Myozyme
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Myozyme 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino contiene 50 mg di alglucosidasi alfa. Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 5 mg di alglucosidasi alfa/ml e a seguıto della diluizione la concentrazione varia fra 0,5 e 4 mg/ml. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Polvere di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Myozyme � indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Pompe (deficit di -glucosidasi acida). Non sono stati determinati i benefici di Myozyme nei pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Myozyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie. La dose consigliata di alglucosidasi alfa � 20 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa. Le infusioni vanno somministrate in modo incrementale.
L�iniziale velocit� di infusione consigliato � 1 mg/kg/ora, con graduale aumento di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti in assenza di reazioni connesse all�infusione, fino al raggiungimento del tasso massimo di 7 mg/kg/ora.
Per una descrizione delle reazioni connesse all�infusione, vedere paragrafo 4.8.
Posologia nei bambini, adolescenti, adulti e anziani: La sicurezza e l�efficacia di Myozyme sono state prevalentemente valutate nei bambini, in una fascia d�et� compresa tra l�infanzia e l�adolescenza. Non vi sono prove che dimostrino la necessit� di speciali considerazioni al momento di somministrare Myozyme a bambini, adolescenti, adulti o anziani. Non sono state valutate la sicurezza e l�efficacia di Myozyme in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Pertanto, non � possibile avanzare alcuna raccomandazione in merito alla posologia specifica per questi pazienti. La risposta dei pazienti al trattamento deve essere controllata regolarmente, basandosi su una valutazione esauriente di tutte le manifestazioni cliniche della patologia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Reazioni anafilattiche ad esito potenzialmente fatale, compreso shock anafilattico, sono state osservate in alcuni pazienti nel corso di infusioni di Myozyme (vedere paragrafo 4.8).
Alcune di queste si sono verificate in pazienti affetti da malattia di Pompe ad esordio tardivo.
A causa del rischio di reazioni severe legate all'infusione, al momento di somministrare Myozyme � necessario poter disporre tempestivamente di idonee misure di supporto medico.
Nell'eventualit� di reazioni severe o di tipo anafilattico, considerare l'immediata interruzione dell'infusione di Myozyme ed istituire tutto il trattamento medico del caso.
Attenersi agli standard clinici correnti per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche. In circa il 39% dei pazienti trattati con Myozyme sono insorte reazioni connesse all�infusione, definite come qualunque evento avverso collegato insorto durante l�infusione o nelle ore successive all�infusione.
Talune reazioni sono state di entit� severa (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con dosi pi� elevate (40 mg/kg) tendevano a riferire pi� sintomi se insorgevano reazioni connesse all�infusione.
Si raccomanda di seguire da vicino i pazienti e di riferire tutte le reazioni connesse all�infusione, le reazioni tardive e le possibili reazioni immunologiche.
I pazienti con grave patologia (es.
polmonite, sepsi) al momento dell�infusione con Myozyme sembrano presentare un rischio maggiore di reazioni connesse all�infusione.
Prima di somministrare Myozyme � dunque necessario considerare in modo accurato lo stato clinico del paziente. � necessario procedere con cautela nel somministrare nuovamente Myozyme ai pazienti nei quali insorgono reazioni connesse all�infusione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
In presenza di effetti lievi e transitori potrebbe non essere necessario prestare cure mediche o sospendere l�infusione.
La riduzione della velocit� di infusione, la temporanea sospensione dell�infusione e il pretrattamento dei pazienti, normalmente con antistaminici orali e/o antipiretici e/o corticosteroidi, hanno tutti consentito di gestire con efficacia gran parte delle reazioni avverse.
Possono insorgere reazioni legate all�infusione in qualunque momento dell�infusione di Myozyme o generalmente fino a 2 ore dopo, ed esse sono pi� probabili con velocit� di infusione pi� elevata. I pazienti affetti da malattia di Pompe a stadio avanzato possono presentare compromissione della funzione cardiaca e respiratoria, con potenziale predisposizione ad un maggiore rischio di gravi complicanze in seguito a reazioni legate all'infusione.
