NEO-LOTAN PLUS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] NEO-LOTAN PLUS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene:Principi attivi mg/cprLosartan potassico* 50,00Idroclorotiazide 12,50Altri componentiCellulosa microcristallina 87,70Lattosio monoidrato 63,13Amido pregelatinizzato 34,92Magnesio stearato 1,75Idrossipropilcellulosa 3,0Ipromellosa 3,0Titanio diossido 1,39E 104 giallo chinolina su alluminio idrato 0,112Cera carnauba 0,05*pari a losartan 45,76 mg e potassio 4,24 mg o 0,108 mEq

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

NEO-LOTAN PLUS � indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti per i quali � appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio usuale di NEO-LOTAN PLUS � una compressa al d�.
Nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata al trattamento con NEO-LOTAN PLUS, il dosaggio pu� essere aumentato a due compresse una volta al d�.
La somministrazione di pi� di due compresse/die non � raccomandata.
L'effetto antiipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di tre settimane dall'inizio della terapia.Il trattamento con NEO-LOTAN PLUS non deve essere iniziato in pazienti ipovolemici (ad es., coloro che sono stati precedentemente trattati con alte dosi di diuretico).L'uso di NEO-LOTAN PLUS non � raccomandato in pazienti con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedereSpeciali avvertenze e precauzioni per l'uso).In pazienti di et� avanzata non � necessario l'aggiustamento del dosaggio iniziale.NEO-LOTAN PLUS pu� essere somministrato in associazione con altri antiipertensivi, in particolare calcio-antagonisti e b-bloccanti.NEO-LOTAN PLUS pu� essere somministrato sia durante che fuori dai pasti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

NEO-LOTAN PLUS � controindicato in pazienti con ipersensibilit� verso qualsiasi componente del prodotto o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.La presenza di idroclorotiazide rende il prodotto controindicato in pazienti con anuria o ipersensibilit� ad altri farmaci sulfamidico-derivati.Gravidanza e allattamento (vedereUso in gravidanza e allattamento).
Et� pediatrica (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso Pediatrico).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Compromissione della funzione epatica e renaleL'uso di NEO-LOTAN PLUS non � raccomandato in pazienti con compromissione della funzione epatica o con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE).Ipotensione e squilibrio idroelettroliticoIl trattamento con NEO-LOTAN PLUS non deve essere iniziato nei pazienti ipovolemici (ad es., coloro che sono stati precedentemente trattati con alte dosi di diuretico) (vedere POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE).
In tali casi l'ipovolemia deve essere corretta prima di procedere alla somministrazione di NEO-LOTAN PLUS.
Come con tutte le terapie antiipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
Ci� � stato osservato raramente in pazienti con ipertensione non complicata ed � pi� probabile che si verifichi in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico.
Come in tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti serici a intervalli adeguati.Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono produrre un innalzamento dell'azotemia e della creatinina serica in pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in paziente con monorene.
Anche se non � stato confermato, ci� potrebbe verificarsi potenzialmente con gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II.Effetti metabolici ed endocriniLa terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio.
Di conseguenza, pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (vedereInterazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e produrre aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico.
Un'ipercalcemia marcata pu� essere la prova di un iperparatiroidismo asintomatico.
La somministrazione di tiazidi deve essere sospesa prima di sottoporre i pazienti a prove di funzionalit� paratiroidea.Innalzamenti dei valori di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica tiazidica.In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
Poich� il losartan abbassa i livelli di acido urico, l'associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dai diuretici.AltroNei pazienti in trattamento con tiazidi, reazioni di ipersensibilit� possono manifestarsi con o senza storia di allergia o asma bronchiale.
Con l'uso dei tiazidi � stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico .Uso PediatricoLa sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco � controindicato in et� pediatrica (vedere Controindicazioni).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

LosartanNon sono state osservate interazioni clinicamente significative.
Le sostanze valutate nel corso degli studi clinici di farmacocinetica comprendono idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina e fenobarbitale.IdroclorotiazideI seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono interagire con la terapia tiazidica:Alcool, barbiturici o narcotici: pu� verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): pu� rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del preparato antidiabetico.Altri farmaci antiipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento.Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.
Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell'85% e del 43%, rispettivamente.
NEO-LOTAN PLUS deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina.Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia.Amine pressorie (es.
noradrenalina): � possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione.Miorilassanti, non depolarizzanti (es.
tubocurarina): � possibile un potenziamento della responsivit� al miorilassante.Litio: non deve essere generalmente somministrato con i diuretici.
I diuretici riducono laclearance renale del litio, comportando di conseguenza un alto rischio di tossicit� da litio.
Leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di iniziare il trattamento con NEO-LOTAN PLUS.Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antiipertensivo dei diuretici dell'ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

