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si conosce uno specifico antidoto del MITOXANTRONE CRINOS.
Potrebbero verificarsi episodi di tossicità ematologia, gastro-enterica, epatica o renale a seconda del dosaggio somministrato e delle condizioni fisiche del paziente.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente controllato e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale.
La somministrazione di singole overdosi comprese tra 140 e 180 mg/m2per bolus è risultata fatale in quattro pazienti a seguito della comparsa di grave leucopenia con infezione.
La persistenza di ipoplasia midollare e per lunghi periodi di tempo può richiedere supporto ematologico e terapia antimicrobica.
Sebbene il farmaco non sia stato oggetto di studio nei pazienti con insufficienza renale grave, è improbabile che l’effetto terapeutico o la tossicità del MITOXANTRONE CRINOS sia mitigata dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi, a causa dell’elevato legame tessutale del Mitoxantrone. In casi singoli sono stati segnalati sintomi cardiaci acuti in caso di sovradosaggio.
Stravaso Il Mitoxantrone è classificato “irritante”.
Deve essere prestata attenzione durante la somministrazione per evitare lo stravaso nel sito di infusione ed evitare il contatto di MITOXANTRONE CRINOS con la cute, le mucose o gli occhi.
Se si fosse verificato qualsiasi sintomo o segno di stravaso, compresi bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione bluastra o ulcerazione, l’iniezione o l’infusione deve essere immediatamente sospesa e ricominciata in un’altra vena sopra la precedente o nell’altro braccio. Durante la somministrazione endovenosa di MITOXANTRONE CRINOS, lo stravaso si può verificare senza essere accompagnato da una sensazione di dolore pungente o di bruciore anche se il sangue ha un buon ritorno nell’aspirazione dell’ago di infusione.
Se è noto o si sospetta che lo stravaso si è verificato, è raccomandata che sull’area dello stravaso vengano poste a intermittenza borse del ghiaccio e che l’estremità interessata venga tenuta sollevata.
Data la natura progressiva delle reazioni di stravaso, l’area di infusione deve essere frequentemente esaminata ed una consultazione chirurgica deve essere effettuata precocemente se si presenta qualsiasi segno di reazione locale.
Il sito di stravaso deve essere attentamente monitorato per segni di necrosi o flebite che possono richiedere ulteriore attenzione da parte del medico. In caso di stravaso c’è il rischio di infiammazione locale o necrosi.
Inoltre, specialmente in pazienti sensibili può insorgere dolore. Se si verifica stravaso l’infusione deve essere immediatamente interrotta e la fleboclisi deve essere disconnessa; la cannula va lasciatain situ.
Deve essere aspirato il quantitativo più grande possibile di liquido contemporaneamente all’irrigazione con cloruro di sodio allo 0,9% dell’area di stravaso.
Dopo aver rimosso la cannula, dovrebbero essere somministrati ev, tramite una nuova cannula posizionata in una zona lontana dallo stravaso, 100 mg di idrocortisone ed altri 10 mg di idrocortisone dovrebbero essere iniettati sottocute in 6.8 punti intorno al sito di stravaso.
Dopo questo il trattamento può essere continuato con idrocortisone topico conservato in frigorifero e in maniera sintomatica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici: antracicline e sostanze correlate.
Codice ATC: L01DB07 Il meccanismo d’azione del MITOXANTRONE CRINOS, sebbene non sia ancora del tutto noto, è da rapportare alla sua capacità di interagire col DNA.
Il MITOXANTRONE CRINOS esercita azione citotossica su culture di cellule umane sia in fase proliferativa che in fase non proliferativa; il farmaco può essere quindi attivo su cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta crescita. Il Mitoxantrone HCl è un antracenedione sintetico. Il Mitoxantrone HCl è un efficace inibitore della sintesi del DNA e RNA e causa aberrazioni nucleari e “scattering” cromosomico.
Determina un blocco del ciclo cellulare in fase G2 insieme ad un aumento del RNA cellulare e poliploidia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con MITOXANTRONE CRINOS somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida “clearance” plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e persistenti concentrazioni tessutali. 5.22 ore dopo l’iniezione di Mitoxantrone le concentrazioni tessutali sono più alte delle concentrazioni plasmatiche.
L’eliminazione è stata, nei primi cinque giorni, pari al 20-32% della dose somministrata (6.11% con le urine, 13.25% con le feci); i due terzi sono stati escreti nelle prime 24 ore.
Gli studi di farmacocinetica condotti sull’animale (ratto, cane e scimmia) trattato con Mitoxantrone marcato, hanno evidenziato una distribuzione rapida, estesa e dose-proporzionale nella maggior parte dei tessuti. Il MITOXANTRONE CRINOS non attraversa, in quantità apprezzabile, la barriera ematoencefalica.
Nel ratto gravido la placenta si comporta da efficace barriera.
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente nei tempi successivi.
Nell’animale la principale via di eliminazione della radioattività dai tessuti è compresa tra 20 e 25 giorni in confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni. Rapporto siero/liquor Nell’animale il Mitoxantrone attraversa la barriera emato-encefalica solo in minime quantità. Non si conosce il passaggio del farmaco nel latte materno.
Legame proteico: 90% Emivita biologica: in molti pazienti l’eliminazione dal plasma può essere descritta con un modello a 3 compartimenti con una lunga emivita terminale (T 1/2 ?) di circa 215 ore (circa 9 giorni). Negli animali così come negli esseri umani l’eliminazione del Mitoxantrone avviene molto lentamente attraverso la via renale ed epatobiliare.
Dopo la somministrazione di una singola dose di 12 mg/m2circa il 10,1% della dose viene escreta con le urine in 120 ore nell’essere umano; la maggiore parte durante le prime 24 ore.
Il 6,5% viene identificato come Mitoxantrone immodificato, il 3,6% come metaboliti.
La clearance renale è solo 5% della clearance plasmatica totale. Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalità epatica. Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi epatiche o tumori del fegato) sono disponibili solo test limitati.
Può essere osservato una tendenza ad un prolungamento dell’emivita di eliminazione. In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del dosaggio o il prolungamento dell’intervallo tra le somministrazioni deve essere adattato alla risposta clinica e alla compatibilità ematologica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