Pertanto, questi pazienti devono essere controllati pi� attentamente durante la somministrazione di Myozyme. Durante gli studi clinici, gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG all�alfa-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA), solitamente entro 3 mesi dall�inizio della terapia.
Per questo motivo si prevede che la maggior parte dei pazienti trattati con Myozyme svilupper� sieroconversione.
I pazienti trattati con dosi pi� elevate (40 mg/kg) tendevano a sviluppare maggiori titoli anticorpali.
Non sembra esservi correlazione tra l�esordio delle reazioni connesse all�infusione e il tempo della formazione di anticorpi.
Uno dei pazienti IgG-positivi valutati � risultato positivo per gli effetti inibitori dopo analisi in vitro.
Per via della rarit� della patologia e della limitata esperienza attuale, non si � ancora stabilito con certezza l�effetto della formazione di anticorpi sulla sicurezza e sull�efficacia.
I titoli anticorpali devono essere controllati regolarmente. In un paziente con forma infantile della malattia di Pompe, il quale aveva ricevuto dosi molto frequenti di rhGAA (10 mg/kg 5 volte la settimana) per un lungo periodo di tempo, � insorta sindrome nefrosica transitoria, risolta con la temporanea sospensione della ERT.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmaco-farmaco con alglucosidasi alfa.
Poich� si tratta di una proteina umana ricombinante, alglucosidasi alfa � un candidato improbabile per le interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Myozyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�.
L�alglucosidasi alfa pu� essere escreta nel latte materno.
Poich� non si dispone di dati sugli effetti nei neonati esposti all�alglucosidasi alfa tramite il latte materno, si consiglia di interrompere l�allattamento durante il periodo di assunzione di Myozyme.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari con Myozyme.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Gran parte degli eventi avversi riferiti in 39 pazienti con forma infantile della malattia (vedereparagrafo 5-1) trattati con Myozyme per un massimo di oltre un anno (76 settimane) nel corso di due studi clinici, era dovuta a manifestazioni della malattia di Pompe e non era collegata alla somministrazione di Myozyme.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse collegate al farmaco (ADR) secondo la classificazione sistemico-organica.
Le ADR in elenco sono insorte in pi� di 1 paziente esono descritte come percentuale dei pazienti affetta dall�ADR in questione, con il numero assoluto di pazienti indicato fra parentesi.
Le ADR erano nella maggior parte dei casi di intensit� da lieve a moderata e sono insorte pressoch� invariabilmente durante l�infusione o nelle 2 ore successive all�infusione (reazioni connesse all�infusione).
Tra le reazioni serie connesse all�infusione vi erano orticaria, rantoli, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, broncospasmo, tachipnea, edema periorbitale e ipertensione.
Tutte queste ADR sono insorte in un singolo paziente, fatta eccezione per l�orticaria (riferita in 2 pazienti). Tabella 1- 

Classificazione sistemico- organica Termine di preferenza Frequenza (n.
dipazienti) N = 39
Disturbi psichiatrici Agitazione 5% (2 paz.)
Alterazioni del sistema nervoso Tremiti 5% (2 paz.)
Alterazioni cardiache Tachicardia 8% (3 paz.)
Cianosi 5% (2 paz.)
Alterazioni del sistema vascolare Vampe 13% (5 paz.)
Ipertensione 5% (2 paz.)
Pallore 5% (2 paz.)
Alterazioni dell�apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Tosse 8% (3 paz.)
Tachipnea 8% (3 paz.)
Alterazioni dell�apparatogastrointestinale Vomito 5% (2 paz.)
Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo Orticaria 13% (5 paz.)
Rash 10% (4 paz.)
Rash maculare 5% (2 paz.)
Eritema 5% (2 paz.)
Rash maculo-papulare 5% (2 paz.)


 

Disordini generali e alterazioni delsito di somministrazione Piressia 15% (6 paz.)
Brividi 5% (2 paz.)
Analisi Ridotta saturazione di oassigeno 8% (3 paz.)
Innalzata creatina fosfochinasi-MBematica -5% (2 paz.)
Innalzata pressione arteriosa 5% (2 paz.)

  Si � trattato con Myozyme un numero limitato di pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo(vedere paragrafo 5-1).