NEO-LOTAN PLUS � controindicato in gravidanza e allattamento (vedereControindicazioni).Uso in GravidanzaI farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto.
Quando viene accertato lo stato di gravidanza, NEO-LOTAN PLUS va sospeso al piu' presto possibile.Sebbene non esistano informazioni sull'uso di NEO-LOTAN PLUS nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se NEO-LOTAN PLUS viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.I tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale.
L'uso routinario di diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane � controindicato, in quanto espone sia la madre che il feto ad un inutile pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che sono state osservate negli adulti.
I diuretici non impediscono l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non � stata sufficientemente dimostrata la loro utilit� nel trattamento di questa condizione.Uso in AllattamentoNon � noto se losartan viene escreto nel latte umano.
Nell'uomo, i tiazidi vengono escreti nel latte materno.
Dati i potenziali effetti indesiderati nel bambino in allattamento, si deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati che indicano che NEO-LOTAN PLUS interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo farmaco di associazione.
Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o idroclorotiazide.
L'incidenza globale degli eventi indesiderati osservata con questa terapia di associazione � risultata sovrapponibile a quella del placebo.Il trattamento con losartan/idroclorotiazide � stato generalmente ben tollerato.
Nella maggior parte dei casi gli effetti collaterali sono stati di natura lieve e transitoria e non � stato necessario interrompere la terapia.In studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro � stato l�unico effetto collaterale riportato come correlato al farmaco, verificatosi con un'incidenza pi� elevata di quella osservata con placebo, nell'1% o pi� dei pazienti trattati con losartan/idroclorotiazide.I seguenti effetti collaterali sono stati riportati con l�uso commerciale del farmaco.Ipersensibilit�: raramente � stato riportato angioedema (che comprende gonfiore del viso, delle labbra e/o della lingua) in pazienti trattati con losartan.Parametri di laboratorioNegli studi clinici controllati, variazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate alla somministrazione di NEO-LOTAN PLUS.
Iperkaliemia (potassio serico > 5,5 mEq/l) � stata osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ci� non ha richiesto la sospensione del trattamento.
In casi rari � stato osservato un innalzamento dei livelli di SGPT, che si � generalmente risolto con la sospensione della terapia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

LosartanSono scarsi i dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo.
Le pi� probabili manifestazioni di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia.Se si verifica ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto, come l�infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Se l�ingestione � recente provocare il vomito.N� il losartan n� il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.IdroclorotiazideI segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipokalemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi.
In caso di trattamento concomitante con digitale, l'ipokalemia pu� aumentare il rischio di aritmie cardiache.
Non si sa ancora fino a che punto l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

NEO-LOTAN PLUS (losartan/idroclorotiazide) � l'associazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il losartan, con un diuretico, l'idroclorotiazide.LosartanIl losartan � un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, attivo per via orale.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (ad es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attivit� biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone.
L'angiotensina II stimola, inoltre, la proliferazione cellulare della muscolatura liscia.
Sulla base dei saggi biochimici di farmacologia e di legame, losartan si lega selettivamente al recettore AT1.
Siain vitro chein vivo � stato osservato che il losartan ed il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174), inibiscono ogni attivit� fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, e ci� indipendentemente dalla fonte e dalla modalit� di sintesi.In corso di terapia con losartan, l'interruzione del feedback negativo esercitato dall'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attivit� reninica plasmatica, il che a sua volta induce l'innalzamento dei livelli plasmatici di angiotensina II.
Nonostante questi aumenti, l'attivit� antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone rimangono immutate, il che sta ad indicare che il recettore per l'angiotensina II viene inibito in maniera efficace.Il losartan si lega selettivamente al recettore per l'AT1, ma non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali per gli ioni che svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell'attivit� cardiovascolare.
Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (kininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, il trattamento con losartan non � accompagnato da quegli effetti che non sono direttamente correlati all'inibizione del recettore AT1, quali, ad esempio, il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%).� stato dimostrato che il losartan inibisce la risposta all'angiotensina I e all'angiotensina II, senza interferire con la risposta alla bradichinina, un risultato che � in linea con il meccanismo di azione specifico del losartan.
Al contrario, � stato dimostrato che gli ACE-inibitori inibiscono la risposta all'angiotensina I, mentre stimolano la risposta alla bradichinina senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.Uno studio controllato della durata di 8 settimane � stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di terapia con ACE-inibitori.
In questo studio fra i pazienti trattati con losartan e fra quelli trattati con idroclorotiazide l'incidenza di tosse � stata simile ed � risultata significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore.
Inoltre, in un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131 pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai pazienti trattati con losartan � risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o con idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE-inibitori l'incidenza � stata dell'8,8%.Negli ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la proteinuria, nonch� la frazione di escrezione di albumina e di IgG.
Il losartan mantiene immutata la velocit� di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.
In genere, il losartan abbassa i livelli dell'acido urico nel siero (di solito < 0,4 mg/dL), un reperto che si � rivelato persistente nella terapia cronica.Il losartan non influisce sui riflessi autonomi e non ha alcun effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra, la somministrazione di dosi di losartan da 25 mg e 50 mg ha prodotto effetti positivi emodinamici - aumento dell'indice cardiaco, riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca - e neuroormonali - abbassamento dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina -.
In questi pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione � risultata dose-dipendente.Losartan - idroclorotiazideGli effetti antiipertensivi di losartan e idroclorotiazide sono additivi.
Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12 settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg.
Negli studi clinici, durati anche un anno, l 'effetto antiipertensivo si � mantenuto immutato per tutta la durata dello studio.
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata significativa, la somministrazione di NEO-LOTAN PLUS non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.NEO-LOTAN PLUS � efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di sesso maschile e femminile, di et� avanzata (> 65 anni) e non (< 65 anni) ed � efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