DL50 (mg/kg) - Topo e.v.
M.
11,3 – F.
9,7 - Ratto e.v.
M.
4,8 – F.
5,2 - Cane e.v.
1,0 - Scimmia e.v.
6,0 La singola dose letale ev più basse nel cane è stata 0,5 mg di Mitoxantrone per Kg di peso corporeo. La singola dose letale ev più bassa nella scimmia è stata d 1 mg di Mitoxantrone per Kg di peso corporeo. Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi giornaliere e.v.
di Mitoxantrone.
Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti della somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con intermittenza, in dosi giornaliere singole e.v.
di Mitoxantrone.
Lo schema di somministrazione con intermittenza, si è dimostrato il più valido, costituendo il miglior approccio onde minimizzare gli effetti indesiderati e permettere la regressione di questi specialmente di quelli associati alla inibizione midollare, considerata il principale effetto tossico del Mitoxantrone.
Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la somministrazione giornaliera e.v.
per 3 giorni con periodo di riposo di 9 giorni tra i cicli, si è rivelata migliore della somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi (dosi cumulative più o meno equivalenti).
In tutte le specie hanno costituito segni evidenti di tossicità la gastroenteropatia e l’inibizione della ematopoiesi (nel ratto anche il rene sembrava essere un potenziale organo bersaglio).
In nessuna delle tre specie esaminate è stata rilevata cardiotossicità o cardiomiopatia tipiche delle antracicline. Tutte le specie di animali studiate hanno tollerato dosi più basse rispetto agli umani.
Tossicità cronica e subcronica Studi di tossicità cronica e subcronica sono stati condotti su ratti, cani e scimmie: Studi tossicità subcronica: schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in particolar modo la mielosoppressione, che è l’effetto collaterale principale.
Nei ratti è stato possibile rilevare modificazioni renali.
Non sono state rilevate cardiotossicità o cardiomiopatie, che sono caratteristiche delle antracicline. Studi di tossicità cronica Il dato più rilevante è stato una soppressione reversibile dell’empoiesi; in generale gli elementi della serie mieloide sono stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi della serie eritroide. Inoltre, è stato osservato, che con somministrazioni ripetute ogni 21 giorni, per 10.12 o 18 cicli di trattamento, nelle tre specie animali non si è sviluppata la cardiomiopatia tipica delle antracicline. Sono stati osservati i seguenti sintomi: nei ratti: il flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di cibo, riduzione nell’aumento di peso corporeo. Nei cani: ipersalivazione, vomito, feci non formate, diarrea, atrofia testicolare.
Teratongenicità Non è stato osservato alcun effetto teratogeno o embriotossico.
L’intensità della dose in questi studi è stata selezionata per garantire solo la sopravvivenza delle femmine. Fertilità: maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono stati trattati con 0,03 mg di Mitoxantrone/kg di peso corporeo ev prima, durante e dopo l’accoppiamento.
La riproduttività delle generazioni F0 e F4 non è stata modificata. Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni F1 e F2 non sono state modificate dalla somministrazione di Mitoxantrone alla generazione F0.
Mutagenecità e carcinogenicità Diversi sistemi di test in vitro e in vivo hanno mostrato un potenziale mutageno.
Nel ratto, MITOXANTRONE CRINOS ha dimostrato un’attività mutagena sia in vitro che in vivo.
Nella stessa specie si è osservata una probabile correlazione tra la somministrazione del farmaco e lo sviluppo di neoplasie maligne. Durante il test a lungo termine in ratti e topi non è stato osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del meccanismo d’azione c’è il sospetto di un potenziale carcinogenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio Cloruro, Acetato sodico anidro, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

L’eparina non deve essere aggiunta a soluzioni contenenti Mitoxantrone, perché può formarsi un precipitato. E' consigliabile non miscelare il Mitoxantrone in liquidi d'infusione contenenti altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

24 mesi La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il Mitoxantrone non contiene conservanti Conservare a temperatura compresa tra 15 e 30°C. Il Mitoxantrone deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione.
Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio contenente un flaconcino in vetro incolore, tipo I, capacità 14 ml contenente 20 mg di p.a.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto del MITOXANTRONE CRINOS con la pelle, le mucose e gli occhi.
Durante la preparazione è consigliabile l’uso di occhiali prottetivi, guanti ed abiti di protezione. Maneggiare con cura per evitare l’eventuale formazione di aerosol.
La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio. MITOXANTRONE CRINOS non va maneggiato da personale in stato di gravidanza. Nel caso di contaminazione di strumenti e superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di MITOXANTRONE CRINOS).
Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale.
Nell’usare l’ipoclorito di calcio è opportuno indossare occhiali e guanti protettivi. Le soluzioni non utilizzate contenenti Mitoxantrone e i flaconi vuoti devono essere eliminati in accordo con le vigenti disposizioni di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CRINOS S.p.A.
-Via Pavia 6 -20136 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC N.
033794013/G

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

1 giugno 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

03/01/03

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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