Fra le ADR riferite in 2 dei 9 pazienti con patologia tardiva trattati conMyozyme per 1 anno, nell�ambito di 3 diversi studi, vi erano innalzata frequenza cardiaca,ipertensione, cefalea, freddo alle estremit�, parestesia, vampe, dolore nel sito di infusione, reazioni nel sito di infusione, innalzamento della pressione arteriosa e capogiri.
I 2 pazienti con esordio tardivo nonhanno avuto le stesse ADR.
Le ADR  erano di lieve intensit� e sono state valutate come reazioni connesse all�infusione. Le reazioni legate all�infusione in un totale di 280 pazienti trattati con Myozyme all�interno di studi clinici e programmi di accesso allargato, e riferite per pi� di 1 paziente, comprendevano rash, vampe, orticaria, piressia, tosse, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, vomito, tachipnea, agitazione, aumento della pressione arteriosa, cianosi, ipertensione, irritabilit�, pallore, prurito, conati, brividi,tremore, ipotensione, broncospasmo, eritema, edema del viso, sensazione di calore, cefalea, iperidrosi, aumentata lacrimazione, livedo reticularis, nausea, edema periorbitale, irrequietezza esibilo.
Le reazioni legate all�infusione riferite come severe in pi� di 1 paziente includevano piressia, ridotta saturazione di ossigeno, tachicardia, cianosi e ipotensione. � stato riportato un singolo eventodi edema angioneurotico di intensit� severa.
Reazioni legate all'infusione ad esito potenzialmentefatale, compreso un paziente con shock anafilattico, sono state riferite per 3 dei 280 pazienti (vedere paragrafo 4-4).
Quaranta pazienti con reazioni ricorrenti legate all'infusione, in intensit� da moderata a severa, sono stati valutati per la presenza di anticorpi IgE specifici per Myozyme; tre di essi hannodato esito positivo, incluso un paziente che ha manifestato una reazione anafilattica. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Negli studi clinici si sono utilizzate dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Prodotti � enzimi metabolici e dell�apparato digerente.
Codice ATC: A16AB07 alglucosidasi alfa.Alglucosidasi alfa � una forma ricombinante della glucosidasi alfa acida umana ed � prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Malattia di Pompe La malattia di Pompe � una miopatia metabolica rara, con decorso progressivo e fatale.
La sua incidenza globale � stimata in 1 su 40.000 nascite.
La malattia di Pompe viene anche denominatamalattia da accumulo di glicogeno tipo II (GSD-II), carenza di maltasi acida (AMD) e glicogenosi di tipo II.
Appartiene al gruppo di malattie da accumulo lisosomiale, poich� � causata dalla carenza diuna idrolasi lisosomiale riscontrata in natura, ossia la  -glucosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno lisosomiale a glucosio.
La carenza di questo enzima porta all�accumulo di glicogeno in varie tipologie tissutali � principalmente quelli cardiaci, respiratori e nel muscolo scheletrico � provocandouna cardiomiopatia ipertrofica ed un progressivo indebolimento muscolare, inclusa la compromissione della funzione respiratoria.In termini di presentazione clinica, � possibile caratterizzare la malattia di Pompe come uno spettro patologico che va dalla forma infantile a rapida progressione (con esordio tipico della patologia nelprimo anno di vita e un�aspettativa di vita molto breve), a una forma tardiva e a pi� lenta progressione. La forma infantile della malattia di Pompe � caratterizzata da un ingente deposito di glicogeno in sede cardiaca e nel muscolo scheletrico, che porta invariabilmente ad una rapida progressione della cardiopatia, generalizzata debolezza muscolare ed ipotonia.
Spesso lo sviluppo motorio si interrompedel tutto, o alternativamente dopo il raggiungimento dei principali stadi di sviluppo motorio si ha retrocessione.
Normalmente il decesso � dovuto ad insufficienza cardiaca e/o respiratoria, prima del raggiungimento di un anno di et�.In uno studio retrospettivo della storia naturale in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (n=168), l�et� mediana di esordio del sintomi era 2,0 mesi e quella del decesso era 9,0 mesi.