LosartanAssorbimentoIl losartan dopo somministrazione orale viene ben assorbito e viene sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, che d� origine ad un metabolita carbossilico attivo e ad altri metaboliti inattivi.
La biodisponibilit� sistemica di losartan compresse � di circa il 33%.
La media delle concentrazioni massime di losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente entro un'ora e 3-4 ore dalla somministrazione.
Quando il farmaco � stato somministrato insieme ad un pasto standardizzato, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul profilo della concentrazione plasmatica del losartan.DistribuzioneSia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan � di 34 litri.
Alcuni studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica � scarso o nullo.BiotrasformazioneCirca il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con 14C, la radioattivit� plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi � stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.EliminazioneLe clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente, mentre quelle renali sono pari a circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente.
Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato con le urine, mentre il 6% circa sotto forma di metabolita attivo.
Le cinetiche di losartan e del suo metabolita attivo, fino ad un dosaggio orale massimo di 200 mg di losartan, hanno un andamento lineare.Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono con andamento poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.
A dosaggi di 100 mg una volta al d�, n� il losartan n� il suo metabolita attivo si accumulano in maniera significativa nel plasma.Il losartan e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e con le urine.
Nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale di losartan marcato con 14C circa il 35% della radioattivit� viene recuperato nelle urine e il 58% nelle feci.Caratteristiche nei PazientiDopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in un gruppo di volontari giovani di sesso maschile.Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate in uomini anziani ipertesi non differivano significativamente da quelle osservate in uomini giovani ipertesi.Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min.
L'AUC del losartan in pazienti emodializzati � circa 2 volte maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con insufficienza renale o in emodializzati.
N� il losartan n� il metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.IdroclorotiazideTenendo sotto controllo i livelli plasmatici per almeno 24 ore si � rilevato che l'emivita plasmatica oscilla tra 5,6 e 14,8 ore.
L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma viene eliminato rapidamente per via renale.
Almeno il 61% della dose orale viene eliminato immutato entro 24 ore.
L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica.Losartan/idroclorotiazideNell'ambito di uno studio sull'interazione farmacocinetica � stato rilevato che l'idroclorotiazide in dose pari a 12,5 mg non interferisce con la farmacocinetica del losartan, 50 mg, e viceversa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

LosartanTossicit� acuta - La DL50 orale di losartan � 2248 mg/kg (6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Una significativa mortalit� � stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg).Tossicit� cronica - La tossicit� potenziale di losartan � stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.Carcinogenesi - Losartan non � stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane.
I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).Mutagenesi - I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi.
Inoltre non � stata evidenziata genotossicit� diretta in testin vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato.
Similmente non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo).
Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicit� in test di aberrazione cromosomica 'in vitro', di eluzione alcalina 'in vitro' e di mutagenesi microbica.Studi sulla Riproduzione - In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilit� e la riproduzione.
I margini dell'esposizione sistemica per losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la dose giornaliera raccomandata di circa 150 e 125 volte (ratti maschi) e 300 e 170 volte (ratti femmine).
Losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto.
Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalit� e/o tossicit� renale.
Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.IdroclorotiazideIn studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.
Nei ratti la DL50 acuta � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale.
Nei conigli la DL50 acuta endovena � 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.
I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicit�.
Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto, utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane, non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, n� alterazioni correlate al farmaco all'autopsia.
L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E 104 giallo chinolina su alluminio idrato, cera carnauba.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilit� con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro : 24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.14 compresse da 50/12,5 mg28 compresse da 50/12,5 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] NEOPHARMED S.p.A.Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 RomaOfficina di ProduzioneMerck Sharp & Dohme LTDCramlington - Gran BretagnaConfezionamentoMerck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.Via Emilia 21, PaviaMerck Sharp & Dohme LTDCramlington - Gran Bretagna

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse 50/12,5 mg 03299301428 compresse 50/12,5 mg 032993053

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Gennaio 1997

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

La sostanza non � soggetta al D.P.R.
309/90.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Agosto 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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