I tassi di sopravvivenza di Kaplan-Meier a 12, 24 e 36 mesi erano rispettivamente pari a 26%, 9% e 7%. � stata descritta una forma atipica della malattia infantile di Pompe, con progressione pi� lenta, caratterizzata da cardiomiopatia meno severa e dunque da prolungata sopravvivenza. La forma tardiva della malattia di Pompe si manifesta nella prima infanzia, in et� pediatrica, nell�adolescenza o persino nell�et� adulta ed ha una progressione molto meno rapida rispetto alla forma infantile.
� normalmente caratterizzata da una sufficiente attivit� residua della GAA tale daprecludere l�esordio di cardiomiopatia, ma si � riferito un coinvolgimento cardiaco fino al 4% circa dei pazienti con forma tardiva della patologia. I pazienti con malattia di Pompe in forma tardiva presentano tipicamente miopatia progressiva, principalmente a carico dei muscoli prossimali della pelvi e del cingolo della spalla, oltre a coinvolgimento respiratorio di vario grado.
In ultima analisi questi sintomi sfociano in profondadisabilit� e/o nell�esigenza di ricorrere ad un supporto per la ventilazione.
I tempi di progressione della patologia sono molto variabili e imprevedibili, con rapido deterioramento della funzione muscolare respiratoria e scheletrica in alcuni pazienti, seguita da perdita della deambulazione ed insufficienza cardiaca, o con progressione meno celere in altri pazienti.
Infine, taluni pazienti possono presentare dissociazione nella progressione del coinvolgimento muscolare scheletrico e respiratorio. Si ipotizza che Myozyme possa ripristinare l�attivit� della GAA lisosomiale, con conseguente stabilizzazione o ripristino della funzione dei muscoli cardiaci e scheletrici (inclusi quelli respiratori).
Per via dell�effetto della barriera ematoencefalica e delle dimensioni enzimatiche, � improbabile la captazione di alglucosidasi alfa nel sistema nervoso centrale. Forma infantile della malattia di PompeLa sicurezza e l�efficacia di Myozyme sono state valutate nell�ambito di uno studio clinico , randomizzato, in aperto e con controllo storico, su 18 pazienti non ventilati con malattia di Pompe infantile sviluppata entro i 6 mesi di vita.
La coorte storica non trattata � stata abbinata allapopolazione dello studio, sulla base di uno studio retrospettico della storia naturale (n="4"2) in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/kg oppure 40 mg/kg ogni due settimane, per un totale di 52 settimane.L�endpoint principale dello studio era il tempo intercorso fra la diagnosi e l�evento (morte e/o ventilazione invasiva).
Tuttavia, non si � registrata la sopravvivenza senza ventilazione invasiva fra la popolazione storica e non � possibile procedere a un confronto di questo endpoint.
Dopo 52 settimanedi trattamento, tutti i 18 pazienti trattati con Myozyme erano in vita e 15 di essi non richiedevanosupporto con ventilazione invasiva, mentre 1 dei 42 pazienti nella coorte storica era ancora in vita a 18mesi di et�. Un confronto fra le curve di sopravvivenza dalla data della diagnosi contro la popolazione di controllo� stato eseguito con analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali.
Dopo 52 settimane i pazienti trattati con Myozyme evidenziavano prolungata sopravvivenza rispetto a una coorte storica non trattata (vedere la Tabella 2).Tabella 2: Risultati per gli endpoint dello studio con il modello di regressione di Cox

  Pazienti trattati Comparatore diriferimento storico   Endpoint Rapporto traeffetto e rischio del trattamento Intervallo diconfidenza del95%   Valore p
N=18 N="4"2 Sopravvivenza 0,01 (0,00, 0,10) <0,0001
NB: I risultati sono derivati da un�analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include iltrattamento come co-variabile in funzione del tempo, ed anche l�et� della diagnosi e quella dell�esordio dei sintomi.
I soggetti nel gruppo di riferimento storico erano i nati dal 1993 in poi.

 Gli indici ecocardiografici della cardiomiopatia sono migliorati, come attestato dal calo della massaventricolare sinistra (LVM).
Tutti i 12 pazienti per i quali si disponeva di dati hanno evidenziato un calo della LVM rispetto ai valori basali (riduzione media 57,6%).Tredici pazienti (72,2%) hannoriportato un miglioramento della funzione motoria rispetto ai livelli basali, come attestato dai punteggi della Scala motoria infantile Alberta (AIMS) relativamente alle prestazioni motorie correlate all�et�.Fra il 72,2% e il 93,8% dei pazienti mostrava un mantenimento o miglioramento della crescita rispettoai valori basali dopo 26 settimane di terapia con Myozyme. Le analisi dell�efficacia non hanno dimostrato differenze fra i gruppi delle 2 dosi in termini di sopravvivenza, sopravvivenza senza ventilazione invasiva e sopravvivenza senza ventilazione, calo della LVM, aumento dei parametri della crescita e raggiungimento di importanti stadi di sviluppo motorio.
In base a questi risultati, si raccomanda la posologia di 20 mg/kg a settimane alterne. Anche un secondo studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l�efficacia di Myozyme in 21 pazienti con forma prevalentemente atipica della variante infantile della malattia di Pompe, di et� compresa fra i 6 mesi ed i 3,5 anni all�inizio del trattamento.
Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kgdi Myozyme a settimane alterne, per un totale di 52 settimane.
La sopravvivenza fra i pazienti trattati � stata rapportata a quella in una coorte simile di soggetti storici non trattati, con l�analisi dellaregressione di Cox per i rischi proporzionali (vedere la Tabella 3). Tabella 3: Risultati per la sopravvivenza con il modello di regressione di Cox

  Pazienti trattati Comparatore diriferimento storico   Endpoint Rapporto traeffetto e rischio del trattamento Intervallo diconfidenza del95%   Valore p
N="2"1 N="4"8 Sopravvivenza 0,29 (0,11, 0,81) <0,018
NB: I risultati sono derivati da un�analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include iltrattamento come co-variabile in funzione del tempo, ed anche l�et� della diagnosi e quella dell�esordio dei sintomi.
I soggetti nel gruppo di riferimento storico erano i nati dal 1995 in poi.

 Si sono raccolti ulteriori dati sull�efficacia per i primi 15 pazienti.
Nei 10 pazienti che non ricorrevanoa supporto con ventilazione invasiva alla visita basale, il 50% ne era ancora esente dopo 52 settimanedi trattamento, mentre tutti i 5 pazienti che ricevevano detto supporto alla visita basale continuavano a richiederlo per l�intera durata dello studio (uno era deceduto prima della settimana 26).
Tredici dei 15 pazienti (86,6%) con dati di follow-up mostravano miglioramento degli indici ecocardiografici per la cardiomiopatia rispetto ai valori basali, come misurata dal calo della LVM.
Nell�80-93,3% dei pazientisi aveva mantenimento o miglioramento dei parametri della crescita.
Sei pazienti (40 %) mostravano miglioramento misurabile della funzione motoria, come attestato dall�aumento dei punteggi basali equivalenti all�et� nella scala AIMS e/o Peabody Development Motor Scale (PDMS-2). Gran parte dei pazienti con malattia di Pompe infantile trattati con Myozyme dimostra una migliorata funzione cardiaca, oltre alla stabilizzazione o al miglioramento dei parametri della crescita.
Nel contempo, le risposte motorie e respiratorie alla terapia sono state pi� variabili.
I pazienti con forma infantile della malattia di Pompe che hanno dimostrato miglioramento motorio erano quelli confunzione motoria pi� conservata e ridotto tenore di glicogeno nel muscolo quadricipite alla visitabasale.
� opportuno notare che una maggiore percentuale di pazienti con migliori esiti motori mostra stabilit� o miglioramento dei parametri di crescita (peso), mentre gran parte dei pazienti � aprescindere dagli esiti motori o dalle caratteristiche basali � evidenziano inversione della cardiopatia, come attestato dai cambiamenti nel punteggio della LVM.La totalit� dei dati suggerisce che la diagnosi e il trattamento precoci possono rivelarsi critici per conseguire i migliori risultati in questi pazienti con forma infantile della patologia.
Forma tardiva della malattia di Pompe Uno studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l�efficacia di Myozyme in 5 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe, di et� fra 5 - 15 anni all�inizio del trattamento.
Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme a settimane alterne, per un totale di 26 settimane.
Tutti i pazienti deambulavano liberamente, e tranne uno non richiedevano supporto con ventilazione (nel caso di 1 paziente era necessario ricorrere a ventilazione notturna non invasiva).
Dei 3 pazienti con significativo coinvolgimento polmonare alla data di screening/visita basale (con capacit� vitale espiratoria forzatada seduti fra 58 e 67%) due mostravano un miglioramento clinicamente significativo della FVC (+11,5% e +16%) da seduti entro la settimana 26- La valutazione della funzione motoria ha dato risultati disparati. Dieci pazienti con malattia di Pompe tardiva a stadio avanzato (ossia non deambulanti per 10/10 e dipendenti da ventilazione per 9/10) di et� compresa fra 9 e 54 anni sono stati trattati con alglucosidasi alfa 20-40 mg/kg ogni 2 settimane, nell�ambito di programmi di accesso allargato di durata fra 6 mesie 2,5 anni.
I benefici polmonari osservati nei pazienti includevano un miglioramento clinicamente significativo della FVC pari al 35% in un paziente e riduzioni significative nel numero di ore di supporto ventilatorio necessarie in 2 pazienti.
In alcuni pazienti si sono osservati miglioramenti della funzione motoria con il trattamento, incluso il ripristino di competenze motorie perse.
Un solopaziente non era deambulante.
In questo gruppo di pazienti si � anche osservata una risposta variabilein termini della funzione motoria. Registro PompeSi incoraggia il personale sanitario ad inserire i pazienti diagnosticati con la malattia di Pompe al sito:www.PompeRegistry.com.
Questo registro raccoglier� in via anonima dati su questi pazienti.
Il�Pompe Registry� ha l�obiettivo di migliorare la comprensione della malattia di Pompe e dimonitorare i pazienti e la loro risposta alla terapia enzimatica sostitutiva nel tempo, con il traguardo ultimo di migliorare gli esiti clinici per questi pazienti. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In uno studio su 18 pazienti si � valutata la farmacocinetica di Myozyme in 15 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (tutti di et� inferiore a 6 mesi all�inizio del trattamento), con somministrazione di dosi di 20 mg/kg o di 40 mg/kg di alglucosidasi alfa con infusione rispettivamente di durata approssimativa di 4 � 6,5 ore.
La farmacocinetica era proporzionale alla dose e non � cambiata nel tempo.
Dopo la prima e la sesta infusione di Myozyme, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) erano in media fra 178,2 e 263,7 mg/ml, rispettivamente per la dose di 20 mg/kg e per quella di 40 mg/kg.
L�area media sotto la curva di concentrazione-tempo plasmatica (AUC) era fra 977,5 e 1.872,5 �gora/ml per il gruppo posologico di 20 mg/kg e per quello di 40 mg/kg.
La clearance plasmatica media era 21,9 ml/ora/kg, mentre il volume tipico di distribuzione allo steady-state (Vss) era pari a 66,2 ml/kg per entrambi i gruppi posologici, con scarsa variabilit� fra pazienti (rispettivamente 15% e 11%).
L�emivita media di eliminazione plasmatica (t1/2) era 2,75 ore per i due gruppi. Si � valutata la farmacocinetica di Myozyme anche in uno studio separato su 21 pazienti con malattia infantile di Pompe (tutti in et� compresa fra 6 mesi e 3,5 anni), con somministrazione di dosi di 20 mg/kg di alglucosidasi alfa.
In 12 pazienti per i quali si disponeva di dati, AUC e Cmax erano pressoch� pari ai valori riscontrati per la dose di 20 mg/kg nell�ambito dello studio precedente.
La t1/2 di circa 2.3 ore era anch�essa simile in questo gruppo di pazienti. La farmacocinetica di Myozyme � stata inoltre valutata in uno studio su 5 pazienti con malattia di Pompe tardiva, di et� compresa fra 6 e 15 anni, i quali hanno ricevuto 20 mg/kg di alglucosidasi alfa ogni 2 settimane.
Non sono emerse differenze nel profilo farmacocinetico di Myozime nei pazienti affetti dalla forma tardiva della patologia, rispetto a quelli affetti dalla sua forma infantile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi di farmacotossicologia a dosi singole e ripetute.
Non sono emersi risultati avversi di rilievo da uno studio embriofetale nei topi. I dati relativi a uno studio della fertilit� e dei primi stadi di sviluppo embrionico nei topi non sono stati conclusivi.
Non si sono caratterizzati pienamente i potenziali effetti sulle funzioni riproduttive e di sviluppo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico eptaidrato Polisorbato 80

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi Dopo la diluizione si consiglia di utilizzare immediatamente il prodotto.
Tuttavia, si � dimostrata stabilit� chimica e fisica per 24 ore a 2�C � 8�C, se il medicinale viene protetto dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare il frigorifero (2�C � 8�C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

50 mg di polvere in un flaconcino (vetro trasparente Tipo 1) con tappo (in butile siliconato) e sigillo (in alluminio), con copertura ad apertura a scatto (in plastica).
Confezioni da 1, 10 o 25 flaconcini. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Myozyme deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluito con una soluzione di 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio e infine somministrato con infusione endovenosa. Procedere alla ricostituzione e alla diluizione nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all�asepsi. Per via della natura proteica del prodotto potranno formarsi particelle nella soluzione ricostituita e nelle sacche destinate all�infusione.
Pertanto, nella somministrazione utilizzare un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 micron.
Si � dimostrato che l�uso di un filtro in linea di 0,2 micron rimuove le particelle macroscopiche e non porta a perdita apparente di proteine o di attivit�. Determinare il numero di flaconcini da ricostituire in base al regime posologico per il paziente (mg/kg) e prelevare il numero necessario di flaconcini dal frigorifero per farli pervenire a temperatura ambiente (circa 30 minuti).
Poich� Myozyme non contiene conservanti, ciascun flaconcino � esclusivamente monouso. Attenersi ad una tecnica asettica Ricostituzione Ricostituire ciascun flaconcino di Myozyme da 50 mg con 10,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Aggiungere l�acqua per preparazioni iniettabili lentamente e goccia a goccia lungo la parete del flaconcino, e non direttamente sul medicinale solido liofilizzato.
A questo punto inclinare e ruotare delicatamente ciascun flaconcino, senza capovolgerlo, ruotarlo velocemente o agitarlo.
Il volume ricostituito � pari a 10,5 ml contenenti 5 mg/ml ed ha l�aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido, che pu� contenere particelle sotto forma di sottili filamenti bianchi o fibre traslucide.
Ispezionare immediatamente i flaconcini ricostituiti se si nota materiale particellare e scolorimento.
Se l�ispezione rivela particelle estranee diverse da quanto descritto sopra, oppure se la soluzione � scolorita, non utilizzare il prodotto.
Il pH della soluzione ricostituita � pari a circa 6,2.
Dopo la ricostituzione si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini (vedere sotto).
Diluizione Se il medicinale � ricostituito in base alla procedura sopra descritta, ciascun flaconcino conterr� 5 mg di alglucosidasi alfa per ogni ml.
Il volume ricostituito consente l�accurata aspirazione di 10,0 ml (pari a 50 mg) da ciascun flaconcino.
In seguito, diluire ulteriormente il volume aspirato come segue: aspirare lentamente la soluzione ricostituita da ogni flaconcino, fino ad ottenere un volume pari alla dose per il paziente.
La concentrazione finale di alglucosidasi consigliata all�interno delle sacche per infusione va da 0,5 mg/ml a 4 mg/ml.
Eliminare l�aria all�interno delle sacche e inoltre asportare un volume equivalente di cloruro di sodio 0,9%, da sostituire con Myozyme ricostituito.
Iniettare lentamente il Myozyme ricostituito direttamente nella soluzione di cloruro di sodio 0,9%.
Capovolgere e frizionare delicatamente la sacca di infusione per miscelare la soluzione diluita.
Non agitare n� scuotere in maniera eccessiva la sacca di infusione. Somministrare non appena possibile la soluzione finale per infusione endovenosa. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/333/001.003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{MM/AAAA}

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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